Mecanismo de acción
Dabrafenib

Es un inhibidor de quinasas RAF. Las mutaciones oncogénicas en BRAF conducen a la activación constitutiva de la vía RAS/RAF/MEK/ERK. Las mutaciones BRAF se han identificado de manera muy frecuente en tipos de cáncer específicos, siendo aproximadamente el 50 % melanomas. La mutación BRAF observada con mayor frecuencia es la V600E que representa aproximadamente el 90 % de las mutaciones BRAF observadas en melanoma.

Indicaciones terapéuticas
Dabrafenib

- Melanoma: tto. en monoterapia o en combinación con trametinib de pacientes ads. con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600.
- Cáncer de pulmón no micricítico: en combinación con trametinib está indicado para el tto. de ads. con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación BRAF V600.
- Tto. adyuvante de melanoma: en combinación con trametinib para el tto. de ads. con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación BRAF V600.

Posología
Dabrafenib

Modo de administración
Dabrafenib

Las cápsulas de dabrafenib se deben tragar enteras con agua. No se deben masticar o abrir y no se deben mezclar con alimentos o líquidos, debido a la inestabilidad química de dabrafenib. Se recomienda que la dosis de dabrafenib se tome a la misma hora cada día, dejando un intervalo de aproximadamente 12 horas entre dosis. Se debe tomar al menos una hora antes o 2 horas después de las comidas.

Contraindicaciones
Dabrafenib

Hipersensibilidad a dabrafenib.

Advertencias y precauciones
Dabrafenib

I.H. moderada a grave; I.R. (monitorizar niveles de creatinina); fallo renal; pancreatitis; con anomalías electrolíticas no corregibles (incluyendo magnesio), síndrome de QT largo, o que estén tomando medicamentos que prolongan el intervalo QT (no se recomienda el tto.). Se debe monitorizar el ECG y los electrolitos, antes del tto., tras un mes de tto. y después de realizar modificaciones de la pauta posológica. Pirexia, interrumpir el tto. con dabrafenib si la temperatura del pacientes es >=38ºC. Reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (no es necesario modificar la dosis de dabrafenib cuando se toma en combinación con trametinib). Aumento del riesgo de desarrollar nuevos cánceres cutáneos y no cutáneos (en combinación con trametinibib). Neoplasias malignas cutáneas: riesgo de carcinoma cutáneo de células escamosas (CCE), antes de iniciar tratamiento, realizar exámenes cutáneos para detectar CCE, durante el mismo y los 6 meses posteriores a la finalización las revisiones se realizaran mensualmente. Nuevos melanomas primarios, los nuevos casos de melanoma primario se pueden tratar mediante extirpación sin la necesidad de realizar modificaciones en el tratamiento. Se deben monitorizar las lesiones cutáneas tal y como se ha descrito anteriormente para casos de CCE. Neoplasia maligna no cutánea: se han notificado neoplasias malignas asociadas a mutaciones RAS en los ensayos clínicos, en pacientes tratados con otro inhibidor de BRAF (leucemia mielomonocítica crónica y carcinoma no cutáneo de células escamosas en cabeza y cuello), asi como en pacientes tratados con dabrafenib en monoterapia (adenocarcinoma pancreático, adenomacarcinoma del conducto biliar), y con dabrafenib en combinación con trametinib, un inhibidor de MEK (cáncer colorectal, cáncer de páncreas). Antes de iniciar el tratamiento, someter a exploraciones de cabeza y cuello, con inspección visual de la mucosa oral y palpación de los nódulos linfáticos, así como realizar un escaner por tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen. Durante el tratamiento, se debe monitorizar a los pacientes según se indique clínicamente, incluyendo exploraciones de cabeza y cuello cada 3 meses y TC de tórax y abdomen cada 6 meses. Se recomienda realizar exploraciones anales y pélvicas antes y al final del tratamiento o cuando se considere clínicamente necesario. Se debe realizar un recuento completo de células sanguíneas y de química sanguínea cuando esté indicado clínicamente. Antes de administrar dabrafenib a pacientes con un cáncer previo o simultáneo, asociado a mutaciones RAS, se deben considerar los beneficios y los riesgos. No es necesario modificar la dosis de trametinib cuando se toma en combinación con dabrafenib. Tras la suspensión del tratamiento con dabrafenib, se debe continuar la monitorización de neoplasias no cutáneas secundarias/recurrentes durante 6 meses o hasta el inicio de otro tratamiento antineoplásico. Cualquier resultado anómalo debe ser tratado de acuerdo a la práctica clínica. Riesgo de hemorragias, en pacientes en tratamiento con dabrafenib en combinación con trametininb; elevación de la presión arterial en pacientes con o sin hipertensión; enfermedad pulmonar intersticial/pneumonitis, erupción, rabdomiólisis, embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda, si aparecen síntomas interrumpir trametinib y dabrafenib de manera permanente por riesgo de muerte por embolismo pulmonar. Fallo renal. No se ha establecido la eficacia y seguridad de dabrafenib en pacientes no caucásicos ni en pacientes con melanoma BRAF de tipo nativo y hay pocos datos si se utiliza en combinación con trametinib, considerar otras opciones terapéuticas antes de tratar con la combinación a esta población tratada previamente con un inhibidor de BRAF. Riesgo de alteraciones visuales como uveitis, iriociclitis e iritis, monitorizar para detectar signos. Niños <18 años no establecido eficacia y seguridad. Dabrafenib en combinación con trametinib riesgo de colitis y perforación gastrointestinal. Se han notificado casos de reacciones adversas cutáneas graves durante el tratamiento en combinación de dabrafenib y trametinib, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos que pueden ser mortales. Antes de iniciar el tratamiento, informar a los pacientes de los signos y síntomas de las reacciones cutáneas y monitorizar cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran reacciones adversas cutáneas graves, interrumpir el tratamiento con dabrafenib y trametinib.
Se han notificado casos de sarcoidosis en pacientes tratados con dabrafenib combinado con trametinib, donde se ven afectados principalmente la piel, los pulmones, los ojos y los nódulos linfáticos. En la mayoría de los casos, se mantuvo el tratamiento con dabrafenib y trametinib. En caso de que se diagnostique sarcoidosis, se debe evaluar cuál es el tratamiento adecuado. Es importante no interpretar erróneamente la sarcoidosis como una progresión de la enfermedad.

