Mecanismo de acción
Entrectinib

Los parámetros farmacocinéticos de entrectinib y su principal metabolito activo (M5) se han caracterizado en pacientes con tumores sólidos con fusión positiva del gen NRTK y CPNM ROS1-positivo, así como en sujetos sanos. Las farmacocinéticas de entrectinib y M5 son lineales y no dependen de la dosis ni del tiempo. El estado estacionario se alcanza dentro de una semana para entrectinib y de dos semanas para M5 después de la administración diaria de entrectinib. Entrectinib es un sustrato débil de gp-P según datos in vitro. Se desconoce la contribución in vivo de gp-P. M5 es un sustrato de gp-P. Entrectinib no es un sustrato de BCRP, pero M5 sí lo es. Entrectinib y M5 no son sustratos de OATP 1B1 ni de OATP1B3.

Indicaciones terapéuticas
Entrectinib

Fusión del gen receptor de tirosina quinasa neutrófico (NTRK) Entrectinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos mayores de 1 mes de edad, con tumores sólidos que tienen una fusión del gen NTRK, que tienen una enfermedad localmente avanzada, metastásica o donde es probable que una resección quirúrgica provoque una morbilidad severa, y que no han recibido previamente un inhibidor de NTRK que no tienen opciones terapéuticas satisfactor. Fusión del gen ROS1 Entrectinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ROS1-positivo avanzado no tratados previamente con inhibidores de ROS1.

Posología
Entrectinib

Modo de administración
Entrectinib

Vía oral.

Contraindicaciones
Entrectinib

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Advertencias y precauciones
Entrectinib

Eficacia sobre tipos de tumor: El beneficio de entrectinib se ha demostrado en un ensayo clínico con una pequeña muestra de pacientes con fusiones del gen NTRK. Los efectos fueron favorables en algunos tipos de tumores, pero pueden variar según el tipo y las alteraciones genómicas. Entrectinib debe usarse solo cuando no existen otras opciones terapéuticas efectivas o cuando estas ya se han agotado.
Trastornos cognitivos: Se han reportado trastornos cognitivos (confusión, alteración del estado mental, pérdida de memoria, alucinaciones) en ensayos clínicos. Los pacientes mayores de 65 años tuvieron una mayor incidencia de estos trastornos. Es importante monitorear a los pacientes y ajustar el tratamiento según la gravedad de los síntomas.
Fracturas: Se han observado fracturas en el 29,7% de los pacientes pediátricos tratados con entrectinib. Las fracturas fueron más comunes en pacientes menores de 12 años, especialmente en las extremidades inferiores. Se debe evaluar a los pacientes inmediatamente si presentan signos de fracturas.
Hiperuricemia: Se ha registrado hiperuricemia en pacientes tratados con entrectinib. Los niveles de ácido úrico deben ser monitoreados antes y durante el tratamiento. Si se detectan signos de hiperuricemia, se debe iniciar tratamiento con medicamentos adecuados y ajustar la dosis de entrectinib.
Insuficiencia cardíaca congestiva: Se ha reportado insuficiencia cardíaca congestiva en el 5,4% de los pacientes. Los pacientes deben ser evaluados antes del tratamiento y monitoreados durante el mismo. En caso de presentar signos de ICC, el tratamiento debe modificarse.
Prolongación del intervalo QTc: Se ha observado prolongación del intervalo QTc en pacientes tratados con entrectinib. No se debe usar en pacientes con QTc prolongado, síndrome QTc largo congénito o que usen medicamentos que prolonguen el QTc. Es necesario monitorear el ECG y los electrolitos periódicamente.
Mujeres en edad fértil: Entrectinib puede causar daño fetal. Las mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 5 semanas después de la última dosis. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil también deben usar anticonceptivos eficaces.
Interacciones medicamentosas: La administración de entrectinib con inhibidores del CYP3A puede aumentar sus concentraciones plasmáticas, lo que puede incrementar los efectos adversos. Se debe evitar la combinación, o ajustar la dosis si es necesario. También se debe evitar el consumo de pomelo y naranjas amargas, así como la combinación con inductores del CYP3A o la gp-P.
Intolerancia a la lactosa: Entrectinib contiene lactosa, por lo que no debe ser usado en pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa o deficiencia de lactasa.
FCF amarillo anaranjado (E110)
Entrectinib 200 mg cápsulas duras contiene FCF amarillo anaranjado (E110), que puede causar reacciones alérgicas.

