Mecanismo de acción
Lorlatinib

Lorlatinib es un inhibidor competitivo de la adenosina trifosfato (ATP) selectivo de las tirosinas quinasas ALK y oncogén c-ros 1 (ROS1). En los estudios no clínicos, lorlatinib fue un inhibidor de las actividades catalíticas de la ALK no mutada y de quinasas mutantes de la ALK clínicamente relevantes en análisis con enzimas recombinantes y en células aisladas. Lorlatinib demostró una actividad antitumoral notable en ratones portadores de xenoinjertos tumorales que expresaban fusiones de la proteína 4 asociada al microtúbulo
de equinodermo (EML4) con la variante 1 de la ALK (v1), incluidas las mutaciones de la ALK L1196M, G1269A, G1202R e I1171T. Se sabe que dos de estos mutantes de la ALK, G1202R e I1171T, confieren resistencia a alectinib, brigatinib, ceritinib y crizotinib. Lorlatinib también fue capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Lorlatinib demostró actividad en ratones con implantes ortotópicos de tumores cerebrales EML4-ALK o EML4-ALK<exp>L1196M<\exp>.

Indicaciones terapéuticas
Lorlatinib

En monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) no tratado previamente
En monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para ALK cuya enfermedad ha progresado tras recibir:
- alectinib o ceritinib como primer tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) ALK; o
- crizotinib y al menos otro TKI ALK.

Posología
Lorlatinib

Modo de administración
Lorlatinib

Vía oral. Se debe tomar ladosis de lorlatinib aproximadamente a la misma hora cada día con o sin alimentos. Los comprimidos se deben tragar enteros (no se deben masticar, triturar ni partir antes de tragarlos). No se debe tomar ningún comprimido roto, agrietado o que no esté intacto.

Contraindicaciones
Lorlatinib

Hipersensibilidad a lorlatinib. Uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4/5

Advertencias y precauciones
Lorlatinib

I.R. grave; I.H. moderada a grave. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 18 años, no se dispone de datos. Debido a los datos limitados en ancianos, no se puede hacer una recomendación posológica para pacientes de 65 años y mayores.
Hiperlipidemia: existe riesgo, con el uso de lorlatinib, de aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos. Se deben monitorizar los niveles de colesterol y triglicéridos séricos antes del inicio del tratamiento, 2, 4 y 8 semanas después de inicido y regularmente a partir de entonces.
Se han observado efectos sobre el sistema nervioso central (SNC),incluidos efectos psicóticos y cambios en la función cognitiva, el estado de ánimo, el estado mental o el habla. Es posible que se requiera la modificación o la interrupción de la dosis en aquellos pacientes que presenten efectos sobre el SNC.
Bloqueo auriculoventricular: se ha notificado prolongación del intervalo PR y bloqueo AV. Antes de iniciar el tratamiento hacer en electrocardiograma (ECG) y mensualmente a partir de entonces, especialmente en pacientes con afecciones que predispongan a la aparición de acontecimientos cardíacos clínicamente significativos. Puede ser necesaria una modificación de la dosis en aquellos pacientes que presentan bloqueo AV.
Se ha notificado una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en pacientes que tenían una evaluación al inicio del estudio y al menos una evaluación de seguimiento de la FEVI. Según los datos de los estudios clínicos disponibles, no es posible determinar una relación causal entre los efectos sobre los cambios en la contractilidad cardíaca y lorlatinib. En pacientes con factores de riesgo cardíaco y aquellos con afecciones que pueden afectar a la FEVI, se debe considerar una monitorización cardíaca, incluida la evaluación de la FEVI al inicio y durante el tratamiento. En pacientes que presenten signos/síntomas cardíacos relevantes durante el tratamiento, se debe considerar una monitorización cardíaca, incluida la evaluación de la FEVI.
Riesgo de pancreatitis. En pacientes en tratamiento con lorlatinib, se han producido aumentos de los niveles de lipasa y/o amilasa. Considerar el riesgo de pancreatitis debido a una hipertrigliceridemia concomitante y/o un posible mecanismo intrínseco. Se debe controlar a los pacientes para detectar aumentos de los niveles de lipasa y amilasa antes del inicio del tratamiento y posteriormente, de forma regular, según se indique clínicamente.
Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis. Se debe evaluar inmediatamente si se presenta un empeoramiento de los síntomas respiratorios indicativos de EPI/neumonitis (por ejemplo, disnea, tos y fiebre) para detectar EPI/neumonitis. Interrumpir y/o suspender permanentemente el tratamiento según la gravedad.
Riesgo de hipertensión arterial, vigilar la tensión arterial antes de iniciar el tratamiento, después de 2 semanas y al menos una vez al mes durante el tratamiento con lorlatinib.Interrumpir el uso de lorlatinib y reanudarlo con una dosis reducida o suspenderlo permanentemente en función de la gravedad.
Riesgo de hiperglucemia: evaluar la glucosa sérica en ayunas antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, periódicamente de acuerdo con las recomendaciones nacionales. Suspender su uso y reanudarlo con una dosis reducida o suspender permanentemente en función de la gravedad.
Fertilidad y embarazo. Durante el tratamiento y durante al menos 14 semanas tras la dosis final, los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos, incluyendo un preservativo, y los pacientes varones con parejas embarazadas deben usar preservativos. La fertilidad masculina puede verse comprometida con el tratamiento con lorlatinib. Las mujeres en edad fértil debne continuar el uso de anticonceptivos efectivos durante al menos 35 días tras finalizar el tratamiento. Se desconoce si lorlatinib afecta a la fertilidad femenina.

