Cada comprimido vaginal contiene:

estradiol hemihidrato equivalente a 10 microgramos de estradiol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido vaginal.

Comprimido blanco, recubierto, biconvexo, grabado con NOVO 278 en una de sus caras.

Diámetro 6 mm.

Tratamiento de la atrofia vaginal debido a deficiencia estrogénica en mujeres postmenopáusicas

(ver sección 5.1).

La experiencia en el tratamiento de mujeres de edad superior a los 65 años es limitada.

· Cáncer de mama conocido, pasado o sospechas de padecerlo

· Tumor maligno estrogéno-dependiente (por ej. cáncer de endometrio) conocido, pasado o

sospechas de padecerlo

· Sangrado vaginal no diagnosticado

· Hiperplasia endometrial no tratada

· Tromboembolismo previo o tromboembolismo venoso en curso (trombosis venosa

profunda, embolia pulmonar)

· Trastornos trombofílicos conocidos (p.ej. deficiencia de proteína C, proteína S o

antitrombina (ver sección 4.4)

· Enfermedad tromboembólica arterial previa o activa (por ej. angina o infarto de miocardio)

· Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática siempre que los

resultados analíticos no hayan vuelto a la normalidad

· Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la

sección 6.1.

· Porfiria

Para el tratamiento de síntomas postmenopáusicos, la THS sólo debe iniciarse cuando los

síntomas afectan negativamente la calidad de vida. En todos los casos, debe realizarse, al menos

anualmente, una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos y la THS sólo debe

continuarse siempre que los beneficios superen los riesgos.

Exámenes médicos/seguimiento

Antes de iniciar o reestablecer la terapia hormonal, se debe obtener una historia médica

completa tanto personal como familiar. Se deberá realizar una exploración física (incluyendo

pechos y zona pélvica) teniendo en cuenta esta historia y las posibles contraindicaciones o

advertencias de empleo. Durante el tratamiento, se recomienda realizar con regularidad

exámenes médicos periódicos, adaptados a cada mujer. Se debe advertir a las mujeres qué

cambios en sus pechos son los que deberá informar a su médico o enfermera (ver “Cáncer de mama” a continuación). Las exploraciones

utilizando las técnicas de imagen adecuadas, incluyendo mamografía, deben realizarse

periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínicas aceptadas y adaptándolas a las

necesidades clínicas de cada caso.

El perfil farmacocinético de Vagifem muestra que hay una absorción sistémica muy baja de

estradiol durante el tratamiento (ver sección 5.2), sin embargo, al ser un producto de THS, los

siguientes aspectos deben considerarse, especialmente durante un tratamiento a largo plazo o

repetido con este medicamento.

Condiciones que necesitan supervisión

Si se presenta alguna de las siguientes condiciones, o se han producido con anterioridad, y/o se

han agravado durante el embarazo o previamente al tratamiento hormonal, la paciente debe ser

supervisada de cerca. Se debe tener en cuenta que estas situaciones pueden recurrir o agravarse

durante el tratamiento estrogénico, en particular:

· Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis

· Factores de riesgo de trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

· Factores de riesgo de tumores estrogénos dependientes, por ej. primer grado de herencia

de cáncer de mama

· Hipertensión

· Alteraciones hepáticas (por ej. adenoma hepático)

· Diabetes mellitus con o sin implicaciones vasculares

· Colelitiasis

· Migraña o dolor de cabeza (graves)

· Lupus eritematoso sistémico

· Historia de hiperplasia endometrial (ver a continuación)

· Epilepsia

· Asma

· Otosclerosis

El perfil farmacinético de Vagifem muestra que hay una absorción sistémica muy baja de

estradiol durante el tratamiento (ver sección 5.2). Debido a ello, la recurrencia o agravamiento

de las situaciones mencionadas anteriormente son menos frecuentes que con un tratamiento

sistémico de estrógenos.

