Mecanismo de acción
Cannabidiol

El cannabidiol reduce la hiperexcitabilidad neuronal mediante una modulación del calcio intracelular a través del receptor acoplado a proteínas G 55 (GPR55) y los canales del receptor de potencial transitorio vaniloide l (TRPV1), además de la modulación de las señales mediadas por adenosinas mediante la inhibición de la recaptación celular de adenosinas a través del transportador equilibrativo de nucleósidos 1 (ENT-1).
Posible efecto anticonvulsivo añadido, por la interacción farmacocinética bidireccional entre el cannabidiol y el clobazam, lo que produce aumentos en los niveles circulatorios de sus respectivos metabolitos activos.
El cannabidiol no ejerce su efecto anticonvulsivo mediante la interacción con los receptores del canabinoide. Se desconocen los mecanismos precisos por los que el cannabidiol ejerce sus efectos anticonvulsivos en humanos.

Indicaciones terapéuticas
Cannabidiol

Oral
tto. complementario de convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) o el síndrome de Dravet (SD) en conjunto con clobazam, para pacientes desde los dos años.

Posología
Cannabidiol

Modo de administración
Cannabidiol

Vía oral
Los alimentos pueden aumentar los niveles de cannabidiol y, por lo tanto, este medicamento debe administrarse de forma constante con o sin alimentos, incluida la dieta cetogénica.

Contraindicaciones
Cannabidiol

Hipersensibilidad al cannabidiol; aumento de las transaminasas superior al triple del límite superior de la normalidad (LSN); aumento de la bilirrubina superior al doble del LSN.

Advertencias y precauciones
Cannabidiol

Inapropiado en niños < 6 meses; no se ha establecido seguridad ni eficacia en niños de 6 meses a 2 años ni en >= 65 años: en edad avanzada iniciar con la dosis más baja (mayor frecuencia de disminución de la función cardíaca, renal o hepática, o de una enfermedad o tratamiento concomitante); precaución en I.H. ó I.R. (ver apartados); tratamiento concomitante con antiepilépticos: ajustar dosis de cannabidiol o de medicamentos concomitantes por las posibles interacciones; riesgo de lesión hepatocelular: cannabidiol provoca aumento dosis dependiente de transaminasas hepáticas (ALT o AST), generalmente durante los dos primeros meses y con mayor frecuencia en pacientes en tratamiento concomitante con valproato o clobazam (valorar ajuste de dosis o interrupción de valproato, o ajuste de dosis de clobazam) y en pacientes con niveles iniciales > LSN, por tanto, analizar las transaminasas en suero (ALT y AST) y los niveles de bilirrubina total antes de comenzar el tratamiento con cannabidiol y después de 1 mes, 3 meses y 6 meses tras el inicio y también de forma periódica después y reiniciar este programa tras los cambios de dosis de cannabidiol superiores a 10 mg/kg/día o los cambios de medicamentos (adiciones o cambios de la dosis) que ejercen un impacto en el hígado (seguimiento intensificado: a los pacientes a los que se les han detectado aumentos iniciales de ALT o AST, y a los pacientes que tomen valproato se les deberán analizar los niveles de bilirrubina total y las transaminasas en suero cuando transcurran 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses desde el inicio del tratamiento con cannabidiol, y, tras esto, de manera periódica o de acuerdo con las indicaciones médicas. Tras los cambios de dosis de cannabidiol superiores a 10 mg/kg/día o los cambios de medicamentos (adiciones o cambios de la dosis) de los que se sepa que ejercen un impacto en el hígado, este programa deberá reiniciarse). Si un paciente desarrolla signos y síntomas que sugieran que sufre una disfunción hepática, debe realizarse una medición inmediata de las transaminasas en suero y de los niveles de bilirrubina total y debe interrumpirse el tratamiento con cannabidiol, según se considere oportuno. El tratamiento con cannabidiol debe interrumpirse en los pacientes que presenten aumentos de los niveles de transaminasas superiores al triple del LSN y de los niveles de bilirrubina superiores al doble del LSN. A los pacientes con aumentos continuados de transaminasas superiores al quíntuple del LSN también se les debería interrumpir el tratamiento. Los pacientes con aumentos prolongados de las transaminasas en suero deberían someterse a una evaluación para descubrir las posibles causas. Debe considerarse la posibilidad de realizar ajustes de la dosis de los medicamentos administrados de forma conjunta de los que se sepa que afectan al hígado (p. ej., valproato y clobazam); riesgo de somnolencia y sedación: con mayor frecuencia de forma temprana durante el tratamiento (puede disminuir con la continuación del tratamiento) y en pacientes en tratamiento concomitante con clobazam, además, puede aumentar con otros depresores del sistema nervioso central (SNC) (ej.: alcohol); riesgo de aumento de la frecuencia de convulsiones: podría producirse un aumento de la frecuencia de convulsiones con relevancia clínica durante el tratamiento con cannabidiol, lo que podría requerir que se ajustase la dosis de cannabidiol y/o del medicamento antiepiléptico concomitante, o que se interrumpa el tratamiento con cannabidiol en caso de que la relación beneficio/riesgo sea negativa; riesgo de ideas y comportamiento de carácter suicida: se ha informado de ideas y comportamiento de carácter suicida en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en varias indicaciones, se desconoce el mecanismo y los datos disponibles no permiten excluir la posibilidad de que exista un aumento del riesgo a causa de cannabidiol (supervisar a los pacientes en busca de signos de ideas y comportamiento de carácter suicida; plantear un tratamiento adecuado; consultar al médico en caso de que aparezcan estos signos y comportamientos); etanol en la formulación: tener en cuenta en niños < 6 años (en ellos los efectos del alcohol pueden incluir somnolencia, cambios de comportamiento e incapacidad de concentración y participación en las actividades escolares) y en embarazadas y grupos de riesgo elevado, como pacientes con enfermedades hepática.

