LIKAMET^®

CANAGLIFLOZINA + METFORMINA CLORHIDRATO

Cada comprimido recubierto de Canagliflozina 50 mg – Metformina clorhidrato 850 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de Canagliflozina 50 mg – Metformina clorhidrato 1000 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de Canagliflozina 150 mg – Metformina clorhidrato 850 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de Canagliflozina 150 mg – Metformina clorhidrato 1000 mg contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Fármacos usados en la diabetes. Combinación de hipoglucemiantes orales.

Clasificación ATC: A10BD16

LIKAMET (Canagliflozina + Metformina clorhidrato) está indicado en adultos con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico:

• – En pacientes que no logren un control suficiente con las dosis máximas toleradas de Metformina clorhidrato en monoterapia.
• – En combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes, en pacientes no suficientemente controlados con metformina y estos medicamentos.
• – En pacientes ya tratados con la combinación de canagliflozina y Metformina clorhidrato en comprimidos distintos.

Mecanismo de acción:
LIKAMET combina dos medicamentos hipoglucemiantes orales con mecanismos de acción diferentes y complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: canagliflozina, un inhibidor del transportador SGLT2 y Metformina clorhidrato, un miembro del grupo de las biguanidas.

Canagliflozina:
El transportador SGLT2, expresado en los túbulos renales proximales, es responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa filtrada desde la luz de los túbulos. Se ha demostrado que los pacientes con diabetes presentan una mayor reabsorción renal de glucosa que puede contribuir a una elevación persistente de las concentraciones de glucosa en sangre. Canagliflozina es un inhibidor del SGLT2 activo por vía oral. Al inhibir al SGLT2, canagliflozina hace que disminuya la reabsorción de la glucosa filtrada y reduce el umbral renal para la glucosa (URG), con lo que aumenta la excreción urinaria de glucosa (EUG), disminuyendo las concentraciones plasmáticas de glucosa elevadas por este mecanismo independiente de la insulina en pacientes con diabetes tipo 2. El aumento de la EUG con la inhibición del SGLT2 se traduce también en diuresis osmótica, de forma que el efecto diurético hace que descienda la presión arterial sistólica; el aumento de la EUG produce pérdida calórica y por tanto una reducción del peso, como se ha demostrado en estudios de pacientes con diabetes tipo 2.

El efecto de canagliflozina al aumentar la EUG reduciendo directamente la glucosa plasmática es independiente de la insulina.

Metformina clorhidrato:
Metformina clorhidrato es una biguanida con efectos hipoglucemiantes, que reduce tanto la glucosa plasmática basal como posprandial. No estimula la secreción de insulina y por tanto no produce hipoglucemia.

Metformina clorhidrato puede actuar a través de tres mecanismos de acción:

• – Por reducción de la producción hepática de glucosa por inhibición de la gluconeogénesis y la glucógenolisis.
• – Por aumento de la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y la utilización periféricas de glucosa, en el músculo.
• – Por retraso de la absorción intestinal de glucosa.

Metformina clorhidrato estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. Metformina clorhidrato aumenta la capacidad de transporte de los transportadores de glucosa de la membrana GLUT-1 y GLUT-4.

En los seres humanos, con independencia de su acción sobre la glucemia, metformina clorhidrato tiene efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados a medio o largo plazo: metformina clorhidrato reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Efectos farmacodinámicos de canagliflozina:
Se observaron reducciones del UR_G y aumentos de la EUG dependientes de la dosis tras la administración oral de dosis únicas y múltiples de canagliflozina a pacientes con diabetes tipo 2, sugiriendo un bajo riesgo de hipoglucemia inducida por el tratamiento.

Se observaron incrementos moderados (generalmente < 400 ml a 500 ml) en el volumen diario de orina que se atenuaron después de varios días de administración. La excreción urinaria de ácido úrico aumentó de forma transitoria por efecto de la canagliflozina. Este efecto se acompañó de una reducción sostenida en las concentraciones de ácido úrico sérico de aproximadamente el 20%.

En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con 300 mg de canagliflozina antes de una comida variada retrasó la absorción intestinal de glucosa y redujo la glucosa posprandial a través de un mecanismo tanto renal como no renal.

Farmacocinética:

Canagliflozina:

Absorción:
La biodisponibilidad oral absoluta media de canagliflozina es de aproximadamente el 65%. La coadministración de una comida rica en grasas con canagliflozina no afectó a la farmacocinética de canagliflozina; por tanto, canagliflozina se puede tomar con o sin alimentos.