Razones para una retirada inmediata del tratamiento

El tratamiento se debe discontinuar en caso de que se descubran contraindicaciones y también

en las siguientes situaciones:

· Ictericia o deterioro de la función hepática

· Aumento significante de la presión sanguínea

· Inicio de dolor de cabeza de tipo migraña

· Embarazo

Hiperplasia de endometrio y carcinoma

Se deben examinar con detenimiento mujeres con un útero intacto con sangrado anormal de

etiología desconocida o mujeres con útero intacto que hayan sido tratadas previamente con

estrógenos sin oposición, para excluir hiperestimulación/malignidad del endometrio antes

del inicio del tratamiento con Vagifem.

En mujeres con un útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio aumenta

cuando se administran estrógenos sistémicos solos durante periodos de tiempo prolongados.

Para los productos de estrógenos para la aplicación vaginal de los cuáles la exposición sistémica al estrógeno permanece dentro del rango postmenopáusico normal, como Vagifem, no se recomienda añadir un progestágeno.

Durante el tratamiento con Vagifem, puede ocurrir, en algunas pacientes, un menor grado de

absorción sistémica, especialmente durante las dos primeras semanas de la administración una

vez al día. Sin embargo, el promedio de las concentraciones plasmáticas de E2 (Cave(0-24)) en

todos los días evaluados, se mantuvo dentro del rango normal postmenopáusicoen todas las

pacientes (ver sección 5.2).

La seguridad endometrial a largo plazo (más de un año) o el uso repetido de estrógeno por

vía vaginal, es incierto. Por lo tanto, si se repite, el tratamiento debe revisarse, como mínimo,

anualmente, con especial consideración a los síntomas de la hiperplasiaendometrial o

carcinoma.

Como norma general, la terapia de sustitución de estrógenos no debería ser recetada para un

periodo superior a un año sin realizar ninguna otra exploración física adicional incluyendo

exploración ginecológica.

Si aparece sangrado o manchado en cualquier momento durante el tratamiento, debe

ser investigada la causa, esto puede incluir biopsia de endometrio para excluir

malignidad endometrial.

La paciente deberá ser advertida de que en caso de sangrado o manchado durante el tratamiento

con Vagifem deberá contactar con su médico.

La estimulación de estrógenos sin oposición puede conducir a una transformación premaligna o

maligna en el foco residual de la endometriosis. Por tanto, se aconseja tener precaución cuando

se use este producto en mujeres que han sufrido una histerectomíadebido a endometriosis,

especialmente si se ha determinado que padecen una endometriosis residual.

Los siguientes riesgos se han asociado con THS sistémica y se aplican en menor medida a los productos de estrógenos para la aplicación vaginal de los cuáles la exposición sistémica al estrógeno permanece dentro del rango postmenopáusico normal. Sin embargo, deben considerarse en caso de uso a largo plazo o repetido de este producto.

Cáncer de mama

Los datos epidemiológicos existentes de un metaanálisis a gran escala no indican ningún aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres sin antecedentes de cáncer de mama que tomen estrógenos aplicados por vía vaginal a dosis bajas. No se sabe si los estrógenos vaginales a dosis bajas estimulan la recidiva del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama.

Las evidencias epidemiológicas de un gran meta-análisis sugieren un riesgo ligeramente mayor en mujeres en tratamiento con THS sistémico con estrógenos solos , que se hace evidente a los 5 años de administración y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento.

Tromboembolismo venoso

La THS sistémica se asocia a un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de desarrollar tromboembolismovenoso

(TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de tales

acontecimientos es más probable durante el primer año de la THS que después (ver sección 4.8).

Las pacientes con estados trombofílicos conocidos presentan un aumento del riesgo de TEVy la

THS puede añadirse a este riesgo. Por lo tanto, la THS está contraindicada para estas pacientes

(ver sección 4.3).

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen el uso de estrógenos,edad

avanzada, cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m2), embarazo/posparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Como en todos los pacientes postoperatorios, se considerarán las medidas profilácticas

paraprevenir el TEV tras las intervenciones quirúrgicas. En caso de que una inmovilización prolongada siga a una cirugía programada, se recomienda interrumpir temporalmente la THS de 4 a 6 semanas antes. No se debe reiniciar el tratamiento hasta que la mujer tengauna movilidad total.

