Las directrices internacionales sugieren que los pacientes con artritis psoriásica (APs) y respuesta inadecuada a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) sintéticos convencionales cambien a FAME biológicos, como el inhibidor del TNF-alfa adalimumab, o los añadan. Un ensayo de fase III ha investigado ahora una posible opción de tratamiento adicional con el anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado bimekizumab. Esta inmunoglobulina inhibe selectivamente la interleucina (IL)-17A y la IL-17F al unirse a sitios similares de las moléculas, donde bloquea la formación de homo- y heterodímeros. Se ha observado que la IL-17A y la IL-17F, que tienen actividad proinflamatoria, tienen una mayor expresión en el tejido sinovial, las entesis y la piel de los pacientes con APs. La inhibición selectiva de la IL-17A con secukinumab solo es eficaz y bien tolerada. Sin embargo, otro estudio, el estudio BE ACTIVE de fase II, ya ha demostrado un mejor resultado con respecto a los problemas cutáneos al inhibir adicionalmente la IL-17F.

Objetivo                     

Este estudio multicéntrico de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, denominado BE OPTIMAL, investiga la eficacia y la seguridad de bimekizumab en pacientes con APs activa que no habían recibido tratamiento con FAME biológicos.

Metodología

BE OPTIMAL fue un estudio de referencia activo de 52 semanas de duración realizado en 135 centros (hospitales, clínicas, consultas médicas y centros de investigación) de 14 países de todo el mundo. Los participantes fueron estratificados aleatoriamente 3:2:1 por región (Norteamérica, Europa Occidental, Europa Oriental, Asia) y puntuación de erosión ósea al inicio del estudio (0 o ≥1). Los pacientes fueron tratados con bimekizumab 160 mg cada 4 semanas (n=431), placebo cada 2 semanas (n=281) o adalimumab 40 mg cada 2 semanas (n=140) -todos ellos administrados por vía subcutánea- durante 16 semanas según el grupo. A continuación se realizó una fase ciega de tratamiento de 36 semanas. Después de la semana 52, los pacientes podían inscribirse en un estudio de extensión abierto y recibir allí bimekizumab según la pauta de tratamiento descrita, independientemente del tratamiento previo. En el caso de los pacientes que no participaron en el estudio de extensión o que suspendieron el fármaco antes de tiempo, se realizó un seguimiento de seguridad 20 semanas después de la última dosis.

Este estudio no se realizó para comparaciones estadísticas entre bimekizumab o placebo y la referencia. Los resultados se presentaron hasta la semana 24 (análisis preplanificado).

Pacientes

Para ser incluidos en este estudio, los pacientes debían cumplir varios criterios.

-          Edad mínima 18 años

-          Una AP activa en la edad adulta durante al menos 6 meses

-          Un recuento de articulaciones sensibles (TJC) de ≥3 de 68

-          Un recuento de articulaciones inflamadas (SJC) de ≥3 de 66

-          ≥1 lesión psoriásica y/o antecedentes documentados de APs.

Se excluyeron los pacientes con exposición actual o previa a biológicos para el tratamiento de la APs. Se permitió el uso simultáneo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), otros analgésicos, corticosteroides orales o DMARD sintéticos convencionales a dosis estables. En la semana 16, los pacientes tratados con placebo fueron reasignados a bimekizumab 160 mg administrado por vía subcutánea cada 4 semanas hasta la semana 52. Los pacientes de los otros grupos continuaron con su dosificación hasta la semana 52.

Procedimiento

La eficacia se evaluó al inicio y en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24. La progresión del daño estructural en las manos, las muñecas y los pies se evaluó al inicio y en la semana 16 mediante radiografías simples con la puntuación total Sharp modificada de van der Heijde (vdHmTSS), a partir de la cual se cuantificó la extensión de la erosión ósea y el estrechamiento del espacio articular.

Análisis de resultados - eficacia y seguridad

-          El criterio de valoración primario fue una mejora de ≥50% en los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR50) en la semana 16. También se evaluaron varios criterios de valoración secundarios, algunos de los cuales se enumeran a continuación.

