LURAZIC^®

LURASIDONA CLORHIDRATO

Cada comprimido recubierto de 20 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de 40 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de 60 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de 80 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de 120 mg contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Antipsicótico. Derivado de indol.

Clasificación ATC: N05AE05

Mecanismo de Acción

El mecanismo de acción de lurasidona, como con otros medicamentos que tienen eficacia en la esquizofrenia y depresión bipolar, se desconoce. Se ha sugerido que la eficacia de lurasidona en esquizofrenia y depresión bipolar podría ser mediada por medio de una combinación de antagonismo del receptor de dopamina central Tipo 2 (D₂) y serotonina Tipo 2 (5HT_2A) .

Farmacodinamia

Estudios in vitro de unión a receptores revelaron que lurasidona es un antagonista con alta afinidad en los receptores de dopamina D₂ (Ki = 0.994 nM), receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) 5-HT_2A (Ki = 0.47 nM) y 5-HT₇ (Ki = 0.495 nM); es un antagonista con afinidad moderada en los receptores adrenérgicos α_2A (Ki = 10.8) y receptores adrenérgicos α_2A (Ki = 40.7 nM), receptores adrenérgicos α₁ (Ki = 47.9 nM) y es un agonista parcial con afinidad moderada en los receptores de serotonina 5-HT_1A (Ki = 6.38 nM). Lurasidona muestra poca o ninguna afinidad para los receptores de histamina H₁ y muscarínicos M₁ (IC₅₀ > 1,000 nM).

Farmacocinética

Adultos
La actividad de lurasidona se debe principalmente al fármaco original. La farmacocinética de lurasidona es proporcional a la dosis dentro de un rango total de dosis diaria de 20 a 160 mg.

Las concentraciones en estado estacionario de lurasidona se alcanzan dentro de los 7 días de haber iniciado con lurasidona. Después de la administración de 40 mg de lurasidona, la media de la vida media de eliminación (% CV) fue de 18 (7) horas.

Absorción
Lurasidona se absorbe y alcanza las concentraciones séricas máximas en aproximadamente 1-3 horas. Se estima que se absorbe 9-19% de la dosis administrada.

En un estudio del efecto de los alimentos, la media de la C_max y el AUC de lurasidona fueron alrededor de 3 veces y 2 veces, respectivamente, cuando fue administrado con alimentos, comparado con los niveles observados bajo condiciones de ayuno. La exposición de lurasidona no se vio afectada cuando la porción de la comida se incrementó de 350 a 1000 calorías y fue independiente del contenido de grasa de la comida.

En estudios clínicos, al establecer la seguridad y eficacia de lurasidona, se instruyó a los pacientes a tomar su dosis diaria con alimentos.

Distribución
Después de la administración de 40 mg de lurasidona, la media (% CV) del volumen aparente de la distribución fue 6173 (17.2) L. Lurasidona tiene una unión alta (~99%) a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo
Lurasidona se metaboliza principalmente vía enzimas CYP3A4. Las vías principales de biotransformación son N-desalquilación oxidativa, hidroxilación del anillo norbornano y S-oxidación. Lurasidona se metaboliza en dos metabolitos activos (ID-14283 e ID-14326) y dos metabolitos principales no activos (ID-20219 e ID-20220).

Excreción
La excreción total de la radioactividad en la orina y heces combinadas fue de aproximadamente 89%, con alrededor del 80% recuperado en las heces y 9% recuperado en la orina, después de una dosis única de lurasidona radiomarcada [¹⁴C].

Después de la administración de 40 mg de lurasidona, la media (% CV) del aclaramiento aparente fue 3902 (18.0) mL/min.

Adolescentes
La farmacocinética de lurasidona en pacientes niños y adolescentes (10 a 17 años de edad) fue similar a la de los adultos. No hubo diferencias clínicamente relevantes entre los géneros en la farmacocinética de lurasidona en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar tipo I.

Proteínas Transportadoras
Lurasidona es un sustrato in vitro de los transportadores de eflujo P-gp y BCRP. Lurasidona no está sujeto al transporte de captación activa por OATP1B1 o OATP1B3.

Lurasidona es un inhibidor de P-gp, BCRP y OCT1 in vitro. No se espera que lurasidona tenga un potencial inhibitorio clínicamente relevante en los transportadores OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K o BSEP en base a información in vitro.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Población Geriátrica
En pacientes de edad avanzada con psicosis (65 a 85 años), las concentraciones de lurasidona (20 mg/día) fueron, en promedio, similares a las de los sujetos jóvenes.

Género
La evaluación farmacocinética de la población indicó que la media del AUC de lurasidona fue 18% más alta en mujeres que en hombres y, en correspondencia, el aclaramiento oral aparente de lurasidona fue más bajo en las mujeres. La media de la C_max de lurasidona fue similar entre las mujeres y los hombres. No se recomienda ningún ajuste de la dosis en base al género.

Raza
A pesar de que no se ha llevado a cabo ningún estudio farmacocinético específico para investigar los efectos de la raza sobre la disposición de lurasidona, la evaluación farmacocinética de la población no reveló ninguna evidencia de diferencias relacionadas con la raza clínicamente significativas en la farmacocinética de lurasidona. No se recomienda ningún ajuste de la dosis en base a la raza.

Insuficiencia Hepática
Se recomienda un ajuste a la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. La dosis inicial recomendada es 20 mg. Los pacientes deben ser tratados con la dosis efectiva más baja que proporcione respuesta clínica óptima y tolerabilidad, lo que se espera con 20-40 mg, una vez al día, para la mayoría de los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (Child Pugh Clases B y C). La dosis no debe exceder 40 mg/día en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) y 80 mg/día en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). En un estudio de dosis única de lurasidona 20 mg, el AUC_0-último fue 1.5 veces más alto en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A), 1.7 veces más alta en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) y 3 veces más alta en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), comparado con los valores de los sujetos saludables. La media de la C_max fue 1.3, 1.2 y 1.3 veces más alta para pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, comparado con los valores de los sujetos saludables.

Insuficiencia Renal
Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. La dosis inicial recomendada es 20 mg. Los pacientes deben ser tratados con la dosis efectiva más baja que proporcione respuesta clínica óptima y tolerabilidad, lo que se espera con 20-40 mg, una vez al día, para la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (C1Cr ≥10 ml/min a <50 ml/min). La dosis no debe exceder de 80 mg/día en los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. Después de la administración de una dosis única de 40 mg de lurasidona a pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la media de la C_max incrementó en 40%, 92% y 54%, respectivamente y la media del AUC_0-∞ se incrementó en 53%, 91% y 2 veces, respectivamente, comparado con los sujetos saludables.

Tabaquismo
En base a estudios in vitro utilizando enzimas hepáticas humanas, lurasidona no es un sustrato de CYP1A2; por lo tanto, no se espera que fumar tenga un efecto en la farmacocinética de lurasidona.

Carcinogenicidad

Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad de por vida en ratones ICR y ratas Sprague-Dawley. Lurasidona fue administrado oralmente en dosis de 30, 100, 300 o 650 (la dosis alta fue reducida de 1200 en los machos) mg/kg/día a ratones ICR y 3, 12 o 36 (la dosis alta fue reducida de 50) mg/kg/día a ratas Sprague-Dawley.

En el estudio con ratones, hubo un incremento en la incidencia de tumores malignos de las glándulas mamarias y adenomas de la glándula pituitaria en hembras con todas las dosis; la dosis más baja probada produjo niveles plasmáticos (AUC) aproximadamente igual a aquellos en los humanos que estaban recibiendo la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 160 mg/día. No se vieron incrementos tumorales en ratones macho hasta la dosis más alta probada lo que produjo niveles plasmáticos (AUC) 7-13 veces de aquellos en los humanos que estaban recibiendo la MRHD.

En ratas, se vio un incremento en la incidencia de carcinomas en las glándulas mamarias en hembras con las dos dosis más altas; la dosis sin efecto de 3 mg/kg/día produjo niveles en plasma (AUC) 0.4 veces aquellos en los humanos que estaban recibiendo la MRHD. No se vieron incrementos en los tumores en las ratas macho ni con la dosis más alta probada, lo que produjo niveles en plasma (AUC) 6 veces de aquellos en los humanos que estaban recibiendo la MRHD.

Mutagénesis

El potencial de genotoxicidad de lurasidona ha sido estudiado adecuadamente en sistemas variados de pruebas incluyendo ensayos in vitro en sistemas de células bacterianas y mamíferas (con y sin activación metabólica) y en un ensayo de micronúcleo in vivo en ratones. Lurasidona mostró que no es mutagénico o clastogénico bajo las condiciones de estos ensayos bien controlados.

Toxicidad reproductiva y del desarrollo

Lurasidona fue administrada oralmente a ratas hembra en dosis de 0.1, 1.5, 15 o 150 mg/kg/día durante 15 días consecutivos antes del apareamiento, durante el período de apareamiento, y en el día 7 de la gestación. Se vieron irregularidades en el ciclo estral con dosis de 1.5 mg/kg y superiores; la dosis sin efecto de 0.1 mg/kg es aproximadamente 0.006 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 160 mg/día en base al área de superficie corporal. La fertilidad se redujo únicamente en la dosis más alta y se mostró que esto es reversible después de un período libre del medicamento de 14 días. La dosis sin efecto para la fertilidad reducida fue 15 mg/kg, que es 0.9 veces la MRHD en base al área de superficie corporal.

La fertilidad no se vio afectada en las ratas macho tratadas oralmente con lurasidona durante 64 días consecutivos antes del apareamiento y durante el período de apareamiento con dosis de hasta 150 mg/kg/día (9 veces la MRHD en base al área de superficie corporal).

Ningún efecto teratogénico se vio en los estudios en los que ratas y conejas preñadas recibieron lurasidona durante el período de organogénesis en dosis de hasta 25 a 50 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis produjeron niveles en plasma (AUC) 3.7 y 0.6 veces, en ratas y conejos, respectivamente, la MRHD en base a la exposición total.

Ningún efecto adverso en el desarrollo se vio en el estudio en el que las ratas recibieron lurasidona durante el período de organogénesis y continuaron durante el destete en dosis de hasta 10 mg/kg/día; esta dosis produjo niveles en plasma (AUC) 1.3 veces a los alcanzados en los humanos que recibieron la MRHD.

Adultos

Esquizofrenia

LURAZIC (está indicado para el manejo de manifestaciones de esquizofrenia.

La eficacia antipsicótica de lurasidona fue establecida en ensayos controlados a corto plazo (6 semanas). La eficacia de lurasidona en el uso a largo plazo, es decir, por más de 6 semanas, no ha sido evaluada sistemáticamente en ensayos controlados de pacientes con manifestaciones de esquizofrenia.

Episodios Depresivos Asociados al Trastorno Bipolar tipo I

LURAZIC está indicado como monoterapia o terapia adyuvante con litio o valproato para el manejo agudo de episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar I.

La eficacia de lurasidona en el uso a largo plazo, es decir, por más de 6 semanas, no ha sido evaluada sistemáticamente en ensayos controlados. El médico que elige utilizar lurasidona por períodos prolongados debe reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del medicamento para el paciente individual.

Pacientes geriátricos (> 65 años de edad):

LURAZIC no está indicado en pacientes de edad avanzada con demencia. La seguridad y eficacia de lurasidona en pacientes de 65 años de edad o mayores no han sido establecidas.

Pacientes pediátricos (< 18 años de edad):

Al indicar a adolescentes con esquizofrenia o adolescentes con episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar tipo I, los médicos deben tener en cuenta las preocupaciones de seguridad asociadas con todos los medicamentos antipsicóticos, los cuales incluyen: efectos extrapiramidales, hiperglucemia, aumento de peso e hiperlipidemia, los cuales pueden ser más frecuentes o más graves en esta población de pacientes que en adultos. Sólo los médicos que tienen experiencia en el diagnóstico y tratamiento de adolescentes con enfermedad psiquiátrica y que tienen experiencia en la detección temprana y manejo de los temas de seguridad arriba mencionados asociados con esta clase de medicamentos deben indicar lurasidona a adolescentes con esquizofrenia o trastorno bipolar tipo I.

Esquizofrenia

LURAZIC está indicado para el manejo de las manifestaciones de esquizofrenia en adolescentes (15 – 17 años).

La seguridad y eficacia de lurasidona fueron evaluadas en un ensayo controlado a corto plazo (6 semanas) en adolescentes (13 – 17 años). LURAZIC no está indicado para el tratamiento de esquizofrenia en adolescentes menores de 15 años de edad debido a datos insuficientes de seguridad y eficacia.

La eficacia de lurasidona en el uso a largo plazo, es decir, por más de 6 semanas, no ha sido evaluada sistemáticamente en ensayos controlados en pacientes con manifestaciones de esquizofrenia. El médico que decide utilizar lurasidona por períodos prolongados en adolescentes con manifestaciones de esquizofrenia debe reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del medicamento para el paciente individual.
La seguridad y eficacia de LURASIDONA en pacientes con esquizofrenia, menores a 13 años de edad no han sido evaluadas.

Episodios Depresivos Asociados con Trastorno Bipolar I

LURAZIC está indicado como monoterapia para el manejo agudo de episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar tipo I en pacientes adolescentes (13 a 17 años de edad).

La seguridad y eficacia de 20 a 80 mg/día de lurasidona para el tratamiento de la depresión bipolar en niños y adolescentes (10 a 17 años) fueron evaluadas en un estudio clínico controlado con placebo de 6 semanas en 343 niños y adolescentes. LURAZIC no está indicado para el tratamiento de episodios depresivos en el trastorno bipolar tipo I en pacientes menores de 13 años de edad debido a datos insuficientes de seguridad y eficacia.

• LURAZIC debe ser administrado con alimentos (por lo menos, 350 calorías independientemente del contenido de grasa). La C_max de lurasidona se incrementa aproximadamente 3 veces y el AUC se incrementa aproximadamente 2 veces en presencia de alimentos.
• Los comprimidos no deben ser aplastados ni cortados; deben tragarse enteros.