Distribución:
El volumen medio de distribución (Vd) de canagliflozina en estado estacionario tras una perfusión intravenosa única en sujetos sanos fue de 83,5 litros, lo que sugiere una extensa distribución en los tejidos. Canagliflozina se une extensamente a las proteínas del plasma (99%), sobre todo a la albúmina. La unión a las proteínas es independiente de las concentraciones plasmáticas de canagliflozina. La unión a proteínas plasmáticas no se ve alterada significativamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Biotransformación:
La O-glucuronidación es la principal vía metabólica de eliminación de canagliflozina, que es glucuronizada en su mayor parte por UGT1A9 y UGT2B4 para dar dos metabolitos inactivos O-glucurónidos. El metabolismo (oxidativo) de canagliflozina mediado por la CYP3A4 es mínimo (aproximadamente el 7%) en seres humanos. En estudios in vitro, canagliflozina, a concentraciones más altas que las concentraciones terapéuticas, no inhibió al citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ni indujo a CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. No se observó efecto clínico relevante en el citocromo CYP3A4 in vivo.

Excreción:
Tras la administración de una dosis oral única de [¹⁴C]canagliflozina a sujetos sanos, el 41,5%, el 7,0% y el 3,2% de la dosis radiactiva administrada se recuperó en las heces en forma de canagliflozina, un metabolito hidroxilado, y un metabolito O-glucurónido, respectivamente. La circulación enterohepática de canagliflozina fue irrelevante. Aproximadamente el 33% de la dosis radiactiva administrada se excretó en la orina, principalmente en forma de metabolitos O-glucurónidos (30,5%). Menos del 1% de la dosis se excretó como canagliflozina intacta en la orina. El aclaramiento renal de las dosis de canagliflozina 100 mg y 300 mg se situó entre 1,30 ml/min y 1,55 ml/min. Canagliflozina es una sustancia con un aclaramiento bajo, siendo su aclaramiento sistémico medio aproximadamente 192 ml/min en sujetos sanos tras su administración intravenosa.

Metformina clorhidrato:

Absorción:
Después de una dosis oral de Metformina clorhidrato en comprimidos, la C_max se alcanza en aproximadamente 2,5 horas (T_max). La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de metformina clorhidrato de 500 mg u 850 mg es de aproximadamente el 50-60% en sujetos sanos. Después de administrar una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30%. Tras la administración oral, la absorción de Metformina clorhidrato es saturable e incompleta. Se presupone que la farmacocinética de la absorción de Metformina clorhidrato no es lineal. Con las dosis y pautas recomendadas de administración de Metformina clorhidrato, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un plazo de 24-48 horas y son generalmente inferiores a 1 μg/ml. Los alimentos disminuyen y retrasan ligeramente la absorción de Metformina clorhidrato. Se desconoce la relevancia clínica de estas observaciones.

Distribución:
La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. Metformina clorhidrato se particiona en los eritrocitos. El pico en la sangre es inferior al pico en el plasma y aparece aproximadamente a la misma hora. Los eritrocitos representan probablemente un compartimento secundario de la distribución. La media del Vd varía entre 63-276 litros.

Biotransformación:
Metformina clorhidrato se elimina inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en el ser humano.

Excreción:
El aclaramiento renal de metformina clorhidrato es > 400 ml/min, lo que indica que el clorhidrato de metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de administrar una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 horas. Cuando la función renal se deteriora, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de la creatinina y entonces la semivida de eliminación se prolonga, lo que da lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de metformina clorhidrato.

Adultos con función renal normal (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] ≥ 90 ml/min/1,73 m²):
La dosis de LIKAMET como tratamiento para reducir la glucosa se debe individualizar dependiendo del tratamiento que ya esté recibiendo el paciente, su eficacia y su tolerabilidad, administrando la dosis diaria recomendada de 100 mg o 300 mg de canagliflozina y sin exceder la dosis máxima diaria recomendada de metformina clorhidrato oral.

Pacientes que no logran un control glucémico adecuado con la dosis máxima tolerada de metformina clorhidrato:
En pacientes que no logren un control adecuado con metformina clorhidrato, la dosis inicial recomendada de LIKAMET debe contener 50 mg de canagliflozina dos veces al día más la dosis de metformina clorhidrato que ya estén recibiendo o la dosis más próxima que se considere terapéuticamente adecuada.

En pacientes que toleren una dosis de LIKAMET con 50 mg de canagliflozina y que necesiten un mayor control glucémico, la dosis se podrá aumentar a LIKAMET con 150 mg de canagliflozina dos veces al día.

Pacientes que ya están tomando canagliflozina y metformina clorhidrato en comprimidos distintos:
En pacientes que ya estén tomando canagliflozina y metformina clorhidrato en comprimidos distintos, LIKAMET se debe iniciar con la misma dosis diaria total de canagliflozina y metformina clorhidrato que estén recibiendo o la dosis más próxima de metformina clorhidrato que se considere terapéuticamente apropiada.

Antes de que el paciente cambie a LIKAMET, se debe considerar un ajuste de la dosis de canagliflozina (añadida a la dosis óptima de metformina clorhidrato).