Insuficiencia hepática
Cannabidiol

I.H. leve (Child-Pugh A): cannabidiol no requiere ajustes de dosis.

I.H. moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C): precaución. Se recomienda emplear una dosis inicial inferior. El ajuste posológico debe realizarse como se indica a continuación:
Dosis inicial:
I.H. moderada: 1,25 mg/kg dos veces al día (2,5 mg/kg/día).
I.H. grave: 0,5 mg/kg dos veces al día (1 mg/kg/día).
Dosis de mantenimiento:
I.H. moderada: 2,5 mg/kg dos veces al día (5 mg/kg/día).
I.H. grave: 1 mg/kg dos veces al día (2 mg/kg/día).
Dosis máxima recomendada:
I.H. moderada: 5 mg/kg dos veces al día (10 mg/kg/día).
I.H. grave: 2 mg/kg dos veces al día (4 mg/kg/día). Podría llegar a considerarse una dosis mayor de cannabidiol en pacientes con insuficiencia hepática grave, en los casos en los que los posibles beneficios sean mayores que los riesgos.

Cannabidiol provoca aumentos dosis dependiente de las transaminasas hepáticas. En general, los aumentos de transaminasas superiores al triple del LSN en presencia de bilirrubina aumentada y sin una explicación alternativa son un factor pronóstico importante de una lesión hepática grave. Una detección temprana de los niveles de transaminasas aumentados puede reducir el riesgo de sufrir un efecto adverso grave (ver Precauciones y Contraindicaciones).

Insuficiencia renal
Cannabidiol

Cannabidiol puede administrarse a pacientes con una insuficiencia renal leve, moderada o grave sin necesidad de ajustar la dosis. No se tienen datos en relación con pacientes con insuficiencia renal terminal. Se desconoce si cannabidiol es dializable.

Interacciones
Cannabidiol

Inductores de CYP3A4 o CYP2C19: los inductores fuertes de CYP3A4, como la carbamazepina, la enzalutamida, el mitotano y la hierba de San Juan, o los inductores fuertes de CYP2C19, como la rifampicina, administrados de forma concomitante con cannabidiol puede reducir las concentraciones en plasma de cannabidiol y reducir la eficacia de cannabidiol. Es posible que sea necesario el ajuste de la dosis.