Posología

Esquizofrenia

Adultos
La dosis inicial recomendada de LURAZIC es 40 mg, una vez al día. En ensayos clínicos, controlados con placebo, las dosis diarias una vez al día de 40, 80, 120 y 160 mg demostraron ser efectivas. Los pacientes deben ser tratados con la dosis efectiva más baja que proporcione respuesta clínica óptima y tolerabilidad, lo cual se espera con la dosis de 40 mg u 80 mg, una vez al día, para la mayoría de los pacientes. Las dosis mayores de 80 mg pueden considerarse para algunos pacientes en base al juicio clínico individual.

Las dosis por debajo de 40 mg no han mostrado ser efectivas en pacientes con esquizofrenia.

Adolescentes
La dosis inicial recomendada de LURAZIC es 40 mg, una vez al día. En un ensayo clínico, controlado con placebo, lurasidona demostró ser efectivo en dosis de 40 mg a 80 mg por día. La dosis máxima recomendada es 80 mg por día. Los pacientes deben ser tratados con la dosis efectiva más baja que proporcione respuesta clínica óptima y tolerabilidad. En el ensayo clínico controlado con placebo, no se demostró ningún beneficio adicional para la dosis de 80 mg sobre 40 mg.

La seguridad y eficacia de lurasidona durante un tratamiento a largo plazo no ha sido evaluada sistémicamente en pacientes adolescentes con esquizofrenia. El médico que elige usar lurasidona durante períodos largos en pacientes adolescentes con esquizofrenia debe reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del medicamento para el paciente individual.

Depresión Bipolar

Adultos
La dosis inicial recomendada de LURAZIC es 20 mg, una vez al día, como monoterapia o como terapia adyuvante con litio o valproato. En ensayos controlados con placebo, se estudiaron las dosis de una vez al día en el rango de 20 mg/día a 120 mg/día como monoterapia o como terapia adyuvante con litio o valproato. En el único estudio que comparó diferentes concentraciones de dosis, la eficacia de lurasidona, se demostró en ambos brazos de dosis de 20 mg-60 mg/día y 80-120 mg/día. Sin embargo, no se vio ningún beneficio adicional en el brazo con la dosis más alta. Así, se recomienda el rango de dosis de un tratamiento usual de 20 mg-60 mg/día como monoterapia o terapia adyuvante con litio o valproato. Ya que la incidencia de ciertos eventos adversos se incrementa con la dosis, los pacientes deben ser tratados con la dosis efectiva más baja de LURAZIC.

En depresión bipolar, la seguridad de las dosis mayores de 120 mg/día no ha sido evaluada. Adicionalmente, la eficacia de las dosis menores de 20 mg/día no ha sido estudiada.

Niños y Adolescentes (13-17 años de edad)
La dosis inicial recomendada de LURAZIC es 20 mg, una vez al día, como monoterapia. No se requiere un ajuste de la dosis inicial. La eficacia de lurasidona se ha establecido en un rango de dosis de 20 mg por día a 80 mg por día como monoterapia. La dosis máxima recomendada es 80 mg por día.

Cambio de antipsicóticos

No existe información recabada sistemáticamente para manejar de forma específica a los pacientes que cambian otro antipsicótico por lurasidona o en relación a la administración concomitante con otros antipsicóticos. Mientras la discontinuación inmediata del tratamiento anterior con un antipsicótico puede ser aceptable para algunos pacientes, la discontinuación más gradual puede ser más adecuada para otros. En todos los casos, el período de solapar la administración de los antipsicóticos debe ser minimizada.

Poblaciones Especiales

Población Geriátrica (>65 años de edad):
LURAZIC no está indicado en pacientes de edad avanzada con demencia.

La seguridad y eficacia de LURAZIC en pacientes de 65 años o mayores no han sido establecidas. Se debe tener precaución con el uso de LURAZIC en pacientes de edad avanzada, reconociendo los trastornos hepáticos, renales, del sistema nervioso central y cardiovasculares más frecuentes y el uso más frecuente de medicamentos concomitantes en esta población.

Población Pediátrica:
Esquizofrenia
La seguridad y eficacia se evaluaron en pacientes adolescentes (13-17 años de edad) con esquizofrenia en un ensayo clínico de 6 semanas. LURAZIC no está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes adolescentes menores de 15 años de edad debido a información insuficiente sobre la seguridad y eficacia.

Depresión Bipolar
La seguridad y eficacia de lurasidona 20 a 80 mg/día para el tratamiento de depresión bipolar en niños y adolescentes (10 a 17 años) fueron evaluadas en un estudio clínico, controlado con placebo, de 6 semanas, en 343 niños y adolescentes. LURAZIC no está indicado para el tratamiento de episodios depresivos en trastorno bipolar I en pacientes menores de 13 años de edad debido a información insuficiente sobre la seguridad y eficacia.

Irritabilidad Asociada con Trastorno Autista
No se demostró la eficacia en un estudio de 6 semanas que evaluó lurasidona 20 mg/día y 60 mg/día para el tratamiento de pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad con irritabilidad asociada con trastorno autista.

Género y Raza:
No se recomiendan ajustes en la dosis en base al género o raza.

Insuficiencia Renal:
Se recomienda un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. Se debe tener cuidado cuando se inicie el tratamiento con LURAZIC en pacientes con insuficiencia renal. La dosis inicial recomendada es 20 mg. Los pacientes deben ser tratados con la dosis efectiva más baja que proporcione una respuesta clínica óptima y tolerabilidad, lo que se espera sea con 20-40 mg, una vez al día, para la mayoría de los pacientes con insuficiencia de la función renal de moderada a grave. La dosis no debe exceder de 80 mg/día en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave.

Insuficiencia Hepática:
Se recomienda un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. Se debe tener cuidado cuando se inicie el tratamiento con LURAZIC en pacientes con insuficiencia hepática. La dosis inicial recomendada es 20 mg. Los pacientes deben ser tratados con la dosis efectiva más baja que proporcione una respuesta clínica óptima y tolerabilidad, lo que se espera sea con 20-40 mg, una vez al día, para la mayoría de los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (Child Pugh Clases B y C). La dosis en estos pacientes no debe exceder de 40 mg/día en pacientes con insuficiencia hepática grave y 80 mg/día en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

Pacientes que están tomando LURAZIC concomitantemente con inhibidores potenciales de CYP3A4:
Cuando se considera la coadministración de LURAZIC con un inhibidor moderado de CYP3A4, como diltiazem, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 20 mg/día y la dosis no debe exceder de 40 mg/día. LURAZIC está contraindicado en combinación con un inhibidor potente de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol).

Pacientes que están tomando LURAZIC concomitantemente con inductores potenciales de CYP3A4:
LURAZIC está contraindicado en combinación con un inductor potente de CYP3A4 (por ejemplo, rifampina).

Forma de administración
LURAZIC debe ser administrado con alimentos (por lo menos, 350 calorías independientemente del contenido de grasa). La C_max de lurasidona se incrementa aproximadamente 3 veces y el AUC se incrementa aproximadamente 2 veces en presencia de alimentos.

LURAZIC está contraindicado en cualquier paciente con hipersensibilidad conocida a lurasidona clorhidrato o a cualquier componente en la formulación. Se ha observado angioedema con lurasidona.

LURAZIC está contraindicado en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo: ketaconazol) e inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo: rifampin).

ADVERTENCIAS

Mortalidad incrementada en pacientes de edad avanzada con demencia
Los pacientes de edad avanzada con demencia tratados con medicamentos antipsicóticos atípicos corren un riesgo incrementado de muerte comparado con placebo. Los análisis de trece ensayos controlados con placebo con varios antipsicóticos atípicos (duración modal de 10 semanas) en estos pacientes mostraron una media en el incremento de 1.6 veces en la tasa de muerte en los pacientes tratados con el medicamento.

Aunque las causas de la muerte fueron variadas, muchas de las muertes parecieron ser en naturaleza cardiovasculares (por ejemplo: insuficiencia cardiaca, muerte súbita) o infecciosas (por ejemplo: neumonía).

Regulación de la temperatura corporal
Se ha atribuido la interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central a los agentes antipsicóticos. Se recomienda precaución cuando se prescriba lurasidona a pacientes que experimenten condiciones que pueden contribuir a elevar la temperatura corporal central; por ejemplo: ejercicio enérgico, exposición a calor extremo, recibir medicamentos concomitantes con actividad anticolinérgica o estar sujeto a deshidratación.

Hipotensión ortostática y síncope
Lurasidona puede causar hipotensión ortostática, probablemente debido a su antagonismo del receptor α1-adrenérgico.

Lurasidona debe ser utilizado con precaución en pacientes de edad avanzada y en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (por ejemplo: insuficiencia cardiaca, antecedentes de infarto al miocardio, isquemia o anormalidades de conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predisponen al paciente a la hipotensión (por ejemplo: deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos). Se debe considerar el monitoreo de los signos vitales ortostáticos en pacientes que son vulnerables a la hipotensión.

La evaluación de la hipotensión ortostática fue definida por medio de los cambios de los signos vitales (disminución ≥ 20 mmHg en la presión arterial sistólica y un incremento ≥ 10 lpm en el pulso de estar sentado a estar parado o posiciones supina a estar parado).

Esquizofrenia

Adultos
La incidencia de hipotensión ortostática y síncope reportados como eventos adversos en estudios a corto plazo, controlados con placebo, de esquizofrenia, fue (incidencia de lurasidona; incidencia de placebo): hipotensión ortostática (5/1508 o 0.3% lurasidona: 1/708 o 0.1% placebo) y síncope (2/1508 o 0.1% lurasidona; 0/708 o 0% placebo). En ensayos clínicos a corto plazo la hipotensión ortostática, evaluada por los signos vitales y que ocurrió en cualquier evaluación después del valor inicial, tuvo una frecuencia de 4.2% con lurasidona 40 mg, 3.3% con lurasidona 80 mg, 3.7% con lurasidona 120 mg y 2.5% con lurasidona 160 mg comparado con 1.6% con el placebo.

Adolescentes
La incidencia de hipotensión ortostática reportada como evento adverso de un estudio a corto plazo (6 semanas), controlado con placebo, de esquizofrenia en adolescentes fue de 0.5% (1/214) en pacientes tratados con lurasidona y de 0% (0/112) con el placebo. No se reportó ningún evento de síncope. La hipotensión ortostática, evaluada por los signos vitales, ocurrió con una frecuencia de 0% con lurasidona 40 mg y 2.9% con lurasidona 80 mg, comparado con 1.8% con el placebo.

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de monoterapia no se reportaron eventos adversos de hipotensión ortostática o síncope. La hipotensión ortostática, evaluada por los signos vitales y que ocurrió en cualquier evaluación después del valor inicial, tuvo una frecuencia de 6.8% en los grupos de dosis flexibles con lurasidona 20 – 60 mg y 4.3% en el grupo con lurasidona 80 – 120 mg comparado con 1.2% con el placebo.

Terapia adyuvante
En estudios a corto plazo, de dosis flexibles, controlados con placebo, de terapia adyuvante, no se reportaron eventos adversos de hipotensión ortostática o síncope. La hipotensión ortostática, evaluada por los signos vitales y que ocurrió en cualquier evaluación después del valor inicial, tuvo una frecuencia de 4.5% con lurasidona 20 - 120 mg comparado con 4.9% con el placebo.

Niños y adolescentes
No se reportó ninguna incidencia de hipotensión ortostática como evento adverso en niños y adolescentes en el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de depresión bipolar. No se reportó ningún evento de síncope en los sujetos tratados con lurasidona. La hipotensión ortostática, evaluada por los signos vitales y que ocurrió en cualquier evaluación después del valor inicial, tuvo una frecuencia de 1.1% con lurasidona 20 a 80 mg/día, comparado con 0.6% con el placebo.

Intervalo QT
Estudio QT exhaustivo: Los efectos de lurasidona en el intervalo QT/QTc fueron evaluados en un estudio dedicado al QT. El ensayo involucró dosis de lurasidona de 120 y 600 mg una vez al día y ziprasidona (80 mg dos veces al día) como un control positivo. El estudio fue realizado en 87 pacientes con esquizofrenia, clínicamente estables. Los datos del ECG fueron recabados durante un período de tiempo de 8 horas en el día basal (Día 0) y en el Día 11 del período de tratamiento doble ciego. Se observaron incrementos estadísticamente significativos desde el valor inicial en el intervalo QTcF (N = 63) desde las horas 1 a 8 después de la dosificación con lurasidona 120 mg, lurasidona 600 mg y ziprasidona 160 mg. Los incrementos medios máximos en QTcF desde el valor inicial fueron de 11.6 msec para lurasidona 120 mg (N = 22), 9.9 msec para lurasidona 600 mg (N = 18) y 21.1 msec para ziprasidona (N = 23). No hubo una relación aparente entre dosis-respuesta (exposición) en este estudio. Ningún paciente tratado con lurasidona experimentó incrementos en el QTc ≥ 60 msec desde el valor inicial o un QTc de ≥ 500 msec.

Estudios clínicos fase 2/3: En los ensayos controlados con placebo, a corto plazo, un ECG único de 12 derivaciones fue registrado en el momento de la selección, en el inicio en la mayoría de los estudios y en el día uno o más días durante el período doble ciego, ya sea antes de la dosis o en el punto de tiempo único después de la dosis. En los ensayos controlados con placebo, a corto plazo, no se reportó ninguna prolongación del QTc después del valor inicial que excediera 500 msec en los pacientes tratados con lurasidona o placebo, o ninguno de los comparadores activos.

Se debe evitar el uso de lurasidona en combinación con medicamentos que se sabe prolongan el QTc, incluyendo los antiarrítmicos Clase 1A (por ejemplo: quinidina, procainamida) o antiarrítmicos Clase 3 (por ejemplo: amiodarona, sotalol), medicamentos antipsicóticos (por ejemplo: ziprasidona, clorpromazina, tioridazina) y antibióticos (por ejemplo: gatifloxacina, moxifloxacina). También se debe evitar el uso de lurasidona en pacientes con antecedentes de arritmias cardiacas y en otras circunstancias que puedan incrementar el riesgo de la ocurrencia de torsade de pointes y/o muerte súbita en asociación con el uso de medicamentos que prolongan el intervalo QT, incluyendo bradicardia, hipocalemia o hipomagnesemia y prolongación congénita del intervalo QT.

