Mecanismo de acción
Crizotinib

Inhibidor selectivo del receptor tirosina-quinasa (RTK) ALK y sus variantes oncogénicas (es decir, eventos de fusión de ALK y mutaciones seleccionadas de ALK). Inhibe también la actividad tirosina-quinasa del receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGFR, c-Met).

Indicaciones terapéuticas
Crizotinib

En monoterapia está indicado para:
- Tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
- Tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.
- Tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para ROS1.
- Tratamiento de pacientes pediátricos (de = 6 a < 18 años de edad) con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico en recaída o refractario, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
- Tratamiento de pacientes pediátricos (de = 6 a < 18 años de edad) con tumor miofibroblástico inflamatorio (TMI) irresecable recurrente o refractario, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).

Posología
Crizotinib

Modo de administración
Crizotinib

Vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras, preferiblemente con agua, sin aplastarlas, disolverlas ni abrirlas. Pueden tomarse con o sin comida.Evitar tomar con pomelo y el zumo de pomelo porque pueden aumentar la concentración plasmática de crizotinib.

Contraindicaciones
Crizotinib

Hipersensibilidad a crizotinib

Advertencias y precauciones
Crizotinib

Hepatotoxicidad, realizar pruebas de función hepática, incluyendo ALT, AST y bilirrubina total, 1 vez a la semana durante los 2 primeros meses, y posteriormente 1 vez al mes y cuando esté indicado clínicamente.
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo. No se dispone de datos.
I.R. grave (sin diálisis peritoneal ni hemodiálisis), ajustar dosis. Seguimiento de los pacientes para evaluar su función renal al inicio y durante el tratamiento con crizotinib con especial atención a aquellos que tienen factores de riesgo o antecedentes de I.R.
Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis: monitorizar si aparecen síntomas pulmonares indicativos y suspender si se sospecha de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis.
Riesgo de neutropenia y leucopenia: realizar hemogramas completos según esté clínicamente indicado y repetirse con mayor frecuencia si se observan anomalías de grado 3 o 4 o si se produce fiebre o infección.
Riesgo de insuficiencia cardiaca y bradicardia sintomática (este efecto puede no aparecer hasta varias sem después de iniciar el tto.), evitar combinación con sustancias con efecto bradicárdico (betabloqueantes, verapamilo y diltiazem, clonidina, digoxina), control de frecuencia cardiaca y tensión arterial con regularidad.
Riesgo de perforación gastrointestinal, precaución en aquellos con antecedentes de diverticulitis, metástasis del tracto gastrointestinal, empleo concomitante de otros medicamentos con riesgo reconocido de perforación gastrointestinal. Suspender si se desarrolla perforación gastrointestinal.
Antecedentes o predisposición a la prolongación del intervalo QTc, o concomitante con sustancias con un efecto conocido de prolongación del intervalo QT, realizar control periódico mediante ECG, determinación de electrolitos y función renal.
Adenocarcinoma, la información disponible en pacientes con CPNM ALK-positivo y ROS1-positivo sin histología de adenocarcinoma, incluido el carcinoma de células escamosas (CCE), es limitada.
Riesgo de trastornos en la visión, evaluación oftalmológica si los trastornos persisten. Se han observado casos de defecto del campo visual de grado 4 con pérdida de visión, siendo la causa potencial de la pérdida de visión la atrofia óptica y el trastorno del nervio óptico.
Evitar uso concomitante con inhibidores potentes o inductores potentes y moderados de CYP3A4 .Así como con sustratos de CYP3A4 de estrecho margen terapéutico. Evitar concomitancia con otras sustancias con efecto bradicárdico, sustancias con un efecto conocido de prolongación del intervalo QTc y/o antiarrítmicos.
Evaluación del estado de ALK y de ROS1, cuando se evalúe el estado de ALK o de ROS1 de un paciente, es importante elegir una metodología sólida y adecuadamente validada con el fin de evitar falsos negativos o falsos positivos.
Fotosensibilidad. Evitar exposición prolongada al sol y aire libre, tomar medidas de protección.
Crizotinib puede provocar toxicidades gastrointestinales graves en pacientes pediátricos con LACG ALK-positivo o TMI ALK-positivo. Se recomienda el uso de antieméticos antes y durante el tratamiento para prevenir náuseas y vómitos. Si presentan náuseas de grado 3 que duran 3 días o diarrea o vómitos de grado 3 o 4 a pesar del tratamiento médico máximo, interrumpir el tratamiento con crizotinib hasta que remitan y reanudarlo con el siguiente nivel de dosis más bajo.