En pacientes que toleren LIKAMET con 50 mg de canagliflozina y que necesiten un mayor control glucémico, se puede considerar un aumento de la dosis a LIKAMET con 150 mg de canagliflozina.

Se debe tener cuidado cuando se aumenta la dosis de LIKAMET con 50 mg de canagliflozina a 150 mg de canagliflozina en pacientes ≥ 75 años de edad, pacientes con enfermedad cardiovascular conocida u otros pacientes para quienes la diuresis inicial inducida por canagliflozina suponga un riesgo. En pacientes con signos de depleción del volumen, se recomienda corregir esta alteración antes de iniciar el tratamiento con LIKAMET.

Cuando LIKAMET se usa como tratamiento complementario con insulina o un secretagogo de la insulina (p. ej., una sulfonilurea), se puede considerar una dosis menor de insulina o del secretagogo de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad):
Metformina clorhidrato se elimina en parte por el riñón, por lo que LIKAMET se debe usar con precaución a medida que aumenta la edad debido a la mayor probabilidad de que los pacientes de edad avanzada presenten una disminución de la función renal. Es necesario vigilar periódicamente la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a metformina clorhidrato, especialmente en los pacientes de edad avanzada. Se debe tener en cuenta el riesgo de depleción del volumen con canagliflozina.

Pacientes con insuficiencia renal:
Se debe evaluar la TFGe antes de iniciar el tratamiento con productos que contengan metformina clorhidrato y, al menos, una vez al año a partir de entonces. En pacientes expuestos a un mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, p. ej., cada 3-6 meses.

La dosis diaria máxima diaria de metformina clorhidrato se debe dividir preferiblemente en 2-3 dosis diarias. Se deben revisar los factores que puedan incrementar el riesgo de acidosis láctica antes de considerar el inicio con metformina clorhidrato en pacientes con TFGe < 60 ml/min/1,73 m².

Si no se dispone de la dosis adecuada de LIKAMET, se deben utilizar los monocomponentes individuales en lugar de la combinación de dosis fija.

Pacientes con insuficiencia hepática:
No se recomienda el uso de LIKAMET en pacientes con insuficiencia hepática debido al principio activo metformina clorhidrato. No se dispone de experiencia clínica con LIKAMET en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica:
No se han establecido la seguridad y eficacia de LIKAMET en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración:
Administración por vía oral.

LIKAMET se debe tomar oralmente dos veces al día con las comidas para reducir los efectos adversos gastrointestinales no deseados de metformina clorhidrato. Los comprimidos se deben tragar enteros.

Si se omite una dosis, se debe tomar tan pronto como el paciente se acuerde salvo que sea ya casi el momento de la dosis siguiente en cuyo caso el paciente se deberá saltar la dosis omitida y tomar el medicamento a la siguiente hora programada.

• – Hipersensibilidad a canagliflozina, a metformina clorhidrato o a alguno de los excipientes.
• – Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética)
• – Precoma diabético.
• – Insuficiencia renal grave (pacientes con TFGe < 30 ml/min/1,73 m² o CrCl < 30 ml/min).
• – Trastornos agudos que puedan alterar la función renal como: deshidratación, infección grave, shock.
• – Enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia tisular como: insuficiencia cardiaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.
• – Insuficiencia hepática, intoxicación etílica aguda, alcoholismo.

ADVERTENCIAS:

Acidosis láctica:
La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave que se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina clorhidrato se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), metformina clorhidrato se debe interrumpir de forma temporal y se recomienda contactar con un profesional sanitario.

Los medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se deben iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina clorhidrato. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier proceso asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica.

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina clorhidrato y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del pH sanguíneo (< 7,35), niveles de lactato plasmático aumentados (> 5 mmol/l) y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato.

El riesgo de acidosis láctica se debe considerar en el caso de que aparezcan síntomas inespecíficos como calambres musculares con trastornos digestivos como dolor abdominal y astenia grave.

Función renal:
Se debe evaluar la TFGe antes de iniciar el tratamiento y, de forma regular a partir de entonces. Metformina clorhidrato está contraindicada en pacientes con TFG < 30 ml/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal.

La disminución de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se recomienda especial precaución en situaciones en las que se pueda alterar la función renal; por ejemplo, al iniciar un tratamiento con un antihipertensivo o diurético y cuando se inicia tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

La eficacia de canagliflozina es dependiente de la función renal y la eficacia es reducida en pacientes con insuficiencia renal moderada y posiblemente ausente en pacientes con insuficiencia renal grave.

En pacientes con TFGe < 60 ml/min/1,73 m² o un CrCl < 60 ml/min, se notificó una incidencia mayor de reacciones adversas asociadas con depleción de volumen (por ejemplo mareos posturales, hipotensión ortostática, hipotensión), particularmente con la dosis de 300 mg. Además, en estos pacientes fueron notificados más casos relacionados con potasio elevado y aumentos más acusados de creatinina en suero y nitrógeno ureico en sangre (BUN).