A las mujeres sin antecedentes personales de TEV pero con un familiar de primer grado

con antecedentes de trombosis a una edad temprana, puede ofrecerse un cribado tras un

cuidadosoasesoramiento respecto a sus limitaciones (sólo una parte de los defectos

trombofílicos se identifican en un cribado).

Si se identifica un defecto trombofílico relacionado con trombosis en los miembros de lafamilia

o si el defecto es "grave" (p. ej. deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína Co una

combinación de defectos), la THS está contraindicada.

Las mujeres que ya sigan tratamiento anticoagulante crónico requieren una valoracióncuidadosa

de los beneficios y los riesgos del uso de la THS.

Si se desarrolla un TEV tras el inicio del tratamiento, el medicamento debe serinterrumpido. Se

debe informar a la paciente que contacte con su médico inmediatamentecuando observe algún

síntoma potencialmente tromboembólico (por ej. hinchazón dolorosade piernas, dolor repentino

en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria arterial (ECA)

Datos controlados randomizados mostraron que no había un aumento del riesgo de ECA en

mujeres histerectomizadas que utilizaban terapia sistémica solo con estrógenos.

Accidente cerebrovascular isquémico

La terapia sistémica con estrógenos solos se asocia aun

riesgo hasta 1,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no

cambia con la edad o el tiempo trascurrido desde la menopausia. Sin embargo, puestoque el

riesgo basal de accidente cerebrovascular depende fundamentalmente de la edad, elriesgo global

de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumenta con laedad (ver sección 4.8).

Otras situaciones

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, y por tanto los pacientes con

disfunción cardiaca o renal deben ser meticulosamente controlados.

Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser vigiladas estrechamente durante el

tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han notificado excepcionalmente

casos de aumentos significativos de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de

pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en pacientes con esta alteración.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema hereditario y adquirido.

Los estrógenos aumentan los niveles de la globulina tiroidea (TBG), dando lugar a unaumento

de los niveles de hormona tiroidea circulante, medido por el yodo unido a proteínas(PBI), los

niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles deT3

(determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 mediante resina estádisminuida,

lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no semodifican. Otras

proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, entre ellas la globulinade unión a corticoides

(CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo quedará lugar a un incremento

de los corticosteroides circulantes y esteroides sexuales,respectivamente. Las concentraciones

de hormona libre o biológicamente activa no semodifican. Otras proteínas plasmáticas pueden

verse también incrementadas (como elsustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o

ceruloplasmina).

Es probable que la absorción sistémica mínima de estradiol con la administración vaginallocal

(versección 5 .2 “Propiedades farmacocinéticas”)resulte en efectos menos pronunciados en la

unión a proteínasplasmáticas que con las hormonas sistémicas.

La THS no mejora la función cognitiva. Existen algunas evidencias del ensayo WHI de un

incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan a utilizar THS

combinada continua o estrógenos solos a partir de los 65 años de edad.

El aplicador intravaginal puede causar traumas locales menores, especialmente en mujerescon

atrofia vaginal importante.

Debido a la administración vaginal y la absorción sistémica mínima, es poco probable que se produzcan interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con Vagifem. Sin embargo, deben considerarse las interacciones con otros tratamientos vaginales aplicados localmente.

.

Vagifem no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante eltratamiento

con Vagifem, el tratamiento debe ser retirado inmediatamente. Los resultadosde la mayoría de

los estudios epidemiológicos hasta el momento indican que una exposiciónfetal involuntaria a

estrógenos, no tiene efectos teratogénicos o fetotóxicos.

Vagifem no está indicado durante la lactancia.

No se conocen los efectos.

Acontecimientos adversos durante los ensayos clínicos:

Más de 673 pacientes han sido tratadas con Vagifeml0 microgramos en ensayos

clínicos, incluyendo 497 pacientes tratadas hasta 52 semanas.

Acontecimientos adversos relacionados con estrógenos como dolor en los pechos,

edema periférico y sangrado postmenopáusico, se han reportado con Vagifem10 microgramos

en frecuencia muy baja, similar a placebo, pero si se producen es más probable al comienzo

deltratamiento.