Insuficiencia hepática
Entrectinib

No está recomendado un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C). En los pacientes con insuficiencia hepática grave se debe controlar minuciosamente la función hepática y las reacciones adversas.

Insuficiencia renal
Entrectinib

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Entrectinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Interacciones
Entrectinib

Efectos de entrectinib en otros medicamentos:
Interacciones con sustratos de CYP: Entrectinib es un inhibidor débil del CYP3A4. Su administración junto con midazolam aumenta el AUC de midazolam en un 50%, pero reduce su Cmax en un 21%. Se debe tener precaución con medicamentos sensibles a CYP3A4 de margen terapéutico estrecho, como ciclosporina o tacrolimus.
Interacciones con sustratos de gp-P: Entrectinib puede inhibir la glucoproteína-P (gp-P), lo que aumenta la Cmax y el AUC de digoxina en un 28% y 18%, respectivamente. Sin embargo, su efecto sobre la eliminación renal de digoxina es mínimo, y no se espera que sea relevante clínicamente, aunque no se sabe si el efecto es mayor con otros sustratos sensibles de gp-P.
Interacciones con sustratos de BCRP: Entrectinib puede inhibir BCRP, lo que podría aumentar la absorción de sustratos orales sensibles de BCRP (como metotrexato y lapatinib), aunque la relevancia clínica es desconocida.
Interacciones con otros transportadores: Entrectinib tiene un débil efecto inhibidor sobre el transportador OATP1B1, lo que podría aumentar la absorción de fármacos como atorvastatina y rosuvastatina.
Efecto sobre enzimas reguladas por PXR: Entrectinib puede inducir enzimas reguladas por el receptor pregnano X (PXR), como CYP2C y UGT, lo que podría reducir la exposición a medicamentos como repaglinida o warfarina.
Anticonceptivos orales: No se sabe si entrectinib reduce la efectividad de anticonceptivos hormonales sistémicos, por lo que se recomienda el uso de un método anticonceptivo de barrera adicional.
Interacciones con otros medicamentos sobre entrectinib
Inductores de CYP3A o gp-P: La rifampicina reduce significativamente la concentración de entrectinib (AUCinf en un 77%, Cmax en un 56%). Se debe evitar su uso junto con inductores de CYP3A/gp-P como carbamazepina o fenitoina. Si no se puede evitar, se debe ajustar la dosis de entrectinib.
Inhibidores de CYP3A o gp-P: La administración concomitante de itraconazol, un inhibidor de CYP3A4, aumenta significativamente las concentraciones de entrectinib (AUCinf en 600%, Cmax en 173%). Se debe evitar su uso conjunto con inhibidores potentes de CYP3A o gp-P. Si no se puede evitar, se requiere un ajuste de dosis.
Medicamentos que aumentan el pH gástrico: El uso de un inhibidor de la bomba de protones (IBP), como lansoprazol, reduce la absorción de entrectinib (AUC en un 25%, Cmax en un 23%), pero no se requiere ajuste de dosis.
Población pediátrica: Las interacciones han sido estudiadas solo en adultos.

Embarazo
Entrectinib

No hay datos disponibles sobre el uso de entrectinib en mujeres embarazadas. Basándose en estudios en animales y en su mecanismo de acción, entrectinib puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas .
Entrectinib no está recomendado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos.
Se debe informar a las mujeres que reciben entrectinib sobre el posible daño para el feto y que, en caso de embarazo, se pongan en contacto con su médico.

Lactancia
Entrectinib

Se desconoce si entrectinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede descartar el riesgo para los lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con entrectinib.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Entrectinib

La influencia de entrectinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si manifiestan reacciones adversas cognitivas, síncope, visión borrosa o mareo durante el tratamiento con entrectinib, hasta que desaparezcan los síntomas.