Inhibidores de la glucuronosiltransferasa (UGT): cannabidiol es un sustrato de UGT1A7, UGT1A9 y UGT2B7. No se han realizado estudios de interacciones entre medicamentos con cannabidiol en combinación con inhibidores de la UGT. Por ello, se debe actuar con cautela cuando se administren medicamentos de forma conjunta de los que se sepa que son inhibidores de estas UGT. Puede ser necesario reducir las dosis de cannabidiol o del inhibidor cuando se administran de forma concomitante.

Antiepilépticos, tratamiento concomitante: las características farmacocinéticas de cannabidiol son complejas y podrían provocar interacciones con los tratamientos de medicamentos antiepilépticos concomitantes del paciente. Debido a esto, el tratamiento con cannabidiol y/o un medicamento antiepiléptico concomitante deberá ajustarse durante una supervisión médica frecuente y se deberá someter al paciente a un seguimiento exhaustivo para observar si se producen reacciones adversas al medicamento. Además, deberá considerarse realizar un seguimiento de las concentraciones de plasma.
La posibilidad de que se produzcan interacciones entre medicamentos con otros medicamentos antiepilépticos concomitantes se ha evaluado en voluntarios sanos y pacientes con epilepsia en los casos del clobazam, el valproato y el estiripentol. Aunque no se han realizado estudios formales en relación con las interacciones entre medicamentos para otros medicamentos antiepilépticos, la fenitoína y la lamotrigina se tratan de acuerdo con los datos in vitro.
Clobazam: Cuando cannabidiol y clobazam se administran de forma conjunta, se producen interacciones farmacocinéticas bidireccionales. Pueden producirse niveles elevados de un metabolito activo de clobazam cuando se combina con cannabidiol, probablemente a través de la mediación de la inhibición de CYP2C19. También se observó un aumento de la exposición a un metabolito activo de cannabidiol, para lo que el área bajo la curva de concentración plasmática (ABC) aumentó en un 47%. El aumento de los niveles sistémicos de estas sustancias activas podría provocar un aumento de los efectos farmacológicos y de las reacciones adversas al medicamento. El uso concomitante de cannabidiol y clobazam aumenta la incidencia de los efectos de somnolencia y sedación en comparación con el placebo. Se debe considerar una reducción de la dosis de clobazam si se experimentan efectos de somnolencia o sedación cuando clobazam se administra de forma conjunta con cannabidiol.
Valproato: el uso concomitante de cannabidiol y valproato incrementa la incidencia de aumentos de las enzimas de transaminasas. Aún se desconoce el mecanismo que acciona esta interacción. Si se producen aumentos de las transaminasas con relevancia clínica, el tratamiento con cannabidiol o con valproato concomitante deberá reducirse o interrumpirse en todos los pacientes hasta que se observe una recuperación de los aumentos de transaminasas. Los datos de los que disponemos para evaluar el riesgo de la administración concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos y cannabidiol no son suficientes.
El uso concomitante de cannabidiol y valproato incrementa la incidencia de diarreas o disminución del apetito. Se desconoce el mecanismo de esta interacción.
Estiripentol. cuando cannabidiol se combinó con estiripentol se produjo un aumento pequeño en los niveles de estiripentol del 28 % para Cmáx y del 55 % para ABC. La relevancia médica de esto se desconoce, pero el paciente deberá someterse a un seguimiento exhaustivo en relación con las reacciones adversas al medicamento.

Fenitoína: la exposición a la fenitoína podría aumentar cuando se administra de forma conjunta con cannabidiol, ya que la fenitoína se queda metabolizada en gran medida mediante CYP2C9, que queda inhibido por el cannabidiol in vitro. No se ha realizado ningún estudio clínico en el que se investigue de manera formal esta interacción. La fenitoína cuenta con un índice terapéutico muy estrecho, por lo que la combinación de cannabidiol con fenitoína debe iniciarse con cautela y, si surgen problemas de tolerabilidad, deberá considerarse realizar una reducción de la dosis de fenitoína.

