En el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico (NSCLC), la administración de un inhibidor de punto de control como pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal de la clase de inhibidores de PD-1, es ahora estándar. Estudios como el estudio PACIFIC y varios estudios de fase II han subrayado el beneficio de los inhibidores de PD-1 y PD-L1, ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapia, en el tratamiento neoadyuvante.

El estudio PEARLS-KEYNOTE-091 también señaló una ventaja en supervivencia con el tratamiento adyuvante con pembrolizumab. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los enfoques terapéuticos que utilizan inhibidores de punto de control neoadyuvantes o adyuvantes pueden conllevar el riesgo de recurrencia.

Objetivo del estudio: un enfoque perioperatorio

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase III, se evaluó la eficacia de un enfoque perioperatorio. Esto combinó pembrolizumab neoadyuvante con una quimioterapia basada en cisplatino, seguida de una resección quirúrgica y un tratamiento adyuvante con pembrolizumab.

El objetivo era evaluar la eficacia de este enfoque en comparación con un tratamiento estándar de quimioterapia basada en cisplatino neoadyuvante y resección en pacientes con NSCLC resecable en estadio II o III.

Diseño del estudio y características de los pacientes

Entre abril de 2018 y diciembre de 2021, se incluyeron 797 pacientes en el estudio y se dividieron en dos grupos de tratamiento en una relación 1:1. El primer grupo, que recibió pembrolizumab neoadyuvante y adyuvante, estaba compuesto por 397 participantes.

De estos, el 44,3% tenía más de 65 años, el 70,3% eran hombres y el 29,0% estaba en estadio tumoral T4. El grupo de control estaba compuesto por 400 participantes y recibió un placebo; el 46,5% tenía más de 65 años, el 71,0% eran hombres y el 26% estaba en estadio tumoral T4.

Ambos grupos recibieron cada tres semanas, ya sea 200 mg de pembrolizumab neoadyuvante o un placebo, administrado intravenosamente durante cuatro ciclos. Esto se combinó con una quimioterapia basada en cisplatino, seguida de una resección quirúrgica (generalmente una lobectomía), que se realizó a más tardar 20 semanas después de la primera dosis neoadyuvante.

En ciertos casos, se aplicó además radioterapia. La fase de terapia adyuvante se inició entre 4 y 12 semanas después de la operación y consistió en pembrolizumab (200 mg) o placebo, administrado una vez cada tres semanas durante hasta 13 ciclos.

Objetivos primarios y secundarios

Los objetivos primarios del estudio fueron la supervivencia libre de eventos, definida como el período desde la aleatorización hasta la primera aparición de una progresión local o la muerte, y la supervivencia total, que capturó el tiempo hasta la muerte de los participantes. De los participantes, 344 (43,2%) mostraron una progresión, una recurrencia o fallecieron.

Después de 24 meses, se estimó que el 62,4% de los participantes del grupo de pembrolizumab (IC del 95%: 56,8-67,5) y el 40,6% del grupo de placebo (IC del 95%: 34,8-46,3) vivían sin eventos intermedios. En total, 177 participantes (22,2%) fallecieron.

Los objetivos secundarios incluyeron una buena respuesta patológica, definida como menos del 10% de células tumorales viables en el tumor primario resecado, y una respuesta completa, que se caracterizaba por la ausencia de carcinoma invasivo residual en el tumor primario o los ganglios linfáticos. Un análisis exploratorio mostró que el uso de pembrolizumab ofrecía un beneficio para la supervivencia libre de eventos, independientemente del tipo de respuesta al tratamiento.

Eficacia y seguridad

Durante todo el período de tratamiento, los efectos adversos relacionados con el tratamiento se manifestaron en el 96,7% de los pacientes tratados con pembrolizumab, en comparación con el 95,0% en el grupo de control sin pembrolizumab.

Las reacciones adversas más comunes en ambos grupos de estudio fueron náuseas, una disminución en el número de neutrófilos y anemia. Entre los efectos adversos graves de grado 3 se incluyeron una disminución en el número de neutrófilos granulocíticos, glóbulos blancos y plaquetas, que se observaron en el 44,9% del grupo de pembrolizumab y en el 37,3% del grupo placebo.

Los eventos fatales ocurrieron en casos aislados y se asociaron con el uso de pembrolizumab en la fase neoadyuvante con fibrilación auricular, enfermedad pulmonar inmunomediada, neumonía (infección pulmonar) y muerte súbita por fibrilación auricular (la fibrilación auricular se presentó en la fase de adyuvante). En el grupo placebo, los eventos fatales se debieron a un síndrome coronario agudo, neumonía e hemorragia pulmonar.

El perfil de seguridad de la terapia combinada de pembrolizumab y quimioterapia, seguida de una intervención quirúrgica y terapia adyuvante con pembrolizumab, fue consistente con los perfiles de los medicamentos individuales, y no se identificaron nuevos efectos adversos relevantes para la seguridad.

Conclusión: un paso adelante en la terapia perioperatoria

Este estudio demostró que la adición de pembrolizumab a una quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino, seguida de una resección quirúrgica y terapia adyuvante con pembrolizumab, contribuye a un aumento significativo de la supervivencia libre de eventos, así como de la respuesta patológica completa en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio II o III resecable.

Los datos a largo plazo futuros podrían aclarar el beneficio relativo de la inhibición de puntos de control perioperatoria frente a la neoadyuvante.