Por tanto, la dosis de canagliflozina se debe limitar a 100 mg diarios en pacientes con TFGe < 60 ml/min/1,73 m² o CrCl < 60 ml/min y canagliflozina no se debe usar en pacientes con TFGe < 45 ml/min/1,73 m² o CrCl < 45 ml/min. Canagliflozina no se ha estudiado en insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m² o CrCl < 30 ml/min) o Enfermedad renal en fase terminal, EDSR).

Administración de agentes de contraste yodados:
La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina clorhidrato y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Por tanto, la administración de metformina clorhidrato se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Cirugía:
El tratamiento con Canagliflozina + Metformina clorhidrato se debe suspender en el momento de la cirugía con anestesia general, espinal o epidural. El tratamiento se podrá reanudar 48 horas desde la cirugía o tras la reanudación de la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Uso en pacientes con riesgo de reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen:
Debido a su mecanismo de acción, canagliflozina induce la diuresis osmótica al aumentar la excreción urinaria de glucosa (EUG), con lo que puede reducir el volumen intravascular y disminuir la presión sanguínea. En estudios clínicos con canagliflozina, se observaron más frecuentemente aumentos de las reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática o hipotensión) con la dosis diaria de 300 mg de canagliflozina y ocurrieron con mayor frecuencia en los tres primeros meses.

Se debe tener precaución en pacientes en los que una bajada en la presión sanguínea inducida por canagliflozina pueda suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes con TFGe < 60 ml/min/1,73 m2, pacientes con terapia antihipertensiva con antecedentes de hipotensión, pacientes con diuréticos o pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad).

Debido a la depleción del volumen, se observaron descensos medios generalmente pequeños de la TFGe durante las 6 primeras semanas después de iniciar el tratamiento con canagliflozina. En pacientes con propensión a una mayor depleción del volumen intravascular según lo descrito anteriormente, se observaron a veces mayores reducciones de la TFGe (> 30%), que posteriormente mejoraron y rara vez obligaron a interrumpir el tratamiento con canagliflozina.

Se debe indicar a los pacientes que informen si presentan síntomas de depleción del volumen. Canagliflozina no está recomendada para su uso en pacientes que reciben diuréticos del asa o con volumen deplecionado, p.ej., debido a enfermedad aguda (como enfermedad gastrointestinal).

Para los pacientes que estén recibiendo Canagliflozina + Metformina clorhidrato, en caso de enfermedades intercurrentes que puedan conducir a una depleción del volumen (como una enfermedad gastrointestinal), se recomienda una estrecha monitorización del estado del volumen (p.ej., exploración física, medición de la presión sanguínea, pruebas analíticas [incluidas pruebas de la función renal]) y de los electrolitos séricos. Se puede considerar la interrupción temporal del tratamiento con Canagliflozina + Metformina clorhidrato en pacientes que desarrollen depleción del volumen durante el tratamiento hasta que se corrija la alteración. Si se interrumpe el tratamiento, se debe considerar una monitorización más frecuente de la glucemia.

Cetoacidosis diabética:
Se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluyendo casos mortales y potencialmente mortales, en ensayos clínicos y postcomercialización en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2, incluyendo canagliflozina. En un número de casos la presentación de la enfermedad fue atípica con un aumento moderado de los niveles de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl). Se desconoce si la CAD es más probable que ocurra con dosis más altas de canagliflozina.

El riesgo de cetoacidosis diabética se debe considerar en el caso de síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga o somnolencia inusuales. Los pacientes deben ser evaluados de cetoacidosis inmediatamente si tienen lugar estos síntomas, independientemente de los niveles de glucosa en sangre.

En pacientes en los que se sospecha o se ha diagnosticado CAD, se debe interrumpir el tratamiento con Canagliflozina + Metformina clorhidrato inmediatamente.

El tratamiento se debe interrumpir en pacientes que son hospitalizados para una cirugía mayor o por enfermedad médica aguda grave. En ambos casos, el tratamiento con Canagliflozina + Metformina clorhidrato puede ser restablecido una vez que la enfermedad del paciente se haya estabilizado.

Antes de administrar Canagliflozina + Metformina clorhidrato, se deben considerar antecedentes del paciente que puedan predisponer a la cetoacidosis.

Los pacientes que puedan estar en más alto riesgo de CAD son aquellos pacientes con baja reserva de células beta funcionales (p.ej. pacientes con diabetes tipo 2 con bajo péptido C o diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis), pacientes con síntomas que indican restricción de ingesta de alimentos o deshidratación grave, pacientes para quienes las dosis de insulina se han reducido y pacientes con aumento de la necesidad de insulina debido a enfermedades agudas, cirugía o abuso del alcohol. Los inhibidores de SGLT2 se deben usar con precaución en estos pacientes.

