Mecanismo de acción
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

Efavirenz es un ITINN de VIH-1. Efavirenz inhibe no competitivamente la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TI del virus de la inmunodeficiencia humana-2 (VIH-2) o las polimerasas de ácido desoxirribonucleico (ADN) celular. Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxilo se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato.
Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células.
Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.
Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Indicaciones terapéuticas
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

Tratamiento de de la infección por el VIH-1 en adultos >= de 18 años con supresión virológica a niveles de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml en su terapia antirretroviral combinada actual durante más de 3 meses. Los pacientes no deben haber sufrido un fallo virológico en ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los 3 componentes antes del inicio de su 1ª pauta de tratamiento antirretroviral.

Posología
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

Modo de administración
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

Vía oral. Tragar entero y con agua.

Contraindicaciones
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

Hipersensibilidad; I.H. grave (CPT, Clase C); tratamiento concomitante con: terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (p.ej., ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), elbasvir/grazoprevir, voriconazol, medicamentos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum o Hierba de San Juan); pacientes con antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc en ECG, o con cualquier otra afección que se sepa que prolonga el intervalo QTc; pacientes con antecedentes de arritmias cardiacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente importante o con ICC acompañada por fracción de eyección del ventrículo izdo. disminuida; pacientes con alteraciones graves del equilibrio hidroelectrolítico (p. ej. hipopotasemia o hipomagnesemia); tratamiento concomitante con fármacos que prolongan el intervalo QTc (proarritmia): antiarrítmicos de las clases IA y III, neurolépticos, antidepresivos, ciertos antibióticos (incluidos macrólidos, fluoroquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos), ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, ciertos antimaláricos, metadona.

Advertencias y precauciones
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

Ancianos; no recomendado en: I.R. moderada o grave (Clcr < 50 ml/min), I.H moderada ni en pacientes que hayan sufrido una reacción cutánea potencialmente mortal (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson); seguridad-eficacia no establecidas en < 18 años ni en tratamiento concomitante con otros antirretrovirales; no administrar con: otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo o efavirenz (a menos que se necesite para ajuste de dosis), lamivudina, adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida; no recomendado con: didanosina (riesgo de pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales), sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, extractos de Ginkgo biloba; posible menor respuesta en pacientes con tratamiento antirretroviral previo que incluye IP, monitorizar reacciones adversas y aumento de carga viral; riesgo de desarrollar infecciones oportunistas (vigilar); tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión sexual; mayor riesgo de reacciones adversas si se toma con alimentos; con I.H. preexistente (hepatitis crónica activa incluida) mayor frecuencia de anomalías de función hepática, monitorizar y si hay empeoramiento o transaminasas séricas > 5 x LSN, valorar beneficio/riesgo y considerar suspensión; recomendable controlar enzimas hepáticas asociado con otros fármacos hepatotóxicos; monitorizar reacciones adversas (síntomas SNC) con I.H. leve; controlar enzimas hepáticas en todos los pacientes independientemente de que tengan disfunción hepática preexistente u otros factores de riesgo; coinfección VHB o VHC, riesgo mayor de reacciones adversas hepáticas graves; coinfectados VHB control mín. 4 meses tras suspensión por riesgo de agudización de hepatitis (no interrumpir con enf. hepática avanzada o cirrosis, riesgo de descompensación); considerar alternativas de tratamiento en pacientes con riesgo elevado de Torsade de Pointes o en tratamiento concomitante con fármacos con un riesgo conocido de Torsade de Pointes; historial de trastornos psiquiátricos por mayor riesgo de reacciones graves, informar al paciente sobre síntomas para acudir a consulta y evaluar (también informar de síntomas sistema nervioso como mareo, insomnio, somnolencia, deterioro de concentración y sueños anormales durante el 1º o 2º día que resuelven tras 2-4 sem y no predicen síntomas psiquiátricos); riesgo de convulsiones en pacientes con historial de convulsiones; asociado con anticonvulsivantes metabolizados por hígado (fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) considerar control de nivel plasmático; evitar uso concomitante o reciente de fármacos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2), si es inevitable, realizar control semanal de función renal; riesgo incrementado de fracaso renal agudo si se administra con AINE; notificado fallo renal, I.R., aumento de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi); calcular Clcr antes de iniciar tratamiento, y monitorizar Clcr y fosfato sérico tras 2-4 sem de tratamiento, tras 3 meses y cada 3-6 meses a partir de entonces en pacientes sin factores de riesgo renal (frecuencia mayor con antecedente o riesgo de disfunción renal); si fosfato sérico < 1,5 mg/dl o Clcr < 50 ml/min, evaluar función renal (incluyendo niveles de glucosa y potasio en sangre y glucosa en orina) tras 1 sem e interrumpir si Clcr < 50 ml/min o fosfato sérico < 1 mg/dl; considerar interrumpir el tratamiento en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa; riesgo de: anormalidades óseas (vigilar), reacciones cutáneas, aumento en p.c. y en niveles de glucosa y lípidos en sangre (monitorizar niveles), disfunción mitocondrial en niños expuestos in útero, s. de reconstitución inmune con inmunodeficiencia grave, trastornos autoinmunitarios (enf. de Graves y hepatitis autoinmune), osteonecrosis (vigilar dolor/rigidez articular y dificultad de movimiento); antecedente de erupción cutánea con inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa por mayor riesgo de aparición (si es leve-moderada, mejora con antihistamínicos y/o corticosteroides; suspender si es grave); evitar en infectados con cepas VIH-1 portadoras de mutación K65R, M184V/I o K103N; evitar embarazo durante el tratamiento (realizar test de embarazo antes de iniciar el tratamiento); utilizar anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (p. ej, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo) durante el tratamiento (seguir usándolos durante 12 semanas después de suspender el tratamiento).