Dependencia / tolerancia
Lurasidona no ha sido estudiada sistémicamente en humanos por su potencial para abuso o dependencia física o su capacidad para inducir tolerancia. Mientras que estudios clínicos con lurasidona no revelaron ninguna tendencia para el comportamiento de búsqueda de drogas, estas observaciones no fueron sistemáticas y no es posible predecir el alcance al cual un medicamento activo sobre el Sistema Nervioso Central será mal utilizado, desviado y/o abusado. Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente por antecedentes de abuso de drogas y dichos pacientes deben ser observados cuidadosamente por signos de mal uso o abuso de lurasidona (por ejemplo: desarrollo de tolerancia, comportamiento de búsqueda de drogas, incrementos en la dosis).

Hiperglucemia y Diabetes Mellitus
La hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, ha sido reportada en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Estos casos fueron, en su mayoría, vistos en el uso clínico posterior a la comercialización y estudios epidemiológicos y no en los ensayos clínicos. La cetoacidosis diabética (CAD) ha ocurrido en pacientes tratados con antipsicóticos sin antecedentes reportados de hiperglucemia.

En ensayos clínicos, la hiperglucemia o exacerbación de diabetes preexistente ha sido reportada ocasionalmente durante el tratamiento con lurasidona.

La evaluación de la relación entre el uso de un antipsicótico atípico y anormalidades en la glucosa es complicada por la posibilidad de un riesgo incrementado de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la incidencia incrementada de diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores de confusión, no se ha entendido completamente la relación entre el uso del antipsicótico atípico y los eventos adversos relacionados con hiperglucemia. Sin embargo, estudios epidemiológicos, que no incluyen lurasidona, sugieren un riesgo incrementado de eventos adversos relacionados con hiperglucemia emergente del tratamiento en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Debido a que lurasidona no se comercializaba al momento que estos estudios fueron realizados, se desconoce si lurasidona está asociada con este riesgo incrementado. Los estimados de riesgo precisos para los eventos adversos relacionados con hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos no están disponibles.

Los pacientes deben tener un monitoreo al inicio y periódico de glucosa en sangre y del peso corporal. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado por síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se resolvió cuando se discontinuó el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes requirieron la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la discontinuación del medicamento sospechoso. Los pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus (por ejemplo: obesidad, antecedentes de diabetes en la familia) que están iniciando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre, en ayunas, al inicio del tratamiento y, periódicamente durante el tratamiento. Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que inicien tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados regularmente por el empeoramiento del control de la glucosa.

Hiperprolactinemia
Como con otros medicamentos que antagonizan los receptores D₂ de dopamina, lurasidona puede elevar los niveles de prolactina.

La hiperprolactinemia puede suprimir la GnRH hipotalámica, dando como resultado una secreción reducida de la gonadotropina de la pituitaria. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductiva deteriorando la esteroidogénesis gonadal tanto en pacientes hombres como en mujeres. Se ha reportado galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia con compuestos que elevan la prolactina. La hiperprolactinemia de larga data cuando está asociada con hipogonadismo puede causar disminución de la densidad mineral ósea tanto en pacientes mujeres como en hombres.

Los experimentos del cultivo de tejido indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de mama humanos son dependientes de la prolactina in vitro, un factor de importancia potencial si la prescripción de estos medicamentos es considerada para un paciente con cáncer de mama previamente detectado. Como es común con los compuestos que incrementan la liberación de prolactina, se observó un incremento de neoplasias de la glándula mamaria en un estudio de carcinogenicidad con lurasidona realizado en ratas y ratones. Las diferencias fisiológicas entre las ratas y los humanos en relación con la prolactina hacen que la importancia de estos hallazgos no esté clara. A la fecha, ni los estudios clínicos ni los epidemiológicos has mostrado una asociación entre la administración crónica de estos medicamentos y la tumorigénesis mamaria.

Esquizofrenia

Adultos
En ensayos a corto plazo, controlados con placebo, en pacientes con esquizofrenia, la proporción de pacientes con las elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 2.8% para los pacientes tratados con lurasidona versus 1.0% para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes mujeres con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 5.7% para las pacientes tratadas con lurasidona versus 2.0% para las pacientes tratadas con placebo. La proporción de los pacientes hombres con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 1.6% versus 0.6% para los pacientes tratados con el placebo.

Adolescentes
La proporción de pacientes con las elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 0.5% para los pacientes tratados con lurasidona (1.0% para la dosis de 40 mg y 0% para la dosis de 80 mg) versus 1.0% para los pacientes tratados con el placebo. La proporción de las pacientes mujeres con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 1.3% para las pacientes tratadas con lurasidona (2.4% para la dosis de 40 mg y 0% para la dosis de 80 mg) versus 0% para las pacientes tratadas con el placebo. La proporción de los pacientes hombres con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 0% para los pacientes tratados con lurasidona versus 1.6% para los pacientes hombres tratados con el placebo.

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de monoterapia, la proporción de pacientes con las elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 0.4% para los pacientes tratados con lurasidona versus 0.0% para los pacientes tratados con el placebo. La proporción de las pacientes mujeres con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 0.6% para las pacientes tratadas con lurasidona versus 0% para las pacientes tratadas con el placebo. No hubo elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN en pacientes hombres.

Terapia adyuvante
En los estudios a corto plazo, controlados con placebo, de terapia adyuvante, no hubo pacientes con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN.

Niños y adolescentes
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de depresión bipolar en niños y adolescentes, la proporción de pacientes con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 0% para los pacientes tratados con lurasidona versus 0.6% para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes mujeres con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 0% para las pacientes tratadas con lurasidona versus 1.3% para las pacientes tratadas con placebo. La proporción de los pacientes hombres con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 0% para los pacientes tratados con lurasidona versus 0% para los pacientes tratados con el placebo.

La mediana del cambio desde el inicio hasta el punto final en los niveles de prolactina para los pacientes tratados con lurasidona fue de +1.10 ng/ml y de +0.50 ng/ml para los pacientes tratados con placebo. Para los pacientes tratados con lurasidona, la mediana del cambio desde el inicio hasta el punto final para los hombres fue de + 0.85 ng/ml y para las mujeres fue de + 2.50 ng/ml.

Aumento de Peso

Esquizofrenia

Adultos
En ensayos clínicos combinados a corto plazo (6 semanas), el cambio medio en el peso fue de 0.43 kg de incremento para los pacientes tratados con lurasidona comparado con una disminución de 0.02 kg para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con un incremento > 7% en el peso corporal (en el Punto Final) fue 4.8% para los pacientes tratados con lurasidona versus 3.3% para los pacientes tratados con placebo.

Adolescentes
En el estudio a corto plazo(6 semanas), controlado con placebo, de esquizofrenia en adolescentes, la media en el aumento del peso corporal fue de 0.5 kg para los pacientes tratados con lurasidona (0.3 kg para la dosis de 40 mg y 0.7 kg para la de 80 mg) comparado con 0.2 kg para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con un incremento > 7% en el peso corporal (en el Punto Final) fue 2.3% para los pacientes tratados con lurasidona (2.8% para la dosis de 40 mg y 1.9% para la de 80 mg) versus 4.5% para los pacientes tratados con el placebo.

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de monoterapia la media en el aumento del peso corporal fue de 0.29 kg para los pacientes tratados con lurasidona comparado con -0.04 kg para los pacientes tratados con el placebo. La proporción de pacientes con un incremento > 7% en el peso corporal (en el Punto Final) fue de 2.4% para los pacientes tratados con lurasidona versus 0.7% para los pacientes tratados con el placebo.

Terapia adyuvante
En estudios a corto plazo, de dosis flexibles, controlados con placebo, de terapia adyuvante, la media en el aumento del peso corporal fue de 0.11 kg para los pacientes tratados con lurasidona comparado con 0.16 kg para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con un incremento ≥ 7% en el peso corporal (en el Punto Final) fue de 3.1% para los pacientes tratados con lurasidona versus 0.3% para los pacientes tratados con placebo.

Niños y adolescentes

En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de depresión bipolar en niños y adolescentes, 7% de los pacientes tratados con lurasidona reportaron aumento de peso como un evento adverso comparado con 2% de los pacientes tratados con placebo. La media en el aumento del peso corporal fue de 0.7 kg para los pacientes tratados con lurasidona comparado con 0.5 kg para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con un incremento ≥ 7% en el peso corporal (en el Punto Final) fue de 4.0% para los pacientes tratados con lurasidona versus 5.3% para los pacientes tratados con placebo.

Efecto Antiemético
Los medicamentos que tienen efectos antagonistas de dopamina podrían tener un efecto antiemético. Este efecto puede enmascarar los signos de toxicidad debido a sobredosis de otros medicamentos o puede enmascarar los síntomas de enfermedad, como por ejemplo tumor cerebral u obstrucción intestinal.

Priapismo
Raros casos de priapismo han sido reportados con el uso de antipsicóticos, como por ejemplo lurasidona. Generalmente, no se encuentra que esta reacción adversa sea dependiente de la dosis o que esté correlacionada con la duración del tratamiento.

Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis
Neutropenia, granulocitopenia y agranulocitosis han sido reportadas durante el uso de antipsicóticos. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes se realicen un recuento completo sanguíneo previo al inicio del tratamiento con lurasidona y, luego, periódicamente, a lo largo del tratamiento.

Los factores posibles de riesgo para leucopenia/neutropenia incluyen recuento de glóbulos blancos bajo preexistente y antecedentes de leucopenia/ neutropenia inducidas por medicamentos. Los pacientes con un recuento de glóbulos blancos bajo preexistente o antecedentes de leucopenia/neutropenia inducidas por medicamentos deben monitorearse con recuentos sanguíneos completos frecuentemente durante los primeros meses de la terapia y se debe discontinuar el uso de lurasidona al primer signo de declinación en el recuento de glóbulos blancos, ante la ausencia de otros factores causantes. Los pacientes con neutropenia deben ser monitoreados cuidadosamente por fiebre y otros síntomas o signos de infección y se deben tratar inmediatamente si dichos síntomas o signos ocurren. Los pacientes con neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos < 1 x 10⁹/l) deben discontinuar lurasidona y continuar con sus recuentos de glóbulos blancos hasta después de la recuperación.

Tromboembolismo Venoso
El tromboembolismo venoso (TEV), incluyendo embolismo pulmonar fatal, ha sido reportado con medicamentos antipsicóticos, incluyendo lurasidona, en reportes de casos y/o estudios observacionales. Al prescribir lurasidona, se deben identificar los factores potenciales de riesgo para el TEV y se deben tomar medidas preventivas.

Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
Se han notificado casos post comercialización de DRESS en asociación con medicamentos antipsicóticos atípicos similares dentro de la clase.

Síndrome Neuroléptico Maligno
Un complejo de síntomas potencialmente fatal, algunas veces referido como Síndrome Neuroléptico Maligno (NMS), ha sido reportado en asociación con la administración de medicamentos antipsicóticos, incluyendo lurasidona.

Las manifestaciones clínicas del NMS son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Los signos adicionales pueden incluir creatina fosfoquinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

Para arribar a un diagnóstico, es importante identificar los casos en donde la presentación clínica incluye enfermedad médica grave (por ejemplo: neumonía, infección sistémica) y signos y síntomas extrapiramidales (EPS – por sus siglas en inglés) sin tratar o tratados inadecuadamente. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre medicamentosa y patología primaria del sistema nervioso central.

El manejo del NMS debe incluir: 1) la discontinuación inmediata de todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo LURASIDONA, y otros medicamentos no esenciales para la terapia concurrente; 2) tratamiento sintomático intenso y monitoreo médico; y, 3) tratamiento de cualquier problema médico grave concomitante para el cual están disponibles tratamientos específicos. No hay ningún acuerdo general sobre regímenes de tratamiento farmacológico específico para NMS no complicado.

Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del NMS, se debe considerar cuidadosamente la reintroducción potencial de la terapia. Se debe monitorear cuidadosamente al paciente, ya que se han reportado recurrencias del NMS.

Disquinesia tardía
La disquinesia tardía, un síndrome consistente de movimientos discinéticos, involuntarios, potencialmente irreversibles, se puede desarrollar en pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser más alta entre personas de edad avanzada, especialmente mujeres de edad avanzada, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia para predecir, al comienzo del tratamiento antipsicótico, qué pacientes probablemente desarrollen el síndrome. Se desconoce si los medicamentos antipsicóticos difieren en su potencial para causar disquinesia tardía.

Se cree que el riesgo de desarrollar disquinesia tardía y la probabilidad que se convierta irreversible incrementan conforme la duración del tratamiento y la dosis acumulada total de los medicamentos antipsicóticos administrados al paciente. Sin embargo, el síndrome se puede desarrollar, aunque con mucha menos frecuencia, después de períodos de tratamiento relativamente cortos en dosis bajas.

No existe tratamiento conocido para casos establecidos de disquinesia tardía, aunque el síndrome puede remitir, parcial o completamente, si se retira el tratamiento antipsicótico. El tratamiento antipsicótico en sí mismo, sin embargo, puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y, de este modo, puede posiblemente enmascarar el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que la supresión sintomática tiene sobre el curso a largo plazo del síndrome.

Dadas estas consideraciones, lurasidona debe ser recetada de una forma que sea más probable que minimice la ocurrencia de disquinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico se debe reservar, generalmente, para pacientes que sufren de una enfermedad crónica que 1) se sabe que responde a los medicamentos antipsicóticos, y 2) para quienes los tratamientos alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos dañinos, no están disponibles o no son apropiados. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y la duración más corta del tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de un tratamiento continuo.

Si los signos y síntomas de la disquinesia tardía aparecen en un paciente que está tomando lurasidona, se debe considerar la discontinuación del tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con lurasidona a pesar de la presencia del síndrome.