Reacciones adversas
Entrectinib

Las reacciones adversas más frecuentes (?20%) de entrectinib fueron cansancio, estreñimiento, diarrea, mareo, disgeusia, edema, aumento de peso, anemia, aumento de creatinina en sangre, náuseas, disestesia, dolor, vómitos, pirexia, artralgia, aumento del aspartato aminotransferasa, disnea, trastornos cognitivos, tos y aumento de la alanina aminotransferasa. Los acontecimientos adversos graves más frecuentes (?2%) fueron infección pulmonar (5,3%), fracturas (4,1%), disnea (3,6%), trastorno cognitivo (2,9%), derrame pleural (2,5%) y pirexia (2,5%). La suspensión permanente debido a una reacción adversa se produjo en el 6,0% de los pacientes.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas:
Trastornos cognitivos: Se notificaron varios síntomas cognitivos, como trastornos cognitivos (6,4%), estado confusional (6,2%), deterioro de la memoria (4,9%), trastorno de atención (4,1%), amnesia (2,3%), entre otros. Se notificaron trastornos cognitivos de Grado 3 en el 3,6% de los pacientes. En pacientes con afectación en el SNC, estas reacciones fueron más frecuentes (30,0%) en comparación con los pacientes sin afectación en el SNC (22,6%).
Fracturas: El 9,1% de los pacientes adultos y el 29,7% de los pacientes pediátricos experimentaron fracturas, principalmente en cadera o extremidades inferiores. La mediana de tiempo hasta la fractura fue de 8,11 meses en adultos y de 4,3 meses en pacientes pediátricos. La interrupción del tratamiento con entrectinib fue del 26,1% en adultos y del 18,5% en pacientes pediátricos debido a las fracturas.
Ataxia: Fue notificada en el 15,1% de los pacientes, con una mediana de tiempo de aparición de 0,5 meses. La mayoría de los pacientes (55,8%) se recuperaron de la ataxia.
Síncope: Fue notificado en el 5,0% de los pacientes, algunos con hipotensión, deshidratación o prolongación del intervalo QTc.
Prolongación del intervalo QTc: El 7,2% de los pacientes experimentaron una prolongación del intervalo QTcF de > 60 ms, y el 4,1% tuvieron un intervalo QTcF de ? 500 ms.
Neuropatía periférica sensorial: Se notificó en el 16,2% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta aparición de 0,71 meses y una mediana de duración de 0,9 meses. El 48,6% de los pacientes se recuperaron de la neuropatía periférica.
Trastornos oculares: Se notificaron trastornos oculares como visión borrosa (9,0%), discapacidad visual (1,9%) y diplopía (1,8%).
Población pediátrica: El perfil de seguridad de entrectinib en la población pediátrica es similar al de los adultos. Se observó una mayor incidencia de reacciones adversas graves como neutropenia (19,8%), aumento de peso (18,7%), fracturas (11%) e infección pulmonar (11%). Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 que ocurrieron con mayor frecuencia en la población pediátrica fueron neutropenia (19,8%), aumento de peso (18,7%), fracturas (11%) e infección pulmonar (11%).
Pacientes de edad avanzada: El perfil de seguridad en pacientes de edad avanzada (?65 años) es similar al de los pacientes menores de 65 años, aunque se observaron reacciones adversas con mayor frecuencia, como mareo (44,9% vs 33,4%), aumento de creatinina en sangre (35,7% vs 30%), hipotensión (19,8% vs 14,5%) y ataxia (24,2% vs 11,8%).
Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento para permitir una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo. Los profesionales sanitarios deben notificar las sospechas a través del sistema nacional de notificación.

Sobredosificación
Entrectinib

Se debe supervisar estrechamente a los pacientes que presenten sobredosis e instaurar cuidados de soporte. No existen antídotos para la sobredosis con entrectinib.

© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

Monografías Principio Activo: 13/03/2025

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