Insuficiencia hepática
Lorlatinib

No se dispone de información en I.H. moderada o grave. No se recomienda el tratamiento en I.H. moderada o grave. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes conI.H. leve.

Insuficiencia renal
Lorlatinib

Se recomienda una dosis reducida de lorlatinib con I.R. grave (tasa de filtración glomerular estimada absoluta <30 ml/min), por ejemplo, una dosis inicial de 75 mg/día. No se dispone de información para pacientes en diálisis renal.

Interacciones
Lorlatinib

Concentraciones plasmáticas dismunuidas con: inductores potentes del CYP3A4/5 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína y la hierba de San Juan). Asociación contraindicada. Se debe evitar el uso concomitante con inductores moderados del CYP3A4/5.
Concentraciones plasmática aumentadas con: inhibidores potentes del CYP3A4/5 (por ejemplo, boceprevir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, troleandomicina, voriconazol, ritonavir y paritaprevir en combinación con ritonavir y ombitasvir y/o dasabuvir, y ritonavir en combinación con elvitegravir, indinavir, lopinavir o tipranavir). Productos con pomelo. Si se debe administrar de forma concomitante con un inhibidor potente del CYP3A4/5, se recomienda reducir la dosis de lorlatinib.
Reduce las concentraciones plasmáticas de: sustratos del CYP3A4/5. Se debe evitar la administración simultánea con sustratos del CYP3A4/5 con índices terapéuticos estrechos, incluidos, entre otros, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, anticonceptivos hormonales, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus.
Reduce las concentraciones plasmáticas de: sustratos de la glucoproteína P.
Se debe monitorizar a los pacientes en caso de tratamiento concomitante con sustancias con margen terapéutico estrecho metabolizados por el CYP2C9 (por ejemplo, anticoagulantes cumarínicos).
Precaución en combinación con sustratos de la BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 y OAT3, ya que no se pueden descartar cambios clínicamente relevantes en la exposición plasmática de estos sustratos.

Embarazo
Lorlatinib

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad embriofetal. No hay datos relativos al uso de lorlatinib en mujeres embarazadas. Lorlatinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No se recomienda utilizar lorlatinib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia
Lorlatinib

Se desconoce si lorlatinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Lorlatinib no debe utilizarse durante la lactancia. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lorlatinib y durante los 7 días siguientes tras recibir la dosis final.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Lorlatinib

La influencia de lorlatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se debe tener precaución al conducir o utilizar máquinas ya que los pacientes pueden experimentar efectos sobre el SNC

Reacciones adversas
Lorlatinib

Anemia; hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperglucemia; efectos sobre el estado de ánimo, efectos psicóticos, cambios en el estado mental; efectos cognitivos, neuropatía periférica, cefalea, efectos sobre el habla; trastorno de la visión; hipertensión; neumonitis; diarrea, náuseas, estreñimiento; erupción; artralgia, mialgia; edema, cansancio; aumento de peso, lipasa elevada, amilasa elevada.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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