Convulsiones
Así como con otros medicamentos antipsicóticos, lurasidona debe ser utilizada cautelosamente en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que disminuyen el umbral convulsivo; por ejemplo: demencia asociada a Alzheimer. Las condiciones que disminuyen el umbral convulsivo pueden ser más prevalentes en pacientes de 65 años de edad o mayores.

Potencial para el Deterioro Cognitivo o Motor
Lurasidona, así como otros antipsicóticos, tiene el potencial de dañar el juicio, pensamiento o habilidades motoras. La somnolencia es un evento adverso comúnmente reportado en pacientes tratados con lurasidona.

Se les advertir a los pacientes sobre la no operación de maquinaria peligrosa, incluyendo los vehículos de motor, hasta que tengan la certeza razonable de que la terapia con lurasidona no les afecta adversamente.

Esquizofrenia

Adultos
En estudios a corto plazo, controlados con placebo, de esquizofrenia, se reportó somnolencia en 17% de los pacientes tratados con lurasidona en dosis desde 20 mg hasta 160 mg/día.

Adolescentes
En un estudio a corto plazo (6 semanas) controlado con placebo, en adolescentes con esquizofrenia, se reportó somnolencia en 14.5% (31/214) de los pacientes tratados con lurasidona (15.5% con lurasidona 40 mg y 13.5% con lurasidona 80 mg/día) comparado con 7.1% (8/112) de los pacientes tratados con placebo.

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de monoterapia, se reportó somnolencia en 7.3% (12/164) y 13.8% (23/167) de los pacientes en los grupos tratados con dosis flexibles de lurasidona 20 – 60 mg y lurasidona 80 – 120 mg, respectivamente, comparado con 6.5% (11/168) de los pacientes tratados con placebo.

Terapia adyuvante
En los estudios a corto plazo, controlados con placebo, con dosis flexibles, de terapia adyuvante, se reportó somnolencia en 11.4% (41/360) de los pacientes tratados con lurasidona 20 – 120 mg comparado con 5.1% (17/334) de los pacientes tratados con placebo.

Niños y adolescentes
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de depresión bipolar, en niños y adolescentes se reportó somnolencia en 11.4% (20/175) de los pacientes tratados con lurasidona 20 – 80 mg/día comparado con 5.8% (10/172) de los pacientes con placebo.

Caídas
Lurasidona puede causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo cual puede llevar a caídas y, consecuentemente, fracturas u otras lesiones. Para los pacientes con enfermedades, condiciones o medicamentos que pueden exacerbar estos efectos, se debe completar las evaluaciones de riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y recurrentemente para pacientes con terapia antipsicótica a largo plazo.

Suicidio
Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico: Los episodios depresivos están asociados con un riesgo incrementado de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con suicidio). Este riesgo persiste hasta que ocurre una remisión significativa de la depresión. Como la mejoría no puede ocurrir durante las primeras semanas o más del tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados muy de cerca hasta que esa mejoría ocurra. En la experiencia clínica general, el riesgo de suicidio puede incrementarse en las etapas tempranas de la recuperación. Además de los episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar, la depresión puede ser comórbida con la esquizofrenia.

La esquizofrenia también está asociada con un riesgo incrementado de eventos relacionados con el suicidio, por lo que la supervisión cercana y el manejo clínico apropiado de los pacientes con alto riesgo deben acompañar la terapia con el medicamento.

En un estudio a corto plazo (6 semanas), controlado con placebo, en adolescentes con esquizofrenia, la incidencia de ideas suicidas emergentes al tratamiento fue de 3.3% (7/213) para los pacientes tratados con lurasidona comparado con 4.5% (5/112) con placebo. No se reportaron intentos de suicidio o suicidios consumados en este estudio.

También se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio corren un riesgo mayor de pensamientos suicidas o intentos de suicidio y ellos deben recibir un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.

Las prescripciones de lurasidona se deben indicar con las cantidades más bajas de comprimidos consistentes con el buen manejo del paciente para poder reducir el riesgo de sobredosis.

PRECAUCIONES

Embarazo
Efectos Teratogénicos: No hay estudios bien controlados ni adecuados con lurasidona en mujeres embarazadas. Lurasidona no fue teratogénico en ratas y conejos.

Efectos No Teratogénicos: Los neonatos expuestos a medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo corren riesgo de síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto. Hay reportes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastorno alimentario en estos neonatos. Estas complicaciones han variado en gravedad; mientras que en algunos casos se han autolimitado, en otros casos los neonatos han requerido soporte en la unidad de cuidados intensivos y hospitalización prolongada.

Se les debe informar a las pacientes que deben notificar a su médico si quedan embarazadas o intentan quedar embarazadas durante el tratamiento con lurasidona. Se debe utilizar lurasidona durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Trabajo de Parto y Parto
Se desconoce el efecto de lurasidona en el trabajo de parto y en el parto en humanos.

Lactancia
Lurasidona es excretada en la leche de las ratas durante la lactancia. Se desconoce si lurasidona o sus metabolitos son excretados en la leche materna. Se recomienda que las mujeres que están recibiendo lurasidona no deben amamantar.

Pediatría (< 18 años de edad)
Al prescribir a adolescentes con esquizofrenia (15 – 17 años de edad) o adolescentes con episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar tipo I (13 – 17 años de edad), los médicos deben tomar en cuenta las preocupaciones de seguridad asociadas con todos los medicamentos antipsicóticos, que incluyen: efectos extrapiramidales, hiperglucemia, aumento de peso e hiperlipidemia, los cuales pueden ser más frecuentes o más graves en esta población de pacientes que en los adultos. Lurasidona debe ser prescripto a adolescentes con esquizofrenia o trastorno bipolar tipo I, por médicos que tengan experiencia en el diagnóstico y tratamiento de adolescentes con enfermedades psiquiátricas y que tengan experiencia en la detección temprana y manejo de los temas de seguridad arriba mencionados asociados con esta clase de medicamentos.

Se ha observado aumento de peso con el uso de antipsicóticos atípicos en las poblaciones de pacientes pediátricos y adolescentes. Independientemente de cualquier efecto específico del medicamento, el aumento de peso puede estar asociado con cambios adversos en otros parámetros metabólicos (por ejemplo: glucosa y metabolismo de los lípidos).

El peso anormal en la niñez y el estado metabólico pueden tener efectos adversos en los resultados cardiovasculares en la edad adulta. El aumento de peso y los efectos adversos en otros parámetros metabólicos asociados con antipsicóticos atípicos pueden ser más frecuentes o más graves en pacientes pediátricos y adolescentes que en los pacientes adultos.

La seguridad a largo plazo, incluyendo los efectos cardiometabólicos y los efectos en el crecimiento, maduración y desarrollo y del comportamiento en pacientes menores a 18 años de edad no han sido evaluados sistemáticamente.

Esquizofrenia
La seguridad y eficacia de lurasidona en el tratamiento de las manifestaciones de la esquizofrenia en adolescentes (15 a 17 años de edad) fueron establecidas en un estudio controlado con placebo de 6 semanas en 326 pacientes adolescentes.

Los siguientes eventos adversos reportados en el estudio en adolescentes con esquizofrenia fueron reportados con una mayor tasa de incidencia comparado con los estudios de esquizofrenia en adultos o con un diferencial mayor sobre el placebo: Náusea (diferencial sobre el placebo 10.9% para todas las dosis en adolescentes versus 5% promedio para todas las dosis en estudios con adultos), vómitos (diferencial sobre el placebo 5.7% para todas las dosis en adolescentes versus 2% promedio para todas las dosis en estudios con adultos), mareo (diferencial sobre el placebo 3.8% para todas las dosis en adolescentes versus 2% promedio para todas las dosis en estudios con adultos) y diarrea (diferencial sobre el placebo 1.8% para todas las dosis en adolescentes; todos los casos se resolvieron a los pocos días sin ajuste de dosis o discontinuación).

Irritabilidad asociada con trastorno autista
La eficacia no fue demostrada en un estudio de 6 semanas que evaluó lurasidona 20 mg/día 60 mg/día para el tratamiento de pacientes pediátricos entre 6 a 17 años de edad con irritabilidad asociada con trastorno autista.

Depresión Bipolar
La seguridad y eficacia de lurasidona 20 a 80 mg/día para el tratamiento de la depresión bipolar en adolescentes (13 a 17 años de edad) fueron establecidas en un estudio clínico controlado con placebo de 6 semanas en 343 niños y adolescentes (10 – 17 años de edad). Lurasidona no está indicado para el tratamiento de episodios depresivos en el trastorno bipolar tipo I en pacientes menores de 13 años de edad debido a datos insuficientes de seguridad y eficacia.

Los siguientes eventos adversos reportados en el estudio en niños y adolescentes con depresión bipolar fueron reportados a una mayor tasa de incidencia comparado con los estudios de monoterapia por trastorno bipolar en adultos o con un diferencial mayor sobre el placebo: Náuseas (diferencial sobre el placebo 10.2% en niños y adolescentes versus 6.2% promedio para todas la dosis en estudios de monoterapia con adultos), vómitos (diferencial sobre el placebo 2.8% en niños y adolescentes versus 2.4% promedio para todas la dosis en estudios de monoterapia con adultos), somnolencia (diferencial sobre el placebo 5.6% en niños y adolescentes versus 4.1% promedio para todas la dosis en estudios de monoterapia con adultos), incremento en el peso (diferencial sobre el placebo 5.2% en niños y adolescentes), dolor abdominal superior (diferencial sobre el placebo 1.1% en niños y adolescentes), insomnio (diferencial sobre el placebo 2.8% en niños y adolescentes), mareo (diferencial sobre el placebo 1% en niños y adolescentes).

Geriatría (> 65 años de edad)
Los estudios clínicos de lurasidona no incluyen números suficientes de pacientes con edades de 65 años y mayores para determinar si responden o no de forma diferente que los pacientes más jóvenes. Así pues, se debe tener precaución con el uso de lurasidona en los pacientes de edad avanzada, reconociendo las disfunciones más frecuentes: hepáticas, renales, del sistema nervioso central y cardiovasculares y el uso más frecuente de medicamentos concomitantes en esta población.

Uso en pacientes geriátricos con demencia

Mortalidad General: Los pacientes de edad avanzada con demencia tratados con medicamentos antipsicóticos atípicos tienen una mortalidad incrementada comparada con el placebo en una meta-análisis de 13 ensayos controlados de varios medicamentos antipsicóticos atípicos. Lurasidona no está indicado en pacientes de edad avanzada con demencia (por ejemplo: psicosis relacionada con la demencia).

Reacciones adversas cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular: En ensayos controlados con placebo con algunos antipsicóticos atípicos en sujetos de edad avanzada con demencia, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), incluyendo fatalidades, comparado con los sujetos tratados con el placebo. Lurasidona no está aprobado para el tratamiento de pacientes con demencia (por ejemplo: psicosis relacionada con la demencia).

Disfagia: La dismotilidad esofágica y aspiración se han asociado con el uso de medicamentos antipsicóticos, incluyendo lurasidona. La neumonía por aspiración es una causa común de morbilidad y mortalidad en pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con demencia asociada a Alzheimer. Lurasidona no está indicado para el tratamiento de psicosis relacionada con demencia y no se debe utilizar en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática
Se debe tener precaución al iniciar el uso de lurasidona en pacientes con insuficiencia hepática. La dosis recomendada de inicio es de 20 mg. Los pacientes deben ser tratados con la dosis efectiva más baja que proporcione una respuesta clínica óptima y tolerabilidad, la cual se espera que sea de 20 – 40 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child Pugh Clase B y C). La dosis no debe exceder 40 mg/día en pacientes con insuficiencia hepática grave y de 80 mg/día en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

Uso en pacientes con insuficiencia renal
Se debe tener precaución al iniciar el uso de lurasidona en pacientes con insuficiencia renal. La dosis recomendada de inicio es de 20 mg. Los pacientes deben ser tratados con la dosis efectiva más baja que proporcione una respuesta clínica óptima y tolerabilidad, la cual se espera que sea de 20 – 40 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (Clcr > ml/min a < 50 ml/min). La dosis no debe exceder 80 mg/día en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

Uso en Pacientes con Enfermedades Concomitantes
La experiencia clínica con lurasidona en pacientes con ciertas enfermedades sistémicas concomitantes es limitada. Lurasidona no ha sido evaluada ni utilizada en pacientes con antecedente reciente de infarto de miocardio o enfermedad cardiaca inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de los estudios clínicos antes de la comercialización.

Lurasidona está contraindicado en combinación con los inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) e inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina). Lurasidona debe iniciarse con dosis de 20 mg/día y la dosis no debe exceder de 40 mg/día si es coadministrado con inhibidores moderados de CYP3A4.

Debe evitarse el uso de lurasidona en combinación con medicamentos que se conocen prolongan el intervalo QTc o que causan alteraciones electrolíticas.

Potencial de otros medicamentos de afectar a lurasidona

Inhibidores o inductores enzimáticos del citocromo P450: Lurasidona se metaboliza predominantemente por el CYP3A4; se ha observado interacción de lurasidona con inhibidores o inductores potentes y moderados de esta enzima (Tabla 35). LURASIDONA está contraindicado en combinación con inhibidores o inductores potentes de esta enzima [ver Contraindicaciones].

Tabla 35: Resumen del efecto de medicamentos coadministrados en la exposición a lurasidona en sujetos saludables o pacientes con esquizofrenia

Inhibidores Transportadores: Lurasidona es un sustrato de P-gp y BCRP in vitro y la relevancia in vivo de esto es incierta. La coadministración de lurasidona con inhibidores de P-gp e BCRP puede incrementar la exposición a lurasidona.

Potencial de lurasidona de afectar otros medicamentos

Midazolam (sustrato del CYP3A4): La coadministración de lurasidona (120 mg/día) en estado estacionario, con dosis única de 5 mg de midazolam, incrementó la C_max y AUC_(0-24) de midazolam en aproximadamente 21% y 44%, respectivamente, en relación a midazolam solo. No se requieren ajustes de la dosis de midazolam cuando es coadministrado con lurasidona.