Lamotrigina
La lamotrigina es un sustrato de enzimas de UGT, incluida UGT2B7, que queda inhibida por el cannabidiol in vitro. No se ha realizado ningún estudio clínico en el que se investigue de manera formal esta interacción. Los niveles de lamotrigina pueden ser elevados cuando esta se administra de manera conjunta con cannabidiol.

Posibilidad de que cannabidiol afecte a otros medicamentos

Sustratos de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9, y UGT2B7
Los datos in vitro predijeron interacciones entre medicamentos con los sustratos de CYP1A2 (p. ej., teofilina y cafeína), sustratos de CYP2B6 (p. ej., bupropión y efavirenz), glucuronosiltransferasa de uridina 5' 1A9 (UGT1A9) (p. ej., diflunisal, propofol y fenofibrato), y UGT2B7 (p. ej., gemfibrozilo, morfina y lorazepam) cuando se administra de forma conjunta con cannabidiol. También se prevé que la administración de forma conjunta con cannabidiol causa interacciones significativas desde el punto de vista clínico con los sustratos de CYP2C8 (repaglinida) y CYP2C9 (p. ej., warfarina).

Los datos in vitro han demostrado que el cannabidiol inhibe CYP2C19, lo que puede provocar un aumento de las concentraciones en plasma de medicamentos metabolizados por esta isoenzima, como clobazam y omeprazol. Se debería considerar una reducción de la dosis para medicamentos concomitantes que sean sustratos sensibles de CYP2C19 o que cuenten con un índice terapéutico estrecho.

Debido a la posible inhibición de la actividad de las enzimas, debe considerarle reducir la dosis de los sustratos de UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 y CYP2C9, según se considere apropiado desde el punto de vista clínico, en caso de que se experimenten reacciones adversas cuando se administre de forma concomitante con cannabidiol. Debido a la posibilidad de que se produzca una inducción o una inhibición de la actividad de las enzimas, debe considerarse reducir la dosis de los sustratos de CYP1A2 y CYP2B6, según se considere apropiado desde el punto de vista clínico.

Evaluación in vitro de la interacción con enzimas de UGT
Los datos in vitro sugieren que el cannabidiol es un inhibidor reversible de la actividad de UGT1A9 y UGT2B7 en concentraciones con significancia clínica. El metabolito 7-hidroxi -cannabidiol (7-OH -CBD) también es un inhibidor de la actividad de UGT1A1, UGT1A4 y UGT1A6 in vitro. Puede ser necesario reducir las dosis de los sustratos cuando cannabidiol se administre de forma concomitante con sustratos de estas UGT.

Embarazo
Cannabidiol

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de cannabidiol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de cannabidiol durante el embarazo a no ser que el posible beneficio para la madre supere de manera irrefutable el posible riesgo que supone para el feto.

Lactancia
Cannabidiol

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de cannabidiol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de cannabidiol durante el embarazo a no ser que el posible beneficio para la madre supere de manera irrefutable el posible riesgo que supone para el feto.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Cannabidiol

La influencia de cannabidiol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante, ya que pueden causar somnolencia y sedación. Aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni manejen máquinas hasta que hayan adquirido un nivel de experiencia suficiente para estimar si afecta de forma adversa a sus capacidades

Reacciones adversas
Cannabidiol

Disminución del apetito; somnolencia (somnolencia, sedación); diarrea, vómitos; fiebre, cansancio; neumonía (neumonía, neumonía por VRS, mycoplasma pneumoniae, neumonía adenoviral, neumonía vírica, neumonía por aspiración), bronquitis, nasofaringitis, infección urinaria; aumento del apetito; irritabilidad, insomnio, agresividad, comportamiento anormal, nerviosismo; letargo, babeo, temblor; tos; aumento de AST, aumento de ALT, aumento de GGT, anomalías en las pruebas funcionales hepáticas; erupción cutánea; bajada de peso.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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