Las reacciones adversas observadas con una frecuencia más elevada en pacientes

tratadasconVagifem10 microgramos comparados respecto a placebo y que posiblemente

están relacionadas con el tratamiento, se presentan a continuación:

Experiencia post-comercialización:

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente, las que se presentan a

continuación han sido reportadas de manera espontánea por parte de pacientes tratadas con

Vagifem 25 microgramos, y están relacionadas con el tratamiento. La tasa de comunicación

de estas reacciones adversas espontáneas es muy rara (<1/10.000 paciente años).

• Neoplasmas benignos o malignos (incluyendo quistes y pólipos): cáncer de mama,cáncer de

endometrio

• Alteraciones del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidadgeneralizadas (por ej.

reacción /shock anafiláctico)

• Alteraciones metabólicas y nutricionales: retención de líquidos

• Alteraciones psiquiátricas: insomnio

• Alteraciones del sistema nervioso: migraña agravada

• Alteraciones vasculares: trombosisvenosa profunda

• Alteraciones gastrointestinales: diarrea

• Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: urticaria, erupción eritematosa,erupción

prurítica, prurito genital

• Alteraciones del sistema reproductivo y pechos: hiperplasia endometrial, irritaciónvaginal,

dolor vaginal, vaginismo, ulceración vaginal

• Alteraciones generales y condiciones del lugar de administración: ineficacia del

medicamento

• Exploraciones complementarias: Aumento de peso, aumento de los estrógenos en sangre.

Otras reacciones adversas se han reportado asociadas con el tratamiento sistémico con estrógeno/progestágeno. Como las estimaciones de riesgo se han elaborado a partir de datos de exposición sistémica

se desconoce cómo ésto aplica a los tratamientos locales:

• Enfermedad de la vesícula

• Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritemanudoso,

púrpura vascular

• Probable demencia por encima de los 65 años (ver sección 4.4)

Efectos de clase asociados con la THS sistémica

Los siguientes riesgos se han asociado con la THS sistémica y se aplican en menor medida a los productos de estrógenos para la aplicación vaginal, de los cuáles la exposición sistémica al estrógeno permanece dentro del rango posmenopáusico normal.

.

Vagifem está destinado a un uso intravaginal y la dosis de estradiol es muy baja. Unasobredosis

es improbable, pero si ocurre, el tratamiento debe ser sintomático.

El principio activo, 17β-estradiolsintético, es químicamente y biológicamente idéntico al

estradiolendógeno humano.

El 17β -estradiol endógeno induce y mantiene los caracteres sexuales primarios y

secundariosfemeninos. El efecto biológico del 17β-estradiol se lleva a cabo a través de un

número dereceptores específicos de estrógenos. El complejo receptor de esteroides está unido a

lascélulas de DNA e induce la síntesis de proteínas específicas.

La maduración del epitelio vaginal es dependiente de estrógeno. Los estrógenos aumentanel

número de células superficiales e intermedias y reducen el número de células basales enlos

frotis vaginales.

Los estrógenos mantienen el pH de la vagina alrededor del valor normal (4,5), lo cualfavorece la

flora bacteriana normal.

Tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos vaginales: el estrógeno aplicado por vía vaginal alivia los síntomas de la atrofia vaginal debido a la deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas.

En un estudio multicéntrico de 12 meses, doble ciego, randomizado, con grupos

paralelos, controlado con placebo, se evaluó la eficacia y seguridad de Vagifem 10 microgramos

en el tratamiento de los síntomas de atrofia vaginal postmenopáusica.

Tras 12 semanas de tratamiento con Vagifem 10 microgramos el cambio desde el inicio,

encomparación con el tratamiento con placebo, se demostró una mejoría significativa de lastres

variables principales: índice y valor de maduración vaginal, normalización del pH vaginal y

alivio de los síntomas urogenitales moderados/graves considerados más preocupantes por los

sujetos.

Se evaluó la seguridad del endometrio de Vagifem 10 microgramos en el ensayo

antesmencionado y en un segundo ensayo multicéntrico abierto. En total, se analizaron

biopsias de endometrio de 386 mujeres al principio y al final de 52 semanas de tratamiento. La

tasa de incidencia de hiperplasia y/o carcinoma fue de 0,52% (95% IC 0,06%, 1,86%),

indicando que no existe un aumento del riesgo.