Anticonceptivos orales (estrógeno/progesterona): La coadministración de lurasidona (40 mg/día) en estado estacionario con un anticonceptivo oral (OC) que contiene etinil estradiol y norelgestromina resultó en un equivalente del AUC_0-24 y C_max de etinol estradiol y norelgestromina relativo a la administración de un OC solo. También, los niveles de la globulina transportadoras de hormonas sexuales no se vieron afectados significativamente por la coadministración de lurasidona y OC. No se requiere ajuste de la dosis del OC cuando es coadministrado con lurasidona.

Sustratos transportadores: La coadministración de lurasidona (120 mg/día) en estado estacionario con una dosis única de 0.25 mg de digoxina, un sustrato P-gp, incrementó la media de la C_max y el AUC_(0-24) para digoxina en aproximadamente 9% y 13%, respectivamente en relación a digoxina sola. Generalmente, no se requiere ajuste de la dosis de digoxina cuando es coadministrado con lurasidona.

Lurasidona es un inhibidor in vitro del transportador de eflujo P-gp y la relevancia clínica de la inhibición intestinal de P-gp no puede ser excluida. La administración concomitante del sustrato de P-gp dabigatrán etexilato puede resultar en un incremento de las concentraciones de dabigatrán en plasma.

Lurasidona es un inhibidor in vitro del transportador de eflujo BCRP y la relevancia clínica de la inhibición intestinal de BCRP no puede ser excluida. La administración concomitante de sustratos de BCRP puede resultar en un incremento de las concentraciones en plasma de estos sustratos.

Interacciones con alimentos

Lurasidona debe ser tomado con alimentos (por lo menos, 350 calorías independientemente del contenido de grasa).

El pomelo, el jugo de pomelo y los productos que contengan extracto de pomelo deben evitarse durante el tratamiento con lurasidona debido al potencial de inhibir al CYP3A4.

Interacciones entre medicamentos y hierbas
No se han estudiado interacciones con productos a base de hierbas.

Interacciones Medicamento-laboratorio
No se han identificado interacciones con pruebas de laboratorio.

Alcohol/Medicamentos que afectan el CNS

Dado los efectos primarios de lurasidona en el CNS, se recomienda precaución cuando sea tomado en combinación con otros medicamentos de acción central y el alcohol.

Tabaquismo

En base a estudios in vitro utilizando enzimas hepáticas humanas, lurasidona no es un sustrato de CYP1A2; por lo tanto, no se espera que fumar tenga un efecto en la farmacocinética de lurasidona.

Generalidades de Reacciones Adversas

La información a continuación se deriva de la base de datos de estudios clínicos con lurasidona, consistente de 3799 pacientes adultos expuestos a una o más dosis de lurasidona para el tratamiento de la esquizofrenia y depresión bipolar en estudios controlados con placebo. Esta experiencia corresponde a una experiencia total de 1250.9 pacientes-año. Un total de 1106 pacientes tratados con lurasidona tuvieron, por lo menos, 24 semanas y 371 pacientes tratados con lurasidona tuvieron, por lo menos, 52 semanas de exposición.

La información a continuación también se deriva de un estudio controlado con placebo, a corto plazo (6 semanas) en adolescentes con esquizofrenia en el cual lurasidona fue administrada en dosis diarias de 40 o 80 mg en 214 pacientes adolescentes (13 - 17 años) y de un estudio controlado con placebo, a corto plazo con niños y adolescentes con depresión bipolar en el cual lurasidona fue administrada en dosis diarias que variaban de 20 a 80 mg en 175 pacientes niños y adolescentes (10 a 17 años). Lurasidona no está indicado para el tratamiento de esquizofrenia en adolescentes menores de 15 años de edad o para el tratamiento de episodios depresivos en el trastorno bipolar tipo I en pacientes de menos de 13 años de edad debido a la insuficiencia de datos de seguridad y eficacia.

Los eventos adversos durante la exposición al tratamiento de estudio fueron obtenidos por medio de consulta general y experiencias adversas reportadas voluntariamente, así como también de resultados de exámenes físicos, signos vitales, ECG, control del peso e investigaciones de laboratorio. Las experiencias adversas fueron registradas por los investigadores clínicos utilizando su propia terminología. Para poder proporcionar un estimado significativo de la proporción de individuos que experimentan eventos adversos, los eventos fueron agrupados en categorías estandarizadas utilizando la terminología de MedDRA.

Las frecuencias establecidas de reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron, por lo menos, un evento adverso emergente del tratamiento del tipo enumerado. Los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron definidos como experiencias adversas, las cuales iniciaron o empeoraron después de la fecha de la primera dosis hasta siete días después de la discontinuación del medicamento en estudio. No hubo ningún intento de utilizar las evaluaciones de causalidad del investigador; es decir, todos los eventos que cumplen con los criterios definidos, independientemente de la causalidad del investigador, están incluidos. Es importante enfatizar que, las reacciones ocurridas durante el tratamiento con lurasidona, no fueron necesariamente causadas por ésta. Se debe leer la ficha técnica en su totalidad para entender sobre el perfil de seguridad de lurasidona.

Reacciones Adversas en Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy específicas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica y no deberían compararse con las tasas en los ensayos clínicos de otros medicamentos. La información sobre las reacciones adversas en ensayos clínicos es útil para identificar los eventos adversos relacionados con el medicamento y para las tasas aproximadas.

Ensayos a corto plazo controlados con placebo en pacientes con esquizofrenia

Adultos

Los siguientes hallazgos se basan en 7 estudios a corto plazo controlados con placebo, previos a la comercialización, para esquizofrenia en los cuales lurasidona fue administrado en dosis diarias que variaban desde 20 hasta 160 mg (n = 1508) hasta por 6 semanas.

Eventos adversos emergentes del tratamiento observados frecuentemente: Los eventos adversos más frecuentes (incidencia > 5% en todos los pacientes combinados tratados con lurasidona en ensayos a corto plazo y, por lo menos, el doble de la tasa de placebo) en pacientes tratados con lurasidona fueron: náusea, somnolencia, acatisia y parkinsonismo (ver la Tabla 1).

Eventos adversos emergentes del tratamiento asociados con la discontinuación del tratamiento: un total de 9.5% (143/1508) de pacientes tratados con lurasidona y 9.3% (66/708) de pacientes tratados con el placebo discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos. No hubo eventos adversos asociados con la discontinuación en sujetos tratados con lurasidona que fueran, por lo menos, el doble de la tasa del placebo. Los eventos adversos más frecuentes que causaron la discontinuación en los pacientes tratados con lurasidona fueron eventos psiquiátricos relacionados con el empeoramiento de la esquizofrenia (3.4%) y eventos EPS (1.9%). De los eventos EPS, 1.4% fue acatisia.

Eventos adversos emergentes del tratamiento que ocurrieron a una incidencia de 2% o más en pacientes tratados con lurasidona: Los eventos adversos asociados con el uso de lurasidona por grupo de dosis (agrupados de estudios diferentes para las dosis de 40, 80 mg y 120 mg) y todas las dosis agrupadas (incidencia de 2% o más, redondeado al porcentaje más cercano e incidencia de lurasidona mayor que el placebo en todas las dosis agrupadas) que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas en pacientes con esquizofrenia) se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: Eventos adversos emergentes del tratamiento en 2% o más de pacientes adultos tratados con lurasidona y que ocurrieron en una mayor incidencia que en los pacientes adultos tratados con placebo en estudios de esquizofrenia a corto plazo

Nota: Cifras redondeadas al número entero más cercano
* Somnolencia incluye los términos de evento adverso: hipersomnia, hipersomnolencia, sedación y somnolencia
** Parkinsonismo incluye los términos de evento adverso: bradicinesia, rueda dentada, salivación, trastorno extrapiramidal, hipocinesia, rigidez muscular, parkinsonismo, retardo psicomotor y temblor
*** Distonía incluye los términos de evento adverso: distonía, crisis oculogiras, distonía oromandibular, espasmo de la lengua, tortícolis y trismo.

Adolescentes
Los siguientes hallazgos se basan en el estudio controlado con placebo, a corto plazo (6 semanas) en adolescentes con esquizofrenia en el cual lurasidona fue administrada en dosis diarias de 40 u 80 mg (n = 214).

Reacciones adversas frecuentemente observadas: Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 5% y, por lo menos, el doble de la tasa de placebo) en pacientes adolescentes (13 a 17 años) tratados con lurasidona fueron somnolencia, náusea, acatisia, síntomas extrapiramidales (no acatisia, 40 mg solamente), rinorrea/rinitis (80 mg solamente) y vómitos.

Reacciones adversas asociadas con la discontinuación del tratamiento: La incidencia de discontinuación debida a eventos adversos entre los pacientes adolescentes (13 a 17 años) tratados con lurasidona y los tratados con placebo fue de 4% y 8%, respectivamente (6 (5.5%) sujetos que recibían lurasidona 40 mg/día y 2 (1.9%) sujetos que recibían lurasidona 80 mg/día versus 9 (8.0%) sujetos que recibían placebo). Cinco de los 6 sujetos en el grupo de dosis de lurasidona 40 mg/día discontinuaron el tratamiento debido a trastornos psiquiátricos (ansiedad, ideas homicidas e ideas suicidas, una en cada sujeto y esquizofrenia en 2 sujetos) y 1 discontinuó el tratamiento debido a irritabilidad. De los 2 sujetos en el grupo de dosis de lurasidona 80 mg/día que discontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso, 1 lo hizo debido a esquizofrenia y el otro debido a hipersensibilidad (reacción alérgica).

Reacciones adversas que ocurren en una incidencia de 2% o más en pacientes tratados con lurasidona: Las reacciones adversas asociadas con el uso de lurasidona (incidencia del 2% o mayor, redondeado al porcentaje más cercano y una incidencia de lurasidona mayor que el placebo) que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas en pacientes adolescentes con esquizofrenia) se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Reacciones Adversas en 2% o más de pacientes adolescentes tratados con lurasidona y que ocurrieron en una incidencia mayor que en los pacientes adolescentes tratados con placebo en el estudio de esquizofrenia a corto plazo.

Nota: Cifras redondeadas al número entero más cercano
* Somnolencia incluye los términos de evento adverso: hipersomnia, sedación y somnolencia
** Infección viral incluye los términos de evento adverso: nasofaringitis, influenza, infección viral, infección del tracto respiratorio superior
*** Rinitis incluye los términos de evento adverso: rinitis, rinitis alérgica, rinorrea y congestión nasal

Ensayos Controlados con Placebo a Corto Plazo de Pacientes con Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
Los siguientes hallazgos se basan en el estudio a corto plazo, controlado con placebo, en monoterapia, para depresión bipolar (el cual involucraba rangos de dosis más bajas y más altas), en el cual lurasidona fue administrada en dosis diarias que variaban desde 20 hasta 120 mg (n = 331).

Eventos adversos emergentes del tratamiento observados frecuentemente: Los eventos adversos más frecuentes (incidencia > 5% y, por lo menos, el doble de la tasa del placebo) en pacientes tratados con lurasidona fueron acatisia y parkinsonismo.

Eventos adversos emergentes del tratamiento asociados con la discontinuación del tratamiento: Un total de 6.0% (20/331) de pacientes tratados con lurasidona y 5.4% (9/168) de pacientes tratados con placebo discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos. No hubo eventos adversos asociados con la discontinuación en sujetos tratados con lurasidona que fueran, por lo menos, 2% y, por lo menos, el doble de la tasa del placebo.

Eventos adversos emergentes del tratamiento que ocurren en una incidencia de 2% o más en pacientes tratados con lurasidona: Los eventos adversos asociados con el uso de lurasidona (incidencia de 2% o mayor, redondeado al porcentaje más cercano e incidencia de lurasidona mayor que placebo) que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas en pacientes con depresión bipolar) se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Eventos adversos emergentes del tratamiento en 2% o más de pacientes adultos tratados con lurasidona (monoterapia) y que ocurrieron en una mayor incidencia que en los pacientes adultos tratados con placebo en un estudio de depresión bipolar a corto plazo

Nota: Cifras redondeadas al número entero más cercano
* Síntomas extrapiramidales incluye los términos de evento adverso: bradicinesia, rueda dentada, salivación, distonía, trastorno extrapiramidal, reflejo anormal glabelar, hipocinesia, rigidez muscular, crisis oculogiras, distonía oromandibular, parkinsonismo, retardo psicomotor, espasmo de la lengua, tortícolis, temblor y trismo
** Somnolencia incluye los términos de evento adverso: hipersomnia, hipersomnolencia, sedación y somnolencia

Terapia adyuvante

Los siguientes hallazgos se basan en dos estudios a corto plazo, controlados con placebo, de terapia adyuvante para depresión bipolar en los cuales se administró lurasidona en dosis diarias que variaban desde 20 hasta 120 mg con litio o valproato (n = 360).

Eventos adversos emergentes del tratamiento observados frecuentemente: Los eventos adversos más frecuentes (incidencia ≥ 5% y, por lo menos, el doble de la tasa de placebo) en sujetos tratados con lurasidona fueron acatisia y somnolencia.

Eventos adversos emergentes del tratamiento asociados con la discontinuación del tratamiento: Un total de 5.8% (21/360) de pacientes tratados con lurasidona y 4.8% (16/334) de pacientes tratados con placebo discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos. No hubo eventos adversos asociados con la discontinuación en sujetos tratados con lurasidona que fueran, por lo menos, 2% y, por lo menos, el doble de la tasa de placebo.