Insuficiencia hepática
Dabrafenib

Precaución en I.H. moderada a grave. No existen datos clínicos en sujetos con I.H. de moderada a grave y no se ha podido determinar la posible necesidad de ajuste de dosis.

Insuficiencia renal
Dabrafenib

Precaución en I.R. (definida por niveles de creatinina > 1,5 x LSN); no hay estudios. Monitorizar periódicamente los niveles de creatinina en suero de los pacientes con I.R. mientras estén recibiendo tto.

Interacciones
Dabrafenib

Concentraciones plasmáticas aumentadas con: ketoconazol, nefazodona, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir.
Concentraciones plasmáticas disminuidas con: rifampicinia, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, o Hypericum perforatum.
Disminuye las concentraciones plasmáticas de: analgésicos (fentanilo, metadona); antibióticos (claritromicina, doxiciclina); medicamentos anticancerígenos (cabazitaxel); anticoagulantes (acenocumarol, warfarina; antiepilépticos ( carbamazepina, fenitoína, primidona, ácido valproico); antipsicóticos ( haloperidol); bloqueantes de canales de cálcio (diltiazem, felodipino, nicardipino, nidefipino, verapamilo); glucosidos cardiacos (digoxina), corticosteroides ( dexametasona, metilprednisolona); antivirales para el VIH (amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir); anticonceptivos hormonales; hipnóticos (diazepam, midazolam, zolpidem); inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus); estatinas metabolizadas por CYP3A4 ( atorvastatina, simvastatina).

Embarazo
Dabrafenib

No hay datos relativos al uso de dabrafenib en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha observado toxicidad en la reproducción y toxicidades en el desarrollo embriofetal, incluyendo efectos teratogénicos. No se debe administrar dabrafenib a mujeres embarazadas a no ser que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto. Si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con dabrafenib, se le debe informar del posible riesgo para el feto.

Lactancia
Dabrafenib

Se desconoce si dabrafenib se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, no se puede descartar la existencia de riesgo para los lactantes. Se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o suspender el tratamiento con dabrafenib, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Dabrafenib

La influencia de dabrafenib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. A la hora de considerar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran juicio,habilidades motoras o cognitivas, se deben tener en cuenta tanto el estado clínico del paciente como el perfil de reacciones adversas de dabrafenib. Los pacientes deberán ser conscientes de la posibilidad de padecer fatiga o problemas oculares que afectan a estas actividades.

Reacciones adversas
Dabrafenib

Papiloma, carcinoma cutáneo de células escamosas, queratitis seborreica, acrocordón, carcinoma de células basales, nuevo melanoma primario; disminución del apetito, hipofosfatemia, hiperglucemia; cefalea; tos; náusea, vómitos, diarrea, estreñimiento; hiperqueratosis, alopecia, erupción cutánea, s.de eritrodisestesia palmoplantar, piel seca, prurito, queratitis actínica, lesión en la piel, eritema, reacciones de fotosensibilidad; artralgia, mialgia, dolor en las extremidades; pirexia, fatiga, escalofríos, astenia, enf. parecida a la gripe; disminución de la FEVI; miocarditis; en combinación con trametinib además, infecciones del tarcto urinario, nasofaringitis; neutropenia; cefalea, mareo; hipertensión; hemorragia; alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferase elevada; perforación gastrointestinal; colitis.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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