Insuficiencia hepática
Crizotinib

Precaución.
Ajustes para pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1-positivo: en I.H. moderada (con cualquier valor de AST y bilirrubina total > 1,5 veces el LSN) dosis recomendada: 200 mg dos veces al día. I.H. grave (cualquier valor de AST y bilirrubina total > 3 veces el LSN) dosis recomendada: 250 mg una vez al día. No se ha estudiado el ajuste de dosis de crizotinib en pacientes con I.H. de acuerdo a la clasificación Child-Pugh.
Ajustes para pacientes pediátricos con LACG ALK-positivo o TMI ALK-positivo: no se recomienda ajustar la dosis inicial en I.H. leve. En I.H. moderada (con cualquier valor de
AST y bilirrubina total > 1,5 veces el LSN y3 veces el LSN) es la primera reducción de dosis basada en el ASC como se muestra en Pacientes pediátricos: reducciones de dosis recomendadas de crizotinib. En I.H grave (cualquier valor de AST y bilirrubina total > 3 veces el
LSN) es la segunda reducción de dosis basada en el ASC y la seguridad y tolerabilidad individual como se muestra en Pacientes pediátricos: reducciones de dosis recomendadas de crizotinib.

Insuficiencia renal
Crizotinib

Precaucion.
Ajustes para pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1-positivo: no se dispone de datos en enfermedad renal grave o terminal. No se puede hacer una recomendación formal de ajuste de dosis. En el caso de alteración renal grave que no requieren diálisis peritoneal ni hemodiálisis, la dosis inicial debe ajustarse a 250 mg 1vez/día. Después de al menos 4 semanas de tratamienro, se puede aumentar a 200 mg 2 veces/día en función de la seguridad y tolerabilidad individual.
Ajustes para pacientes pediátricos con LACG ALK-positivo o TMI ALK-positivo: no es necesario ajustar la dosis inicial en I.R. leve o moderada. La dosis inicial recomendada en I.R. grave que no requieren diálisis es la segunda reducción de dosis en función del ASC como se muestra en Pacientes pediátricos: reducciones de dosis recomendadas de crizotinib. La dosis se puede aumentarse hasta la primera reducción de dosis en función del ASC como se muestra Pacientes pediátricos: reducciones de dosis recomendadas de crizotinib y la seguridad y tolerabilidad individual después de al menos 4 semanas de tratamiento.

Interacciones
Crizotinib

Concentraciones plasmáticas disminuidas con: inductores potentes de CYP3A, entre los que se pueden citar carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan.
Concentraciones plasmáticas aumentadas con: inhibidores potentes de CYP3A (incluidos, entre otros, atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina y eritromicina), y zumo de pomelo.
Puede aumentar concentraciones plasmáticas de: raltegravir, irinotecán, morfina, naloxona, metformina, procainamida.
Puede aumentar efecto terapéutico y toxicidad de: digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina.
Evitar la administración concomitante con: sustratos del CYP3A con estrecho margen terapéutico, entre los que se pueden citar alfentanilo, cisaprida, ciclosporina, derivados
ergóticos, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus.
Uso concomitante con sustancias con efecto conocido de prolongación del intervalo QT o que puedan inducir Torsades de pointes (por ejemplo, agentes de clase IA
[quinidina, disopiramida] o clase III [por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida], metadona, cisaprida, moxifloxacino, antipsicóticos, etc.), precaución y monitorización del intervalo QT.
Rrecaución si se administra en combinación con otros productos bradicárdicos (por ejemplo, bloqueantes de los canales del calcio no dihidropiridínicos, como verapamilo y diltiazem, betabloqueantes, clonidina, guanfacina, digoxina, mefloquina, anticolinesterasas, pilocarpina).

Embarazo
Crizotinib

Puede provocar efectos perjudiciales en el feto cuando se administra durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción No hay datos relativos al uso de crizotinib en mujeres embarazadas. No debe utilizarse durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento.

Lactancia
Crizotinib

Se desconoce si crizotinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Ante el posible riesgo para el lactante, se indicará a las madres que no deben amamantar durante el tratamiento.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Crizotinib

La influencia de crizotinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Debe tenerse precaución al conducir o utilizar máquinas porque los pacientes pueden presentar bradicardia sintomática (por ejemplo, síncope, mareo, hipotensión), trastornos de la visión o cansancio durante el tratamiento.

Reacciones adversas
Crizotinib

Neutropenia, anemia, leucopenia; disminución del apetito, hipofosfatemia; neuropatía, disgeusia; trastornos de la visión; mareo, bradicardia, insuficiencia cardiaca, prolongación del intervalo electrocardiográfico QT, síncope; enfermedad pulmonar intesrticial; vómitos, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, esofagitis, dispepsia; elevación de transaminasas, aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea; quiste renal, aumento de la creatinina en sangre; edema, cansancio; disminución de la
testosterona en sangre. Se ha identificado creatinfosfoquinasa en sangre elevada como posible reacción adversa de crizotinib.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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