Eventos adversos emergentes del tratamiento que ocurrieron en una incidencia de 2% o más en pacientes tratados con lurasidona: Los eventos adversos asociados con el uso de lurasidona (incidencia de 2% o mayor, redondeado al porcentaje más cercano e incidencia de lurasidona mayor que placebo) que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas) en pacientes con depresión bipolar se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Eventos adversos emergentes del tratamiento en 2% o más de pacientes adultos tratados con lurasidona (terapia adyuvante) y que ocurrieron en una mayor incidencia que en los pacientes adultos tratados con el placebo en un estudio de depresión bipolar a corto plazo

Nota: Cifras redondeadas al número entero más cercano
* Somnolencia incluye los términos de evento adverso: hipersomnia, hipersomnolencia, sedación y somnolencia
** Síntomas extrapiramidales incluye los términos de evento adverso: bradicinesia, rueda dentada, salivación, distonía, trastorno extrapiramidal, hipocinesia, rigidez muscular, crisis oculogiras, distonía oromandibular, parkinsonismo, retardo psicomotor, espasmo de la lengua, tortícolis, temblor y trismo

Eventos adversos emergentes del tratamiento por el uso concomitante de litio o valproato: Se reportó una mayor incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento para lurasidona administrado con litio comparado con lurasidona administrado con valproato. Los eventos adversos emergentes del tratamiento asociados con el uso de lurasidona y sujetos tratados con litio con una incidencia 5 % y, por lo menos, el doble de la tasa de lurasidona y sujetos tratados con valproato fueron parkinsonismo (19% versus 8%).

Niños y Adolescentes

Lurasidona no está indicado para el tratamiento de episodios depresivos en el trastorno bipolar tipo I en pacientes menores a 13 años de edad debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia. Los siguientes hallazgos se basan en el estudio a corto plazo (6 semanas) controlado con placebo, en niños y adolescentes con depresión bipolar en el cual lurasidona fue administrado en dosis diarias que variaban desde 20 hasta 80 mg (N = 175).

Reacciones adversas frecuentemente observadas: Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia > 5% y, por lo menos, el doble de la tasa de placebo) en niños y adolescentes (10 a 17 años) tratados con lurasidona fueron náusea, incremento de peso e insomnio.

Reacciones adversas asociadas con la discontinuación del tratamiento: La incidencia de discontinuación debido a reacciones adversas entre niños y adolescentes (10 a 17 años de edad) tratados con lurasidona y placebo fue de 2% y 2%, respectivamente. Fatiga, síndrome piernas inquietas y trastorno bipolar fueron reportados en el grupo tratado con lurasidona. Depresión, manía y trastorno psicótico fueron reportados en el grupo tratado con placebo.

Reacciones adversas que ocurrieron en una incidencia de 2% o más en los pacientes tratados con lurasidona: Las reacciones adversas asociadas con el uso de lurasidona (incidencia de 2% o más, redondeado al porcentaje más cercano e incidencia de lurasidona mayor que placebo) que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas en pacientes con depresión bipolar) se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5: Reacciones adversas en 2% o más de pacientes tratados con lurasidona y que ocurrieron con una mayor incidencia que en los pacientes tratados con el placebo en el estudio a corto plazo en niños y adolescentes con depresión bipolar

Nota: Cifras redondeadas al número entero más cercano
* Somnolencia incluye los términos de evento adverso: hipersomnia, hipersomnolencia, sedación y somnolencia
** EPS incluye los términos de evento adverso: acatisia, rueda dentada, discinesia, distonía, hipercinesia, rigidez articular, rigidez muscular, espasmos musculares, rigidez musculoesquelética, crisis oculogiras, parkinsonismo, discinesia tardía y temblor

Eventos adversos relacionados con la dosis

Esquizofrenia

Adultos

En datos combinados de estudios a corto plazo, controlados con placebo, de dosis fijas, no hubo eventos adversos relacionados con la dosis (incidencia mayor al 5%) en pacientes tratados con lurasidona entre el rango de dosis de 20 mg/día a 160 mg/día. Sin embargo, la frecuencia de acatisia se incrementó con las dosis hasta 120 mg/día (5.6% lurasidona 20 mg, 10.7% lurasidona 40 mg, 12.3% lurasidona 80 mg y 22.0% lurasidona 120 mg); acatisia fue reportada en 7.4% (9/121) de pacientes que estaban recibiendo 160 mg/día. Acatisia ocurrió en 3.0% de los sujetos que estaban recibiendo placebo.

Adolescentes
En el estudio controlado a corto plazo, con placebo, en adolescentes con esquizofrenia, los eventos adversos emergentes del tratamiento reportados con una incidencia > 5% en cualquiera de los grupos tratados con lurasidona (o ambos) y que fueron más comunes en el grupo con 80 mg/día que en el grupo con 40 mg/día fueron: náusea (14.4% versus 12.7%); somnolencia (11.5% versus 9.1); dolor de cabeza (10.6% versus 6.4%); insomnio (6.7% versus 5.5); agitación (5.8% versus 4.5%).

Depresión Bipolar

Monoterapia
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de monoterapia (que involucraba rangos de dosis de lurasidona más bajas y más altas), los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia mayor al 5% en los pacientes tratados con lurasidona en cualquier grupo de dosis y mayor que placebo en ambos grupos fueron náusea (10.4%, 17.4%), somnolencia (7.3%, 13.8%), acatisia (7.9%, 10.8%), parkinsonismo (4.9%, 7.8%) e insomnio (4.9, 6.6%) para los grupos con dosis flexibles de lurasidona 20 – 60 mg/día y lurasidona 80 - 120 mg/día, respectivamente.

Síntomas Extrapiramidales

Esquizofrenia

Adultos
En los estudios a corto plazo, controlados con placebo, en adultos con esquizofrenia tratados con lurasidona, la incidencia de los eventos relacionados con EPS reportados, excluyendo acatisia e intranquilidad, fue de 13.5% versus 5.8% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de acatisia para los pacientes tratados con lurasidona fue de 12.9% versus 3.0% para los pacientes tratados con placebo. La frecuencia de los eventos EPS en general se incrementaron con la dosis de hasta 120 mg/día. La incidencia de EPS en adultos de acuerdo a la dosis se proporciona en la Tabla 6.

Tabla 6: Porcentaje de EPS comparado con placebo en estudios a corto plazo de esquizofrenia en adultos

Nota: Cifras redondeadas al número entero más cercano
* Distonía incluye los términos de evento adverso: distonía, crisis oculogiras, distonía oromandibular, espasmo de la lengua, tortícolis y trismo.
** Parkinsonismo incluye los términos de evento adverso: bradicinesia, rueda dentada, salivación, trastorno extrapiramidal, hipocinesia, rigidez muscular, parkinsonismo, retardo psicomotor y temblor

Adolescentes
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, en pacientes adolescentes (13 a 17 años de edad) con esquizofrenia, la incidencia de síntomas extrapiramidales (EPS), excluyendo los eventos relacionados con acatisia para los pacientes tratados con lurasidona, fue mayor en los grupos de tratamiento con 40 mg (10%) y 80 mg (7.7%) versus placebo (3.6%); y, la incidencia de los eventos relacionados con acatisia para los pacientes tratados con lurasidona fue de 8.9% versus 1.8% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de EPS en adolescentes por dosis se proporciona en la Tabla 7.

Tabla 7: Incidencia de EPS comparado con placebo en el estudio de esquizofrenia en adolescentes

Nota: Cifras redondeadas al número entero más cercano
* Distonía incluye los términos de evento adverso: distonía, trismo, crisis oculogiras, distonía oromandibular, espasmo de la lengua y tortícolis
** Parkinsonismo incluye los términos de evento adverso: bradicinesia, salivación, trastorno extrapiramidal, reflejo glabelar anormal, hipocinesia, parkinsonismo y retardo psicomotor

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de monoterapia en pacientes tratados con lurasidona, la incidencia de eventos reportados relacionados con EPS, excluyendo acatisia e intranquilidad, fue de 6.9% versus 2.4% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de acatisia para los pacientes tratados con lurasidona fue de 9.4% versus 2.4% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de los EPS por grupos de dosis se proporciona en la Tabla 8.

Tabla 8: Porcentaje de EPS comparado con placebo en el estudio de monoterapia para depresión bipolar en adultos

Nota: Cifras redondeadas al número entero más cercano
* Distonía incluye los términos de evento adverso: distonía, crisis oculogiras, distonía oromandibular, espasmo de la lengua, tortícolis y trismo
** Parkinsonismo incluye los términos de evento adverso: bradicinesia, rueda dentada, salivación, trastorno extrapiramidal, reflejo glabelar anormal, hipocinesia, rigidez muscular, parkinsonismo, retardo psicomotor y temblor

Terapia Adyuvante
En los estudios a corto plazo, controlados con placebo, de terapia adyuvante con dosis flexibles en pacientes tratados con lurasidona, la incidencia de eventos reportados relacionados con EPS, excluyendo acatisia e intranquilidad, fue de 13.9% versus 8.7% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de acatisia para pacientes tratados con lurasidona fue de 10.8% versus 4.8% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de EPS se proporciona en la Tabla 9.

Tabla 9: Porcentaje de EPS comparado con el placebo en los estudios de terapia adyuvante para depresión bipolar en adultos

Nota: Cifras redondeadas al número entero más cercano
* Distonía incluye los términos de evento adverso: distonía, crisis oculogiras, distonía oromandibular, espasmo de la lengua, tortícolis y trismo
** Parkinsonismo incluye los términos de evento adverso: bradicinesia, rueda dentada, salivación, trastorno extrapiramidal, reflejo glabelar anormal, hipocinesia, rigidez muscular, parkinsonismo, retardo psicomotor y temblor

Niños y Adolescentes
En el estudio de depresión bipolar controlado con placebo, a corto plazo con niños y adolescentes, la incidencia de los EPS, excluyendo los eventos relacionados con acatisia, fue similar en el grupo de tratamiento con lurasidona 20 a 80 mg/día (3.4%) que en el placebo (3.5%); y la incidencia de los eventos relacionados con acatisia para los pacientes tratados con lurasidona fue de 2.9% versus 3.5% para los pacientes tratados con el placebo. La incidencia de los EPS se proporciona en la Tabla 10.

Tabla 10: Incidencia de los EPS comparado con el placebo en el estudio de depresión bipolar en niños y adolescentes

Nota: Cifras redondeadas al número entero más cercano
* EPS incluye los términos de evento adverso: acatisia, rueda dentada, discinesia, distonía, hipercinesia, rigidez articular, rigidez muscular, espasmos musculares, rigidez musculoesquelética, crisis oculogiras, parkinsonismo, discinesia tardía y temblor
** Parkinsonismo incluye los términos de evento adverso: bradicinesia, babear, trastorno extrapiramidal, reflejo glabelar anormal, hipocinesia, parkinsonismo y retardo psicomotor
*** Distonía incluye los términos de evento adverso: distonía, crisis oculogiras, distonía oromandibular, espasmo de la lengua, tortícolis y trismo

En los estudios a corto plazo, controlados con placebo de esquizofrenia y depresión bipolar, los datos fueron objetivamente recabados en la Escala de Evaluación Simpson Angus (SAS – por sus siglas en inglés) para síntomas extrapiramidales (EPS), la Escala de Acatisia de Barnes [BAS (para acatisia)] y Escala de Movimientos Involuntarios Anormales [AIMS (para discinesia)].

Esquizofrenia

Adultos
El cambio medio desde el valor inicial hasta la última evaluación para los pacientes adultos tratados con lurasidona fue comparable con el de los pacientes tratados con placebo con la excepción de la calificación total BAS (lurasidona, 0.2; placebo, 0.0) y la calificación de la evaluación clínica global (lurasidona, 0.1; placebo, 0.0). El porcentaje de pacientes que cambió de normal/cuestionable en el inicio a anormal en cualquier momento de la evaluación posterior al inicio fue mayor en los pacientes tratados con lurasidona versus placebo para la evaluación clínica global BAS (lurasidona, 18.0%; placebo, 7.8%) y la calificación SAS (lurasidona, 14.9%; placebo, 6.2%).

Adolescentes
El cambio medio desde el valor inicial para los pacientes tratados con lurasidona en pacientes adolescentes con esquizofrenia para SAS, BAS y AIMS fue comparable con los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de lo normal a lo anormal fue mayor en los pacientes tratados con lurasidona versus placebo para BAS (lurasidona, 7.0%; placebo, 18.%), SAS (lurasidona, 8.3%; placebo, 2.7%) y AIMS (lurasidona, 2.8%; placebo, 0.9%).

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
El cambio medio desde el valor inicial para los pacientes tratados con lurasidona para SAS, BAS y AIMS fue comparable con el de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de lo normal/cuestionable en el valor inicial a lo anormal en cualquier evaluación después del inicio fue mayor en los pacientes tratados con lurasidona versus los pacientes tratados con placebo para la evaluación clínica global BAS (lurasidona, 12.1%; placebo, 3.7%) y la calificación SAS (lurasidona, 8.4%; placebo, 4.3%).

Terapia adyuvante
El cambio medio desde el valor inicial para los pacientes tratados con lurasidona para SAS, BAS y AIMS fue comparable con el de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de lo normal/cuestionable en el valor inicial a lo anormal en cualquier evaluación después del inicio fue mayor en los pacientes tratados con lurasidona versus los pacientes tratados con placebo para la evaluación clínica global BAS (lurasidona, 12.2%; placebo, 3.2%) y la calificación SAS (lurasidona, 8.2%; placebo, 6.1%) y AIMS (lurasidona 1.7%, placebo, 0.6%).

Niños y Adolescentes
El cambio medio desde el valor inicial para los niños y adolescentes tratados con lurasidona con depresión bipolar para SAS, BAS y AIMS fue comparable con el de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de lo normal a lo anormal fue mayor en los pacientes tratados con lurasidona versus los pacientes tratados con el placebo para BAS (lurasidona, 4.6%; placebo, 2.4%), SAS (lurasidona, 0.6%; placebo, 0%) y fue el mismo para AIMS (lurasidona, 0%; placebo, 0%).

Distonía

Síntomas de distonía, contracciones prolongadas anormales de grupos musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días del tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, algunas veces progresan a opresión de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Mientras que estos síntomas pueden ocurrir con dosis bajas, éstos ocurren más frecuentemente y con mayor gravedad con la alta potencia y con las dosis más altas de los medicamentos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de edad más joven.

Esquizofrenia

Adultos
En los ensayos clínicos a corto plazo, controlados con placebo, la distonía ocurrió en 4.2% de los sujetos tratados con lurasidona (0.0% lurasidona 20 mg, 3.5% lurasidona 40 mg, 4.5% lurasidona 80 mg, 6.5% lurasidona 120 mg y 2.5% lurasidona 160 mg) comparado con 0.8% de los sujetos que recibieron el placebo. Siete sujetos (0.5%, 7/1508) discontinuaron los ensayos clínicos debido a eventos distónicos – cuatro estaban recibiendo lurasidona 80 mg/día y tres estaban recibiendo lurasidona 120 mg/día.