-          Un cambio desde el inicio en la puntuación total del Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad (HAQ-DI).

-          Una mejora en el Índice de Área y Gravedad de la Psoriasis (PASI90) de ≥90% en pacientes que tenían psoriasis con ≥3% de la superficie corporal (BSA) al inicio del estudio.

-          La proporción de pacientes que alcanzaron una actividad mínima de la enfermedad (MDA) (TJC, SJC y HAQ-DI se incluyeron en la evaluación). 

-          Resolución de la entesitis mediante el Índice de Entesitis de Leeds (LEI).

-          Resolución de la dactilitis mediante el Índice de Dactilitis de Leeds (LDI).

Los resultados de seguridad incluyeron la incidencia de acontecimientos adversos comunes y graves, así como la incidencia de los acontecimientos adversos que provocaron la interrupción del estudio. Se notificaron acontecimientos adversos de la semana 0 a la 24 en los pacientes tratados con bimekizumab y adalimumab, y de la semana 16 a la 24 en los pacientes tratados con placebo a los que se cambió a bimekizumab en la semana 16.

Resultados

Entre el 3 de abril de 2019 y el 25 de octubre de 2021, 852 pacientes se inscribieron en este estudio.

Los datos demográficos, así como las características de la enfermedad, eran comparables entre los grupos al inicio del estudio y representativos de una población con AF activa de moderada a grave. Aproximadamente la mitad de los participantes eran mujeres (53%) y la edad media era de 49 años. El índice de masa corporal fue de 29,2 kg/m2 (DE 6,4).

El momento medio del primer diagnóstico fue hace 6 años. El 58% de la población estudiada tomaba metotrexato. La mitad de la población del estudio tenía un BSA de psoriasis ≥3% y la puntuación PASI media fue de 8,1. La población de riesgo (≥1 erosiones óseas y/o una concentración de PCR ≥6mg/L) incluía al 84% de los pacientes.

Las tasas de interrupción fueron similares entre los grupos de tratamiento y, en general, bajas. Completaron la semana 16 821 pacientes (96%) en tratamiento asignado y la semana 24 806 (96%).

Consecución de los objetivos

El 44% de los pacientes que recibieron bimekizumab alcanzaron el criterio de valoración principal ACR50 en la semana 16. Frente al 46% en el grupo de adalimumab. En comparación, sólo el 10% de los que recibieron placebo lograron una mejora ≥50% en el ACR50 (p<0,0001). Todos los criterios de valoración secundarios preespecificados alcanzaron significación estadística en la semana 16 en comparación con el placebo.

HAQ-DI

Se observaron mejoras estadísticamente significativas en la función física y los síntomas notificados por los pacientes en la semana 16 (-0,26 para bimekizumab frente a -0,09 para placebo). También hubo un aumento significativo del dolor y la fatiga (FACIT fatiga 3,9 frente a 1,5). Adalimumab redujo el HAQ-DI en 0,33 en este punto temporal y el FACIT-fatiga fue de 5,0.

Pacientes con psoriasis BSA

Casi la mitad (47%) de los pacientes tratados con bimekizumab con psoriasis que afectaba a ≥3% de la superficie corporal presentaron un aclaramiento cutáneo completo (PASI100) en la semana 16, en comparación con adalimumab (21%) y placebo (2%). En la semana 24, el 81% de los pacientes tratados con bimekizumab consiguieron un PASI75, el 73% un PASI90 y el 56% un PASI100. El cambio del grupo placebo a bimekizumab mostró una mejora significativa de la sintomatología cutánea, con un PASI75 del 76% y un PASI100 del 43% en la semana 24, en comparación con la semana 4 (PASI75 5%). En ese momento, el 59% del grupo de adalimumab tenía un PASI75 y el 38%, un PASI100.