Insuficiencia hepática
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

Contraindicado con I.H. grave. No se recomienda con I.H. moderada, monitorizar reacciones adversas (síntomas SNC) con I.H. leve. Con I.H. preexistente (hepatitis crónica activa incluida) mayor frecuencia de anomalías de función hepática, monitorizar y si hay empeoramiento o transaminasas séricas > 5 x LSN, valorar beneficio/riesgo y considerar suspensión.

Insuficiencia renal
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

No recomendado en: I.R. moderada o grave (Clcr < 50 ml/min). Calcular Clcr antes de iniciar tratamiento, y monitorizar Clcr y fosfato sérico tras 2-4 sem de tratamiento, tras 3 meses y cada 3-6 meses a partir de entonces en pacientes sin factores de riesgo renal (frecuencia mayor con antecedente o riesgo de disfunción renal); si fosfato sérico < 1,5 mg/dl o Clcr < 50 ml/min, evaluar función renal (incluyendo niveles de glucosa y potasio en sangre y glucosa en orina) tras 1 sem e interrumpir si Clcr < 50 ml/min o fosfato sérico < 1 mg/dl.

Interacciones
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

Contraindicado con: terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), elbasvir/grazoprevir, voriconazol, medicamentos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum o Hierba de San Juan), fármacos que prolongan el intervalo QTc (antiarrítmicos de las clases IA y III, neurolépticos, antidepresivos, ciertos antibióticos (incluidos macrólidos, fluoroquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos), ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, ciertos antimaláricos, metadona).
No administrar con: otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo o efavirenz (a menos que se necesite para ajuste de dosis), lamivudina, adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, atovacuona/proguanil.
No recomendado con: extractos de Ginkgo biloba, atazanavir/ritonavir, didanosina; sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, ritonavir 600 mg 2 veces/día (con dosis bajas ritonavir riesgo de aumentar reacciones adversas asociadas a efavirenz), saquinavir como único IP, otro inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa, simeprevir.
Concentraciones aumentadas por: medicamentos que reducen la función renal o que compiten con la secreción tubular activa.
Exposición aumentada por: inhibidores de CYP3A4 o CYP2B6 (p.ej. ritonavir o zumo de pomelo).
Evitar uso concomitante o reciente de: fármacos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2).
Precaución con: darunavir/ritonavir (monitorizar función renal), indinavir, ledipasvir/sofosbuvir (monitorizar función renal), arteméter/lumefantrina, anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital), ác. valproico (monitorizar).
Considerar alternativas a claritromicina, itraconazol, carbamazepina.
Disminuye exposición de: rifabutina, aumentar dosis un 50% y doblarla en regímenes de 2 o 3 veces/sem; sertralina, bupropión, diltiazem y posiblemente calcioantagonistas (aumentar dosis según respuesta clínica); atorvastatina, pravastatina, simvastatina (control periódico de colesterol y posible ajuste de dosis de estatinas); posiblemente inmunosupresores metabolizados por CYP3A4 (monitorizar concentración del inmunosupresor al inicio y fin de tratamiento, mín. 2 sem).
Ajustar dosis con: rifampicina.
Valorar riesgo/beneficio con: posaconazol.
Posible necesidad de ajustar dosis de: warfarina o acenocumarol.
No determinada totalmente interacción con: anticonceptivos hormonales, emplear método barrera.
Lab: falso + prueba de cannabis en orina.

Embarazo
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

Efavirenz: Ha habido siete notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, todos en madres expuestas a pautas que contienen efavirenz (excluyendo cualquier comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz) en el primer trimestre. Se han notificado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo) incluyendo acontecimientos relacionados con defectos del tubo neural con el comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina, y tenofovir disoproxilo. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que los defectos del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo. Desde Julio de 2013, el Registro de Embarazos con Antirretrovirales (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) ha recibido notificaciones prospectivas de 904 embarazos expuestos durante el primer trimestre a pautas que contienen efavirenz, que resultaron en 766 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural, y la frecuencia y el patrón de los otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a pautas que no contenían efavirenz, así como los observados en controles VIH negativos. La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos. Se han observado malformaciones en fetos de monos tratados con efavirenz.
Emtricitabina y tenofovir disoproxilo: existe gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (datos en más de 1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxilo no han mostrado toxicidad para la reproducción.
No se debe utilizar durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

Lactancia
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

Se ha observado que efavirenz, emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de efavirenz, emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/lactantes. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Por tanto, no debe utilizarse durante la lactancia.
Como regla general, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no alimenten a sus hijos con leche materna, para evitar la transmisión del VIH al lactante.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han descrito mareos durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Efavirenz puede también producir trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas
Emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz

Neutropenia; reacción alérgica; hipofosfatemia, hipertrigliceridemia, hiperglucemia; depresión, ansiedad, sueños anormales, insomnio; cefalea, mareo, trastornos cerebelosos del equilibrio y coordinación, somnolencia, trastornos de la concentración; diarrea, vómitos, náuseas, dolor y distensión abdominal, flatulencia, dispepsia, aumento de amilasa (incluyendo aumento de amilasa pancreática) y de lipasa sérica; aumento de AST, de ALT, de GGT y de transaminasas, hiperbilirrubinemia; exantema, prurito, erupción vesiculobullosa, pustular o maculopapular, urticaria, alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada); aumento de la CK; astenia, fatiga, dolor.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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