Absorción

Los estrógenos se absorben bien a través de la piel, membranas mucosas y el

tracto gastrointestinal. Tras la administración vaginal, el estradiol se absorbe evitando

el metabolismo de primer paso.

Un ensayo de 12 semanas unicéntrico, randomizado, abierto, en dosis múltiple, con

grupos paralelos se llevó a cabo para evaluar el alcance de la absorción sistémica de estradiol

deVagifem 10 microgramos comprimidos. Los sujetos fueron randomizados 1:1 para

recibirVagifem 10 microgramos ó 25 microgramos. Se determinaron los niveles plasmáticos

deestradiol (E2), estrona (El) y estrona sulfato (E1S).

El AUC (0-24)para niveles plasmáticos de E2 aumentaron casi proporcionalmente después dela

administración de Vagifem 10 microgramos y 25 microgramos. El AUC (0-24) indicóniveles más

elevados de los niveles de estradiol sistémico para los comprimidos de 10microgramos de

estradiol, comparado con el estado basal del tratamiento en los días 1,14 y83, siendo

estadísticamente significativos los días 1 y 14 (Tabla 1). Sin embargo, las concentraciones

medias en plasma de E2 (Cave (o-24)) en todos los días evaluados permanecieron en el rango

postmenopáusico en todos los sujetos. Los datos de los días 82 y83 comparados con los niveles

basales indican que no existe efecto acumulativo durante eltratamiento de mantenimiento de 2

veces a la semana.

Tabla 1 Valores de los parámetros de PK de las concentraciones de Estradiol (E2) en plasma

Vagifem 10 microgramos

Los niveles de estrona y estrona sulfato observados tras 12 semanas de administración

deVagifem 10 microgramos no excedieron los niveles basales, es decir, no se

observóacumulación de estrona o estrona sulfato.

Distribución

La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de estrógenos endógenos. Los estrógenos

se distribuyen ampliamente en el cuerpo y se encuentran generalmente en concentraciones

más altas en los órganos diana de las hormonas sexuales. Los estrógenos circulan en sangre con

una importante unión a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y a albúmina.

Biotransformación

Los estrógenos exógenos son metabolizados de igual manera que los estrógenos endógenos.

Las transformaciones metabólicas se producen principalmente en el hígado. El estradiol

se convierte reversiblemente a estrona y ambos pueden convertirse en estriol, que es el principal

metabolito urinario. En mujeres postmenopáusicas, una parte importante de los estrógenos

circulantes existen como conjugados sulfatos, especialmente sulfato de estrona, que sirve como

reservorio circulante para la formación de más estrógeno activo.

Eliminación

El estradiol, la estrona y el estriol son excretados primariamente por la orina como glucurónidos

y sulfatos conjugados.

Grupos especiales de pacientes

Se ha evaluado la extensión de la absorción sistémica de estradiol durante el tratamiento

conVagifem 10 microgramos en mujeres postmenopáusicas, sólo en el rango de edad entre 60

y70 años (edad media 65,4 años).

El 17β-estradiol es una sustancia  conocida. Los estudios preclínicos no han

proporcionado datos adicionales de importancia para la seguridad además de los presentados en

otras secciones de este Resumen de Características de Producto.

Núcleo del comprimido:

Hipromelosa

Lactosa monohidrato

Almidón de maíz

Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Hipromelosa

Macrogol 6000

No aplicable

3 años

No refrigerar.

Cada comprimido está contenido dentro de un aplicador desechable de un solo uso

de polietileno/polipropileno. Los aplicadores se acondicionan en blísters de PVC/aluminio.

18 comprimidos vaginales con aplicador

24 comprimidos vaginales con aplicador

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado

encontacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Se cree que el 17ß-estradiol representa un riesgo para el medio acuático, en especial para las

poblaciones de peces.

Isdin, S.A.

Provençals 33

08019 Barcelona

España

72171

Abril de 2010/ Enero de 201528/Abril/2010

Julio 2022La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)

http: //www.aemps.gob.es/.