Actividad de la enfermedad

Hubo una proporción significativamente mayor de pacientes con bimekizumab que con placebo que desarrollaron una carga de enfermedad leve tanto en la semana 16 (45% frente a 13%) como tras el cambio en la semana 24 (48% frente a 38%). Frente al 48% en el grupo de adalimumab. En los pacientes de la población de riesgo, bimekizumab mostró una progresión estructural significativamente menor que placebo.

Entesitis y dactilitis de base

Los datos agrupados de BE OPTIMAL y BE COMPLETE (otro estudio de fase III que investiga la eficacia de bimekizumab) mostraron que una proporción significativamente mayor de pacientes con entesitis y dactilitis basales se beneficiaron de bimekizumab y alcanzaron una resolución completa (50% en la entesitis basal y 76% en la dactilitis) en comparación con placebo (35% y 51%). En los participantes del estudio que tomaban adalimumab, se produjo una resolución completa de los síntomas en el 50% y el 82%, respectivamente.

Seguridad y efectos secundarios

En la semana 16, 258 de los 431 pacientes con bimekizumab (60%) y 139 (49%) de los pacientes con placebo notificaron al menos un acontecimiento adverso. Se registraron acontecimientos adversos graves en siete pacientes en tratamiento con bimekizumab, tres con placebo y dos con adalimumab. Las interrupciones debidas a acontecimientos adversos fueron escasas (bimekizumab 2%, placebo 1%, adalimumab 2%).

En la semana 24, se registraron acontecimientos adversos en el 70% del grupo de bimekizumab y en el 69% de los pacientes de adalimumab. Los acontecimientos adversos graves fueron del 5% en ambos grupos. La tasa de interrupción hasta la semana 24 inclusive fue del 3% y del 5%, respectivamente.

Los efectos secundarios más frecuentes en los participantes en el estudio que recibieron bimekizumab fueron nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores, cefalea y diarrea. Los que tomaban adalimumab presentaban nasofaringitis, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, herpes zóster oral, infecciones de las vías respiratorias superiores, eritema en el punto de inyección y diarrea.

Se produjeron tres infecciones graves (neumonía, celulitis e infecciones de las vías respiratorias superiores) en la semana 24 con el tratamiento con bimekizumab, mientras que se produjeron dos infecciones graves (herpes zóster y otitis media) con el tratamiento con adalimumab. En la semana 24, el 8% de los pacientes que recibieron bimekizumab experimentaron una infección fúngica, la mitad de las cuales fueron infecciones por Candida. En la semana 16, dos pacientes en tratamiento con bimekizumab desarrollaron neoplasias malignas (carcinoma de células basales y cáncer de mama en estadio 1) y en la semana 24 se añadió un carcinoma de células escamosas, así como un carcinoma de células basales, que un paciente experimentó tras cambiar de placebo a bimekizumab. No se notificaron neoplasias malignas en el grupo de adalimumab.

Limitaciones

Las limitaciones de este estudio incluyen la mayor proporción de pacientes con APs poliarticular que oligoarticular, en comparación con la distribución observada en la práctica clínica. Esto puede dar lugar a diferencias entre la población del estudio y los pacientes en la práctica clínica. Además, la falta de una comparación estadística formal entre los tratamientos con bimekizumab y adalimumab impide una comparación directa. Por lo tanto, en el futuro deberían realizarse estudios comparativos para comparar formalmente las opciones de tratamiento de la APs.

Conclusión

Los resultados aportan pruebas de la eficacia del bimekizumab para reducir la gravedad de la APs, así como para prevenir el daño estructural. La reducción de los síntomas de dolor y fatiga se asocia a un aumento de la función física y a una mejora de los resultados clínicos, lo que reduce la carga de morbilidad declarada. Aunque el estudio no se llevó a cabo para realizar comparaciones estadísticas entre adalimumab, un tratamiento estándar actual, y bimekizumab, se demostró una correlación en el perfil beneficio-riesgo de ambos fármacos. Bimekizumab aborda los objetivos terapéuticos clave establecidos en las directrices internacionales y, por tanto, puede ser una opción de tratamiento adecuada para la artritis psoriásica.