El restablecimiento del tratamiento con un inhibidor de SGLT2 en pacientes con CAD no se recomienda a menos que se identifique y resuelva otro factor desencadenante claro.

La seguridad y eficacia de canagliflozina en pacientes con diabetes tipo 1 no han sido establecidas y Canagliflozina + Metformina clorhidrato no debe ser usado para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1. Datos limitados de ensayos clínicos sugieren que la CAD ocurre frecuentemente cuando pacientes con diabetes tipo 1 son tratados con inhibidores de SGLT2.

Amputaciones en miembros inferiores:
En pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida (ECV) o al menos 2 factores de riesgo de ECV, se ha observado un aumento de aproximadamente dos veces el riesgo de amputación en miembros inferiores (principalmente dedos de los pies y mediopié) en pacientes tratados con canagliflozina. Como no se ha establecido un mecanismo subyacente, se desconocen los factores de riesgo para amputación, aparte de los factores de riesgo generales.

Antes de iniciar el tratamiento con Canagliflozina + Metformina clorhidrato, se deben considerar los antecedentes del paciente que puedan aumentar el riesgo de amputación. Como medidas de prevención, se debe considerar monitorizar cuidadosamente a los pacientes con un mayor riesgo de tener casos de amputación y advertir a los pacientes sobre la importancia del cuidado preventivo rutinario de los pies y del mantenimiento de una adecuada hidratación. También se puede valorar interrumpir el tratamiento con Canagliflozina + Metformina clorhidrato en aquellos pacientes que desarrollen eventos que pueden preceder a la amputación tales como úlceras en la piel de extremidades inferiores, infección, osteomielitis o gangrena.

Hematocrito elevado:
Se observó aumento del hematocrito con el tratamiento de canagliflozina; por tanto, se debe monitorizar con precaución en pacientes que ya tengan el hematocrito elevado.

Infecciones micóticas genitales:
Debido a la inhibición del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que se asocia a un aumento de la EUG, se notificaron casos de candidiasis vulvovaginal en mujeres y casos de balanitis o balanopostitis en varones. Los pacientes varones y mujeres con antecedentes de infecciones micóticas genitales tuvieron una mayor probabilidad de contraer una infección. La balanitis o la balanopostitis afectaron principalmente a pacientes no circuncidados y en algunos casos ocasionó fimosis y/o se practicó una circuncisión. La mayoría de las infecciones micóticas genitales se trataron con antifúngicos tópicos, mientras continuaba el tratamiento con Canagliflozina + Metformina clorhidrato.

Insuficiencia cardíaca:
La experiencia en la clase III de la New York Heart Association (NYHA) es limitada y no existe experiencia en estudios clínicos con canagliflozina en la clase IV de la NYHA.

Fascitis necrotizante del perineo (Gangrena de Fournier):
Se han identificado reportes de fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier), una infección necrotizante rara pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica urgente, en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus que reciben inhibidores de SGLT2, incluyendo canagliflozina. Se han reportado casos tanto en mujeres como en hombres. Los resultados graves incluyen hospitalización, cirugías múltiples y muerte.

Los pacientes tratados con canagliflozina que presenten dolor o sensibilidad, eritema o hinchazón en el área genital o perineal, junto con fiebre o malestar general, deben evaluarse para la fascitis necrotizante. Si se sospecha, comenzar inmediatamente el tratamiento con antibióticos de amplio espectro y, si es necesario, desbridamiento quirúrgico. Suspender el tratamiento con Canagliflozina + Metformina clorhidrato, supervisar de cerca los niveles de glucosa en la sangre y proporcionar una terapia alternativa adecuada para el control glucémico.

PRECAUCIONES:

Análisis de orina:
Debido al mecanismo de acción de canagliflozina, los pacientes que estén tomando Canagliflozina + Metformina clorhidrato darán positivo a glucosa en el análisis de orina.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad):
Los pacientes de edad avanzada pueden presentar mayor riesgo de depleción del volumen, es más probable que sean tratados con diuréticos y presenten un deterioro de la función renal. En pacientes de ≥ 75 años de edad, se notificó una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión) con el tratamiento de canagliflozina. Además, en estos pacientes se notificaron descensos más acusados de la TFGe.

No se han realizado estudios farmacocinéticos de interacción farmacológica con Canagliflozina + Metformina clorhidrato; sin embargo, estos estudios se han realizado con los principios activos por separado (canagliflozina y metformina clorhidrato). La administración conjunta de canagliflozina (300 mg una vez al día) y metformina clorhidrato (2.000 mg una vez al día) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de canagliflozina ni de metformina clorhidrato.

Interacciones Farmacodinámicas:

Diuréticos:
Canagliflozina puede potenciar el efecto de los diuréticos y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión. No se recomienda el uso de canagliflozina en pacientes que están recibiendo diuréticos del asa.