Adolescentes
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, en pacientes adolescentes (13 a 17 años) con esquizofrenia, la distonía ocurrió en 1% de los sujetos tratados con lurasidona (1% lurasidona 40 mg y 1% lurasidona 80 mg) comparado con 0% de los sujetos que recibieron placebo. Ningún sujeto discontinuó el estudio clínico debido a eventos distónicos.

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo de monoterapia, la distonía ocurrió en 0.9% de los sujetos tratados con lurasidona (0.0% y 1.8% para los grupos de dosis flexibles de lurasidona 20 – 60 mg/día y lurasidona 80 – 120 mg/día, respectivamente) comparado con 0.0% de los sujetos que recibieron placebo. Ningún sujeto discontinuó el estudio clínico debido a eventos distónicos.

Terapia Adyuvante
En los estudios a corto plazo, de dosis flexible, controlados con placebo, de terapia adyuvante, la distonía ocurrió en 1.1% de los sujetos tratados con lurasidona (20 – 120 mg) comparado con 0.6% de los sujetos que recibieron placebo. Ningún sujeto discontinuó el estudio clínico debido a eventos distónicos.

Niños y Adolescentes
En el estudio en niños y adolescentes, a corto plazo, controlado con placebo, de depresión bipolar, la distonía ocurrió en 0.6% de los pacientes tratados con lurasidona comparado con 1.2% de los pacientes que recibieron placebo. Ningún sujeto discontinuó el estudio clínico debido a eventos distónicos.

Aumento de peso

Esquizofrenia

Adultos
Los datos combinados de estudios de esquizofrenia controlados con placebo, a corto plazo, se presentan en la Tabla 11. La media del cambio en el peso fue de 0.43 kg de incremento para los pacientes tratados con lurasidona comparado con 0.02 kg de incremento para los pacientes tratados con placebo. En dos estudios de 6 semanas que incluyeron comparadores activos, la media del aumento de peso en la última evaluación en el estudio fue de 0.98 kg para lurasidona 40 mg, 1.05 kg para lurasidona 120 mg y 4.15 kg para olanzapina 15 mg en un estudio y 0.62 kg para lurasidona 80 mg, 0.60 kg para lurasidona 160 mg y 2.09 kg para quetiapina XR 600 mg en otro estudio. La proporción de pacientes con un incremento ≥ 7% en el peso corporal (en el Punto Final) fue de 4.8% para los pacientes tratados con lurasidona versus 3.3% para los pacientes tratados con placebo.

Tabla 11: Media del cambio en el peso (kg) desde el valor inicial hasta la última evaluación en estudios de esquizofrenia a corto plazo en adultos

Adolescentes
Los datos del estudio a corto plazo, controlado con placebo, en adolescentes con esquizofrenia se presentan en la Tabla 12. La media del aumento de peso fue de 0.5 kg para los pacientes tratados con lurasidona (0.3 kg para las dosis 40 mg y 0.7 kg para 80 mg) comparado con 0.2 kg para los pacientes tratados con el placebo. La proporción de los pacientes con un incremento ≥ 7% en el peso corporal (en el Punto Final) fue de 2.3% para los pacientes tratados con lurasidona (2.8% para las dosis de 40 mg y 1.9% para 80 mg) versus 4.5% para los pacientes tratados con placebo. El aumento de peso es un evento adverso reportado en 3 (2.9%) de los sujetos que recibieron lurasidona 80 mg/día, 1 (0.9%) sujeto que recibió lurasidona 40 mg/día y 3 (2.7%) sujetos que recibieron placebo.

Tabla 12: Media del cambio en el peso (kg) desde el valor inicial en el estudio de esquizofrenia en adolescentes

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
Los datos del estudio a corto plazo, controlado con placebo, de monoterapia se presentan en la Tabla 13. La media del aumento de peso fue de 0.29 kg para los pacientes tratados con lurasidona comparado con -0.04 kg para los pacientes tratados con placebo. La proporción de los pacientes con un incremento ≥ 7% en el peso corporal (en el Punto Final) fue de 2.4% para los pacientes tratados con lurasidona versus 0.7% para los pacientes tratados con placebo.

Tabla 13: Media del cambio en el peso (kg) desde el valor inicial en el estudio de monoterapia de depresión bipolar en adultos

Los pacientes fueron aleatorizados a dosis flexibles de lurasidona 20 – 60 mg/día, lurasidona 80 – 120 mg/día o al placebo.

Terapia Adyuvante
Los datos de los estudios a corto plazo, de dosis flexible controlados con placebo, de terapia adyuvante se presentan en la Tabla 14. La media del aumento de peso fue de 0.11 kg para los pacientes tratados con lurasidona comparado con 0.16 kg para los pacientes tratados con placebo. La proporción de los pacientes con un incremento ≥ 7% en el peso corporal (en el Punto Final) fue de 3.1% para los pacientes tratados con lurasidona versus 0.3% para los pacientes tratados con placebo.

Tabla 14: Media del cambio en el peso (kg) desde el valor inicial en estudios de terapia adyuvante de depresión bipolar en adultos

Los pacientes fueron aleatorizados a dosis flexibles de lurasidona 20 – 120 mg/día o al placebo como terapia adyuvante con litio o valproato.

Niños y Adolescentes
Los datos del estudio en niños y adolescentes a corto plazo controlado con placebo, de depresión bipolar se presentan en la Tabla 15. Siete por ciento (7%) de los pacientes tratados con lurasidona reportaron aumento de peso como un evento adverso comparado con 2% de los pacientes tratados con placebo. La media del aumento de peso fue de 0.7 kg para los pacientes tratados con lurasidona comparado con 0.5 kg para los pacientes tratados con placebo. La proporción de los pacientes con un incremento ≥ 7% en el peso corporal (en el Punto Final) fue de 4.0% para los pacientes tratados con lurasidona versus 5.3% para los pacientes tratados con placebo.

Tabla 15: Media del cambio en el peso (kg) desde el valor inicial en el estudio de depresión bipolar en adolescentes

Constipación
Se les debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de constipación grave durante el tratamiento con lurasidona y ellos le deben indicar a su médico si tuvieran constipación o si ésta empeora, ya que podrían necesitar laxantes.

Reacciones adversas poco frecuentes en los ensayos clínicos (< 2%)

A continuación, se encuentra una lista de los términos MedDRA que reflejan los eventos adversos reportados por pacientes tratados con lurasidona en dosis múltiples ≥ 20 mg una vez al día durante cualquier fase de un estudio dentro de la base de datos de 2905 pacientes adultos. Los eventos enumerados son aquellos que podrían ser de importancia clínica, así como los eventos que están plausiblemente relacionados con el medicamento sobre un fundamento farmacológico u otro fundamento. Los eventos enumerados en la Tabla 1 no están incluidos. Aunque los eventos reportados que ocurrieron durante el tratamiento con lurasidona no fueron necesariamente causados por éste.

Los eventos se clasifican además por el sistema de MedDRA según la clase de órgano y están enumerados en orden de frecuencia descendente de acuerdo con las siguientes definiciones: aquellos que ocurren en, por lo menos, 1/100 pacientes (frecuentes) (solamente aquellos que no están todavía enumerados en los resultados tabulados de estudios controlados con placebo aparecen en este listado); aquellos que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes (poco frecuentes) y aquellos que ocurren en menos de 1/1000 pacientes (raros).

Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático:
Poco frecuente: anemia;
Raro: leucopenia, neutropenia

Trastornos cardiacos:
Frecuente: taquicardia;
Poco frecuente: bloqueo AV de primer grado, angina de pecho, bradicardia, extrasístoles ventriculares, arritmia

Trastornos del Oído y del Laberinto:
Poco frecuente: tinnitus, vértigo

Trastornos oculares:
Frecuente: visión borrosa;
Poco frecuente: deterioro visual

Trastornos gastrointestinales:
Frecuente: dolor abdominal, constipación, diarrea, boca seca;
Poco frecuente: gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia, trastorno de la lengua;
Raro: lengua hinchada

Trastornos generales y del sitio de administración:
Frecuente: fatiga, pirexia;
Poco frecuente: astenia, trastorno de la marcha, irritabilidad, edema periférico, muerte súbita

Trastornos hepatobiliares:
Poco frecuente: función hepática anormal, esteatosis hepática, ictericia

Trastornos del sistema inmune:
Raro: hipersensibilidad al medicamento

Estudios complementarios:
Frecuente: incremento de la prolactina en sangre, incremento de los triglicéridos en sangre, incremento de CPK, incremento de peso, disminución de peso;
Poco frecuente: disminución de la presión arterial, incremento del ácido úrico en sangre, incremento de la temperatura corporal, incremento del recuento de glóbulos blancos;
Raro: inversión de la onda T en el electrocardiograma

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Frecuente: disminución del apetito;
Poco frecuente: anorexia, deshidratación, diabetes mellitus, incremento del apetito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:
Frecuente: rigidez musculoesquelética, mialgia;
Raro: rabdomiólisis

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuente: discinesia;
Poco frecuente: discinesia tardía, accidente cerebrovascular, convulsión, disartria, disgeusia, hipoestesia, parestesia, síncope;
Raro: síndrome maligno neuroléptico, convulsiones

Trastornos psiquiátricos:
Frecuente: depresión;
Poco frecuente: sueños anormales, apatía, estado de confusión, hostilidad, ataque de pánico, trastornos del sueño, ideas suicidas, suicidio consumado, intento de suicidio;
Raro: sonambulismo, comportamiento suicida

Trastornos renales y urinarios:
Poco frecuente: disuria, incontinencia urinaria;
Raro: insuficiencia renal

Trastornos del aparato reproductivo y de las mamas:
Poco frecuente: amenorrea, dismenorrea, menstruación irregular, disfunción eréctil;
Raro: agrandamiento de la mama, dolor de pecho, galactorrea

Trastornos respiratorios:
Poco frecuente: disnea;
Raro: neumonía por aspiración

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuente: rash (incluyendo rash eritematoso, exfoliativo, generalizado, maculopapular, papular, prurítico; atópico, alérgico, por contacto, dermatitis seborréica, neurodermatitis), prurito;
Poco frecuente: hiperhidrosis, urticaria;
Raro: angioedema

Trastornos vasculares:
Frecuente: hipertensión;
Poco frecuente: sofocos, hipotensión, hipotensión ortostática;
Raro: tromboflebitis superficial

Pacientes pediátricos y adolescentes (10 – 17 años de edad) con depresión bipolar
Muchas de las reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos y adolescentes con depresión bipolar con edades entre 10 – 17 años también fueron observados en la población de adultos. Las reacciones adversas adicionales observadas en la población de pacientes pediátricos y adolescentes se muestran abajo.

Estudios complementarios:
Frecuente: Incremento de la proteína C reactiva

Hallazgos Hematológicos y Químicos Clínicos Anormales

Anormalidades en las pruebas de laboratorio
En una comparación entre grupos de los datos combinados de estudios a corto plazo, controlados con placebo, no hubo cambios clínicamente importantes en las mediciones de colesterol total, triglicéridos o glucosa desde el Valor Inicial hasta el Punto Final. Tampoco hubo diferencias clínicamente importantes entre lurasidona y el placebo en la media del cambio desde el valor inicial hasta el punto final en hematología de rutina, análisis de orina ni química sérica. Lurasidona estuvo asociada con un incremento relacionado con la dosis en la concentración de prolactina.

Glucosa:

Esquizofrenia

Adultos
Los datos combinados de estudios a corto plazo controlados con placebo, de esquizofrenia se presentan en la Tabla 16.

Tabla 16: Cambio en la glucosa en ayunas en estudios de esquizofrenia desde el valor inicial hasta la última evaluación del estudio en estudios combinados a corto plazo en adultos

Adolescentes
Los datos del estudio a corto plazo (6 semanas), controlado con placebo, de esquizofrenia se presentan en la Tabla 17.

Tabla 17: Cambio en la glucosa en ayunas en el estudio de esquizofrenia en adolescentes

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
Los datos del estudio a corto plazo, controlado con placebo, de monoterapia se presentan en la Tabla 18.

Tabla 18: Cambio en la glucosa en ayunas en el estudio de monoterapia de depresión bipolar en adultos

Los pacientes fueron aleatorizados a dosis flexibles de lurasidona 20 – 60 mg/día, lurasidona 80 – 120 mg/día o al placebo.

Terapia Adyuvante
Los datos de los estudios a corto plazo, de dosis flexible, controlados con placebo, de terapia adyuvante se presentan en la Tabla 19.

Tabla 19: Cambio en la glucosa en ayunas en los estudios de terapia adyuvante de depresión bipolar en adultos

Los pacientes fueron aleatorizados a dosis flexibles de lurasidona 20 – 120 mg/día o al placebo como terapia adyuvante con litio.

Niños y Adolescentes

Los datos del estudio a corto plazo, controlado con placebo, de depresión bipolar se presentan en la Tabla 20.

Tabla 20: Cambio en la glucosa en ayunas en el estudio de depresión bipolar en niños y adolescentes

Colesterol y Triglicéridos:

Esquizofrenia

Adultos
Los datos combinados de los estudios con lurasidona a corto plazo, controlados con placebo, de esquizofrenia se presentan en la Tabla 21.

Tabla 21: Cambio en los lípidos en ayunas en estudios de esquizofrenia desde el valor inicial hasta la última evaluación en los estudios combinados a corto plazo en adultos

Adolescentes
Los datos del estudio a corto plazo (6 semanas), controlado con placeo, de esquizofrenia en pacientes adolescentes (13 a 17 años de edad) se presentan en la Tabla 22.

Tabla 22: Cambio en los lípidos en ayunas en el estudio de esquizofrenia en adolescentes

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
Los datos del estudio a corto plazo, controlado con placebo, de monoterapia se presentan en la Tabla 23.

Tabla 23: Cambio en los lípidos en ayunas en el estudio de monoterapia de depresión bipolar en adultos

Los pacientes fueron aleatorizados a dosis flexibles de lurasidona 20 – 60 mg/día, lurasidona 80 – 120 mg/día o al placebo.

Terapia Adyuvante
Los datos de los estudios de terapia adyuvante controlados con placebo, de dosis flexible, a corto plazo se presentan en la Tabla 24.

Tabla 24: Cambio en los lípidos en ayunas en los estudios de terapia adyuvante de depresión bipolar en adultos

Los pacientes fueron aleatorizados a dosis flexibles de lurasidona 20 – 120 mg/día o al placebo como terapia adyuvante con litio o valproato.

Niños y Adolescentes
Los datos del estudio a corto plazo, controlado con placebo, de depresión bipolar en niños y adolescentes (10 a 17 años de edad) se presentan en la Tabla 25.

Tabla 25: Cambio en los lípidos en ayunas en el estudio de depresión bipolar en niños y adolescentes

Hiperprolactinemia:

Esquizofrenia:

Adultos:
En estudios a corto plazo, controlados con placebo, de esquizofrenia la mediana del cambio desde el valor inicial hasta el punto final en los niveles de prolactina para los pacientes tratados con lurasidona fue de 0.4 ng/ml y -1.9 ng/ml en los pacientes tratados con placebo. La mediana del cambio desde el valor inicial hasta el punto final para los hombres fue de 0.5 ng/ml y para las mujeres -0.2 ng/ml. La media del cambio desde el valor inicial hasta el punto final en los niveles de prolactina en los pacientes tratados con lurasidona con niveles de prolactina normales en el valor inicial (n = 1039) fue de 8.6 ng/ml comparado con 0.4 ng/ml en los pacientes tratados con placebo ( n = 460) y fue mayor en las pacientes mujeres (18.4 ng/ml) comparado con los pacientes hombres (4.8 ng/ml).

La proporción de pacientes con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 2.8% para los pacientes tratados con lurasidona versus 1.0% para los pacientes tratados con placebo. La proporción de las pacientes mujeres con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 5.7% para las pacientes tratadas con lurasidona versus 2.0% para las pacientes mujeres tratadas con el placebo. La proporción de los pacientes hombres con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue de 1.6% versus 0.6% para los pacientes hombres tratados con el placebo. La proporción de pacientes con elevaciones (≥ 5X ULN) en la prolactina en cualquier evaluación después del valor inicial en los estudios combinados a corto plazo se muestra en la Tabla 26.

Tabla 26: Proporción de pacientes con elevaciones (≥ 5X ULN) en la prolactina (ng/ml) en cualquier evaluación después del valor inicial en los estudios combinados de esquizofrenia a corto plazo en adultos

Adolescentes
En un estudio a corto plazo (6 semanas), controlado con placebo, en adolescentes con esquizofrenia, la mediana del cambio desde el valor inicial hasta el punto final en los niveles de prolactina para los pacientes tratados con lurasidona fue de +1.1 ng/ml y de +0.1 ng/ml en los pacientes tratados con placebo. Para los pacientes tratados con lurasidona, la mediana del cambio desde el valor inicial hasta el punto final para los hombres fue de +1.0 ng/ml y para las mujeres fue de +2.6 ng/ml. La mediana de los cambios para la prolactina según las dosis se muestra en la Tabla 27.

La media del cambio (± SD) desde el valor inicial hasta el punto final en la prolactina sérica fue de -0.8 ng/ml, +0.9 ng/ml y +4.0 ng/ml en los grupos con placebo, lurasidona 40 mg/día y 80 mg/día, respectivamente.

La proporción de los pacientes con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue del 0.5% para los pacientes tratados con lurasidona (1.0% para la dosis de 40 mg y 0% para la de 80 mg) versus 1.0% para los pacientes tratados con placebo. La proporción de las pacientes mujeres con elevaciones de prolactina 5X ULN fue del 1.3% para las pacientes tratadas con lurasidona (2.4% para la dosis de 40 mg y 0% para la de 80 mg) versus 0% para las pacientes mujeres tratadas con placebo. La proporción de los pacientes hombres con elevaciones de prolactina 5X ULN fue del 0% versus 1.6% para los pacientes tratados con placebo.

Tabla 27: Mediana del cambio en la prolactina (ng/ml) desde el valor inicial en el estudio de esquizofrenia en adolescentes

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
La mediana del cambio desde el valor inicial hasta el punto final en los niveles de prolactina, a corto plazo, en el estudio de monoterapia, controlado con placebo, fue 1.7 ng/ml y 3.5 ng/ml con lurasidona 20-60 mg/día y lurasidona 80-120 mg/día en los grupos con dosis flexible, comparado con 0.3 ng/ml con los pacientes tratados con placebo. La mediana del cambio desde el valor inicial hasta el punto final para los hombres fue 1.5 ng/ml y para las mujeres fue 3.1 ng/ml, la media del cambio desde el valor inicial hasta el punto final en los niveles de prolactina en pacientes tratados con lurasidona con niveles de prolactina normales en el valor inicial (n=260) fue 6.5 ng/ml, comparado con 1.4 ng/ml en los pacientes tratados con placebo (n=130) y fue más alta en las pacientes mujeres (7.7 ng/ml), comparado con los pacientes hombres (4.9 ng/ml).

La proporción de los pacientes con elevaciones de prolactina ≥ 5X el límite superior de la normalidad (ULN) fue del 0.4% para los pacientes tratados con lurasidona versus 0.0% para los pacientes tratados con placebo. La proporción de las pacientes mujeres con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue del 0.6% para las pacientes tratadas con lurasidona versus 0% para las pacientes mujeres tratadas con placebo. No hubo elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN en los pacientes hombres. La proporción de los pacientes con elevaciones (≥ 5X ULN) de prolactina en cualquier evaluación después del valor inicial se muestra en la Tabla 28.

Tabla 28: Proporción de los pacientes con elevaciones (≥ 5X ULN) en la prolactina (ng/ml) en cualquier evaluación después del valor inicial, en el estudio de monoterapia para depresión bipolar en adultos

Terapia Adyuvante
La mediana del cambio desde el valor inicial hasta el punto final en los niveles de prolactina en los estudios a corto plazo, con dosis flexible, controlados con placebo, de terapia adyuvante, fue de 2.8 ng/ml con lurasidona 20-120 mg/día, comparado con 0.0 ng/ml con los pacientes tratados con placebo. La mediana del cambio desde el valor inicial hasta el punto final para hombres fue 2.4 ng/ml y para mujeres fue 3.2 ng/ml. La media del cambio desde el valor inicial hasta el punto final en los niveles de prolactina en los pacientes tratados con lurasidona con niveles normales de prolactina en el valor inicial (n=291) fue de 6.2 ng/ml, comparado con 0.9 ng/ml en los pacientes tratados con placebo (n=274) y fue más alta en las pacientes mujeres (8.4 ng/ml), comparado con los pacientes hombres (3.9 ng/ml). No hubo pacientes con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN.

Niños y Adolescentes
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de depresión bipolar en niños y adolescentes, la mediana del cambio desde el valor inicial hasta el punto final en los niveles de prolactina para los pacientes tratados con lurasidona fue de +1.10 ng/ml y +0.50 ng/ml para los pacientes tratados con placebo. Para los pacientes tratados con lurasidona, la mediana del cambio desde el valor inicial hasta el punto final para hombres fue +0.85 ng/ml y para mujeres fue +2.50 ng/ml. La mediana de los cambios para la prolactina se muestra en la Tabla 29.

Tabla 29: Mediana del cambio en la prolactina (ng/ml) desde el valor inicial en el estudio de depresión bipolar en niños y adolescentes

La proporción de los pacientes con elevaciones de prolactina ≥ 5X fue del 0% para los pacientes tratados con lurasidona versus el 0.6% para los pacientes tratados con placebo. La proporción de las pacientes mujeres con elevaciones de prolactina ≥ 5X ULN fue del 0% para las pacientes tratadas con lurasidona versus 1.3% para las pacientes mujeres tratadas con placebo. La proporción de los pacientes hombres con elevaciones ≥ 5X ULN fue del 0% para los pacientes tratados con lurasidona versus 0% para los pacientes tratados con placebo.

Creatinina

Esquizofrenia

Adultos
En ensayos a corto plazo, controlados con placebo, la media del cambio desde el valor inicial en la creatinina fue 5.3 μmol/l para los pacientes tratados con lurasidona, comparado con 1.7 μmol/l para los pacientes tratados con placebo. Cambios en la creatinina de normal a alta ocurrieron en 3.0% (43/1453) de los pacientes tratados con lurasidona y en 1.6% (11/681) con placebo. La media de los cambios desde el valor inicial y la proporción de los cambios generalmente se elevaron con incrementos de la dosis de lurasidona (Tabla 30). El umbral para los valores altos de creatinina varió desde > 70 a > 115 μmol/l en base a la definición del laboratorio centralizado para cada estudio.

Tabla 30: Cambio en la creatinina desde el valor inicial hasta la última evaluación en estudios agrupados, a corto plazo, en adultos

Adolescentes
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de esquizofrenia, en pacientes adolescentes (13 a 17 años), la media del cambio desde el valor inicial en la creatinina fue -0.796 μmol/L para los pacientes tratados con lurasidona, comparado con +1.503 μmol/L para los pacientes tratados con placebo. Cambios en la creatinina de normal a alta (en base a la definición del laboratorio centralizado) ocurrieron en 7.2% (14/194) de los pacientes tratados con lurasidona y en 2.9% (3/103) con placebo (Tabla 31).

Tabla 31: Cambios en la creatinina sérica de normal en el valor inicial a alto en el punto final del estudio en el estudio de esquizofrenia en adolescentes

Depresión Bipolar

Adultos

Monoterapia
En el estudio a corto plazo, controlado con placebo, de monoterapia, la media del cambio desde el valor inicial en la creatinina fue de 0.09 μmol/L para los pacientes tratados con lurasidona, comparado con -1.8 μmol/L para los pacientes tratados con placebo. Cambios en la creatinina de normal a alta ocurrieron en 2.8% (9/322) de los pacientes tratados con lurasidona y en 0.6% (1/162) de los tratados con placebo (Tabla 32).

Tabla 32: Cambios en la creatinina desde el valor inicial hasta la última evaluación del estudio en el estudio de monoterapia en depresión bipolar en adultos

Terapia Adyuvante
En los estudios a corto plazo, de dosis flexible, controlados con placebo, de terapia adyuvante, la media del cambio desde el valor inicial en la creatinina fue de 3.5 μmol/l para los pacientes tratados con lurasidona, comparado con -0.9 μmol/l para los pacientes tratados con placebo. Cambios en la creatinina de normal a alta ocurrieron en 4.3% (15/348) de los pacientes tratados con lurasidona y en 1.6% (5/316) de los tratados con placebo (Tabla 33).

Tabla 33: Cambios en la creatinina desde el valor inicial hasta la última evaluación del estudio en los estudios de terapia adyuvante, de depresión bipolar, en adultos

Niños y Adolescentes
En el estudio en niños y adolescentes, a corto plazo, controlado con placebo, de depresión bipolar, la media del cambio desde el valor inicial en la creatinina sérica fue de 1.9 μmol/l para los pacientes tratados con lurasidona, comparado con 0.8 μmol/l para los pacientes tratados con placebo. Cambios en la creatinina de normal a alta (en base a la definición del laboratorio centralizado) ocurrieron en 6.7% (11/163) de los pacientes tratados con lurasidona y en 4.5% (7/155) de los tratados con placebo (Tabla 34).

Tabla 34: Cambios en la creatinina desde el valor inicial hasta el punto final del estudio en el estudio depresión bipolar en niños y adolescentes

Reacciones Adversas Después de la Comercialización

Se ha identificado hiponatremia durante el uso después de la comercialización de lurasidona.

Los medicamentos antipsicóticos atípicos, tales como lurasidona, se han asociado con casos de apnea del sueño, con o sin ganancia de peso concomitante. En los pacientes que tienen antecedentes de o presentan riesgo de apnea del sueño, lurasidona debe ser prescrito con precaución.

Los riesgos de sonambulismo (caminar dormido) y trastornos de alimentación relacionados con el sueño se han asociado con el uso de antipsicóticos atípicos, incluyendo lurasidona.

En estudios clínicos antes de la comercialización, la sobredosis accidental o intencional fue identificada en un paciente que ingirió un estimado de 560 mg de lurasidona. Este paciente se recuperó sin secuelas. Este paciente reanudó el tratamiento con lurasidona durante un período adicional de dos meses.

Tratamiento de la sobredosis

No existe un antídoto específico para lurasidona; por lo tanto, se deben instituir medidas de apoyo adecuadas y supervisión médica cercana y el monitoreo debe continuar hasta que el paciente se recupere.

El monitoreo cardiovascular debe iniciar inmediatamente, incluyendo monitoreo continuo electrocardiográfico por posibles arritmias. Si se administra una terapia antiarrítmica, disopiramida, procainamida y quinidina tienen un peligro teórico de efectos de prolongación QT aditivos cuando es administrado en pacientes con una sobredosis aguda de lurasidona. De forma similar, las propiedades alfa-bloqueantes de bretilio pueden ser aditivas a las de lurasidona, resultando en hipotensión problemática.

La hipotensión y el colapso circulatorio deben ser tratados con medidas adecuadas. No se debe usar adrenalina ni dopamina, ni otros simpaticomiméticos con actividad beta-agonista ya que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en el entorno del bloqueo alfa inducido por lurasidona. En caso de síntomas graves extrapiramidales, se debe administrar un medicamento anticolinérgico.

Debe considerarse el lavado gástrico (después de la intubación si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado, junto con un laxante.

La posibilidad de obnubilación, convulsiones o reacción distónica de la cabeza y cuello después de una sobredosis puede crear un riesgo de aspiración con emesis inducida.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

Los profesionales de salud deben reportar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Sistema Peruano de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia - DIGEMID

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A. al teléfono 700-3000 o vía e-mail: [email protected]

FECHA DE LA ÚLTIMA REVISIÓN: Noviembre de 2020