Insulina y secretagogos de la insulina:
La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, pueden causar hipoglucemia. Por tanto, cuando estos medicamentos se usan en combinación con Canagliflozina + Metformina clorhidrato, puede que sea necesario utilizar una dosis menor de insulina o del secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia.

Interacciones Farmacocinéticas:

Efectos de otros medicamentos en canagliflozina:
Canagliflozina se metaboliza principalmente vía glucuronidación mediada por la UDP glucuronosil transferasa 1A9 (UGT1A9) y 2B4 (UGT2B4). Canagliflozina es transportada por la glucoproteína P (gp-P) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Los inductores enzimáticos (como hierba de San Juan [Hypericum perforatum], rifampicina, barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, ritonavir, efavirenz) pueden hacer que se reduzca la exposición a canagliflozina. Tras la coadministración de canagliflozina con rifampicina (un inductor de diversos transportadores activos y enzimas metabolizadoras de fármacos), se observaron disminuciones en la exposición sistémica (área bajo la curva, AUC) y la concentración máxima (C_max) de canagliflozina. Estos descensos en la exposición a canagliflozina pueden reducir su eficacia.

Cuando se tenga que administrar un inductor combinado de estas enzimas UGT y proteínas transportadoras conjuntamente con canagliflozina, se deberán vigilar los niveles de glucemia para evaluar la respuesta a canagliflozina. En el caso de que se tenga que combinar un inductor de estas enzimas UGT con canagliflozina se podrá considerar un aumento de la dosis a Canagliflozina + Metformina clorhidrato 150 mg dos veces al día si los pacientes están tolerando canagliflozina 50 mg dos veces al día y requieren un control glucémico adicional.

La colestiramina puede reducir potencialmente la exposición a canagliflozina. La dosificación de canagliflozina debe tener lugar al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de un secuestrador del ácido biliar para minimizar posibles interferencias con su absorción.

Los estudios de interacción sugieren que la farmacocinética de canagliflozina no se ve alterada por Metformina clorhidrato, hidroclorotiazida, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), ciclosporina y/o probenecid.

Efectos de canagliflozina sobre otros medicamentos:

Digoxina:
La combinación de canagliflozina con digoxina produce un aumento en el AUC y C_max de la digoxina, probablemente por inhibición de la gp-P. Se ha observado que canagliflozina inhibe la gp-P in vitro. Se debe vigilar adecuadamente a los pacientes que tomen digoxina u otros glucósidos cardiacos (p. ej., digitoxina).

Dabigatrán:
El efecto de la administración concomitante de canagliflozina (un inhibidor débil de la gp-P) con dabigatrán etexilato (sustrato de la gp-P) no se ha estudiado. Las concentraciones de dabigatrán pueden aumentar en presencia de canagliflozina, por lo que se debe vigilar al paciente (para detectar signos de sangrado o anemia) cuando se administre dabigatrán en combinación con canagliflozina.

Simvastatina:
La combinación de canagliflozina con simvastatina (sustrato de CYP3A4) produce un aumento en el AUC y la Cmax de la simvastatina y el ácido de simvastatina. Los aumentos de las exposiciones a simvastatina y ácido de simvastatina no se consideran clínicamente relevantes.

No se puede descartar una inhibición de la BCRP por canagliflozina a nivel intestinal y por tanto podría aumentar la exposición para medicamentos transportados por la BCRP, p. ej., ciertas estatinas como la rosuvastatina y algunos medicamentos anticancerosos.

En estudios de interacción, canagliflozina en estado estacionario no tuvo un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de Metformina clorhidrato, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), gliburida, paracetamol, hidroclorotiazida o warfarina.

Metformina. Uso concomitante no recomendado:

Alcohol:
Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación etílica aguda (especialmente en el caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) asociado a metformina clorhidrato. Se debe evitar el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol.

Agentes de contraste yodados:
La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede causar insuficiencia renal, causando acumulación de metformina clorhidrato y riesgo de acidosis láctica. Por tanto, Canagliflozina + Metformina clorhidrato se debe interrumpir antes de, o en el momento de realizar la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber evaluado de nuevo la función renal y comprobado que es normal.

Medicamentos catiónicos:
Los medicamentos catiónicos que son eliminados mediante secreción tubular renal (p. ej., la cimetidina) pueden interaccionar con metformina clorhidrato al competir por los sistemas normales de transporte tubular renal. Por tanto, se debe considerar una estrecha vigilancia del control glucémico, el ajuste de la dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento de la diabetes cuando se administren conjuntamente otros fármacos catiónicos que son eliminados mediante secreción tubular renal.

Combinaciones que requieren precauciones de empleo:
Algunos medicamentos pueden afectar de forma adversa la función renal, lo que puede incrementar el riesgo de acidosis láctica, p. ej., los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor de la angiotensina II y los diuréticos, en especial, los diuréticos del asa. Cuando se inicien o se utilicen estos productos en combinación con Metformina clorhidrato, es necesario supervisar de manera estrecha la función renal.

Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y vías locales), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar controles más frecuentes de la glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se deberá ajustar la dosis de los medicamentos hipoglucemiantes durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se interrumpe.

Por su capacidad para disminuir la función renal, los diuréticos (especialmente los diuréticos del asa) pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a Metformina clorhidrato.

INTERFERENCIA CON PRUEBAS DE LABORATORIO:

Aumentos en la excreción urinaria de glucosa con canagliflozina pueden disminuir falsamente los niveles de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) y por lo que el dosaje de 1,5-AG no sería fiable en la evaluación del control glucémico. Por tanto, el análisis 1,5-AG no se debe usar para evaluar el control glucémico en pacientes tratados con Canagliflozina + Metformina clorhidrato. Para más información se aconseja contactar con el fabricante específico del ensayo 1,5-AG.

FERTILIDAD:

No se ha estudiado el efecto de Canagliflozina + Metformina clorhidrato sobre la fertilidad en seres humanos. No se han observado efectos de canagliflozina o metformina sobre la fertilidad en los estudios en animales.

EMBARAZO:

No hay datos relativos al uso de canagliflozina en monoterapia o Canagliflozina + Metformina clorhidrato en mujeres embarazadas.

Estudios en animales con canagliflozina han mostrado toxicidad para la reproducción.

Existen datos limitados del uso de metformina clorhidrato en mujeres embarazadas que no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales con metformina clorhidrato no indican efectos perjudiciales para el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal.

No se debe usar Canagliflozina + Metformina clorhidrato durante el embarazo. En caso de embarazo, el tratamiento con Canagliflozina + Metformina clorhidrato debe ser interrumpido.

LACTANCIA:

No se han realizado estudios con animales lactantes tratados con la combinación de principios activos Canagliflozina + Metformina clorhidrato. Se desconoce si canagliflozina y/o sus metabolitos pasan a la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado excreción de canagliflozina y/o de sus metabolitos en la leche, así como los efectos farmacológicamente mediados en crías lactantes y ratas jóvenes expuestas a canagliflozina. Metformina clorhidrato se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Canagliflozina + Metformina clorhidrato no se debe usar durante la lactancia.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Canagliflozina:
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Canagliflozina no ha mostrado efectos sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en ratas.

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas se observó retraso en la osificación de los huesos metatarsianos. Se desconoce si el retraso en la osificación se puede atribuir a los efectos de canagliflozina en la homeostasia del calcio observada en ratas adultas.

En un estudio del desarrollo pre y post-natal, hubo un descenso del peso corporal en machos y hembras de la descendencia. La toxicidad materna se limitó a un menor aumento de peso.

Un estudio realizado en ratas jóvenes no mostró aumento de sensibilidad comparado con los efectos observados en ratas adultas. Sin embargo, se observó dilatación de la pelvis renal persistente, que puede ser atribuida a la menor capacidad del riñón de la rata todavía en desarrollo para manejar el aumento del volumen de orina causado por canagliflozina, ya que la maduración funcional del riñón de la rata continúa hasta las 6 semanas de edad.

Canagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones macho y hembra en un estudio de 2 años de duración. Canagliflozina aumentó la incidencia de tumores testiculares de células de Leydig, en ratas macho. En ratas macho y hembra aumentaron la incidencia de feocromocitomas y tumores de los túbulos renales. Teniendo en cuenta los estudios mecanísticos preclínicos y clínicos, los tumores de células de Leydig, los tumores de túbulos renales y los feocromocitomas se consideran específicos de las ratas. Los tumores de túbulos renales y los feocromocitomas inducidos por canagliflozina en ratas parecen estar causados por una malabsorción de hidratos de carbono como consecuencia de la actividad inhibitoria de canagliflozina en el SGLT1 intestinal de la rata; los estudios clínicos mecanísticos no han demostrado una mala absorción de los hidratos de carbono en seres humanos. Los tumores de células de Leydig se asocian a un aumento de la hormona luteinizante (LH), que es un mecanismo conocido de formación de tumores de células de Leydig en las ratas.

Metformina:
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y fertilidad.

Canagliflozina/Metformina:
En un estudio sobre el desarrollo embriofetal en ratas, metformina en monoterapia (300 mg/kg/día) produjo ausencia de osificación u osificación incompleta, mientras que canagliflozina en monoterapia (60 mg/kg/día) no tuvo efectos. Cuando se administró canagliflozina/metformina en dosis de 60/300 mg/kg/día (niveles de exposición 11 y 13 veces mayores que la exposición clínica para canagliflozina y metformina, respectivamente, con dosis de 300/2.000 mg), los efectos fueron más pronunciados que los de metformina en monoterapia.

La influencia de Canagliflozina + Metformina clorhidrato sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se debe alertar a los pacientes sobre el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza Canagliflozina + Metformina clorhidrato en combinación con insulina o un secretagogo de la insulina y sobre el riesgo elevado de reacciones adversas relacionadas con una depleción del volumen, como mareo postural.

Canagliflozina:
La tabla 1 describe las reacciones adversas observadas en estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización con canagliflozina sola o en combinación con otros antidiabéticos orales. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento en monoterapia y tratamiento en combinación con metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona fueron hipoglucemia en combinación con insulina o una sulfonilurea, candidiasis vulvovaginal, infección del tracto urinario, y poliuria o polaquiuria.

Las reacciones adversas incluidas se clasifican según la frecuencia y sistema de clasificación de órganos (SOC). La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas asociadas al uso de canagliflozina.

^a En base a la experiencia poscomercialización con canagliflozina
^b Asociado a depleción de volumen.´
^c La sed incluye los términos de sed, sequedad de boca y polidipsia.
^d El exantema incluye los términos de exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema macular, exantema maculopapular, exantema papular, exantema prurítico, exantema pustular y exantema vesicular.
^e La poliuria o polaquiuria incluye los términos de poliuria, polaquiuria, urgencia en la micción, nocturia y aumento de la producción de orina.
^f La candidiasis vulvovaginal incluye los términos de candidiasis vulvovaginal, infección micótica vulvovaginal, vulvovaginitis, infección vaginal, vulvitis e infección fúngica genital.
^g La balanitis o balanopostitis incluye los términos de balanitis, balanopostitis, balanitis por Candida e infección fúngica genital.

Metformina clorhidrato:
En la tabla 2 se presentan las reacciones adversas según la clasificación de órganos y sistemas y la categoría de frecuencia identificadas a partir de estudios clínicos y datos posteriores a la comercialización en pacientes que recibieron metformina en monoterapia y que no se observaron en los pacientes que recibieron canagliflozina. Las categorías de frecuencia son las mismas que para la tabla 1.

Tabla 2: Frecuencia de reacciones adversas causadas por la metformina.

^a El tratamiento de larga duración con Metformina clorhidrato se ha asociado a una menor absorción de vitamina B₁₂, lo que muy rara vez puede producir una deficiencia clínicamente significativa de vitamina B₁₂ (p. ej., anemia megaloblástica).
^b Los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito, aparecen con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y remiten espontáneamente en la mayoría de los casos.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad):
El perfil de seguridad de canagliflozina en pacientes de edad avanzada es generalmente similar al de los pacientes más jóvenes. Los pacientes ≥ 75 años de edad tienen una incidencia mayor de reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen (como mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión) y disminuciones de la TFGe (-3,4 y - 4,7 ml/min/1,73 m²).

Insuficiencia renal:
Los pacientes con una TFGe basal < 60 ml/min/1,73 m² presentan una mayor incidencia de reacciones adversas asociadas a depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión).La tasa de incidencia global de elevación del potasio sérico es mayor en los pacientes con insuficiencia renal moderada. En general, las elevaciones son transitorias y no precisan ningún tratamiento específico. En pacientes con insuficiencia renal moderada, se observaron elevaciones de la creatinina sérica de 9,2 μmol/ y del BUN de aproximadamente 1,0 mmol/l con dosis de canagliflozina de 100 y 300 mg. Los pacientes tratados con canagliflozina presentan una disminución inicial de la TFGe media, independientemente de la TFGe inicial. Después, la TFGe se mantiene o aumenta gradualmente al continuar el tratamiento. La TFGe media vuelve al valor inicial tras la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que los cambios hemodinámicos pueden participar en estos cambios de la función renal.

Canagliflozina:
Dosis únicas de hasta 1.600 mg de canagliflozina en sujetos sanos y de canagliflozina 300 mg dos veces al día durante 12 semanas a pacientes con diabetes tipo 2 fueron generalmente bien toleradas.

Metformina clorhidrato:
No se ha observado hipoglucemia con Metformina clorhidrato en dosis de hasta 85 g; aunque, en esas circunstancias se ha producido acidosis láctica. Una alta sobredosis o los riesgos concomitantes de metformina clorhidrato pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una urgencia médica que se debe tratar en un hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y metformina clorhidrato es la hemodiálisis.

Tratamiento:
En caso de sobredosis de Canagliflozina + Metformina clorhidrato, se deben adoptar las medidas de soporte habituales como, p. ej., retirar del tracto gastrointestinal el producto no absorbido, proceder a la vigilancia clínica y adoptar medidas clínicas en función del estado clínico del paciente. El método más eficaz para eliminar el lactato y metformina clorhidrato es la hemodiálisis. La eliminación de canagliflozina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas fue insignificante. No se espera que canagliflozina se elimine mediante diálisis peritoneal.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A. al telefax 700-3000 o vía e-mail: [email protected]