TEMOZOLOMIDA ACCORD 5 mg CAPSULAS DURAS EFG   

Cada cápsula dura contiene 5 mg de temozolomida. Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 168 mg de lactosa anhidra.

Cada cápsula dura contiene 20 mg de temozolomida. Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 14,6 mg de lactosa anhidra.

Cada cápsula dura contiene 100 mg de temozolomida. Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 73 mg de lactosa anhidra.

Cada cápsula dura contiene 140 mg de temozolomida. Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 102,2 mg de lactosa anhidra.

Cada cápsula dura contiene 180 mg de temozolomida. Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 131,4 mg de lactosa anhidra.

Cada cápsula dura contiene 250 mg de temozolomida. Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula dura contiene 182,5 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura de 5 mg.

Las cápsulas duras de 5 mg son cápsulas de gelatina dura de color verde/blanco, con la impresión 'TMZ' en la tapa y '5' en el cuerpo.

Cada cápsula tiene aproximadamente 15 mm de longitud.

Cápsula dura de 20 mg.

Las cápsulas duras de 20 mg son cápsulas de gelatina dura de color amarillo/blanco, con la impresión 'TMZ' en la tapa y '20' en el cuerpo.

Cada cápsula tiene aproximadamente 11 mm de longitud. Cápsula dura de 100 mg.

Las cápsulas duras de 100 mg son cápsulas de gelatina dura de color rosa/blanco, con la impresión 'TMZ' en la tapa y' 100' en el cuerpo.

Cada cápsula tiene aproximadamente 15 mm de longitud. Cápsula dura de 140 mg.

Las cápsulas duras de 140 mg son cápsulas de gelatina dura de color azul/blanco, con la impresión 'TMZ' en la tapa y' 140' en el cuerpo.

Cada cápsula tiene aproximadamente 19 mm de longitud. Cápsula dura de 180 mg.

Las cápsulas duras de 180 mg son cápsulas de gelatina dura de color granate/blanco, con la impresión 'TMZ' en la tapa y' 180' en el cuerpo.

Cada cápsula tiene aproximadamente 19 mm de longitud. Cápsula dura de 250 mg.

Las cápsulas duras de 250 mg son cápsulas de gelatina dura de color blanco/blanco, con la impresión 'TMZ' en la tapa y '250' en el cuerpo.

Cada cápsula tiene aproximadamente 21 mm de longitud.

Temozolomida Accord está indicado en el tratamiento de:

pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitante con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia.

niños a partir de tres años de edad, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después de terapia estándar.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC). Mielosupresión severa (ver sección 4.4).

Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones

Durante el tratamiento con TMZ, se han observado infecciones oportunistas (como neumonía por

Pneumocystisjirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) (ver sección 4.8).

Neumonía por Pneumocystis jirovecii

Los pacientes que recibieron concomitantemente TMZ y RT en un ensayo piloto durante el régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo a desarrollar neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes que reciban concomitantemente TMZ y RT durante el régimen de 42 días (hasta un máximo de 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que la recuperación de la linfopenia sea de un grado '.S l.

Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando se administra TMZ durante un régimen de dosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban TMZ, en especial los pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP con independencia del régimen. En pacientes que toman temozolomida se han descrito casos de fallo respiratorio fatal, en particular en combinación con dexametasona u otros esteroides.

Se ha notificado hepatitis debida a una reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), resultando en algunos casos mortal. Se debe consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología para la hepatitis B positiva (incluyendo aquellos pacientes con la enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser controlados y tratados como corresponda.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de daño hepático, incluyendo insuficiencia hepática mortal en pacientes tratados con temozolomida (ver sección 4.8). Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas de función hepática base. En caso de resultados anómalos, el médico debe evaluar la relación beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con temozolomida incluyendo el riesgo potencial de fallo hepático con resultado de muerte. En los pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de ciclo. En todos los pacientes, se deben realizar análisis de función hepática después de cada ciclo de tratamiento. En pacientes con alteraciones significativas de la función hep átic a, el médico debe evaluar detenidamente la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento. La toxicidad hepática puede ocurrir varias semanas, o incluso más tiempo, después del último tratamiento con temozolomida.

Meningoencefalitis herpética

En casos poscomercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos mortales) en pacientes que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración concomitante de esteroides.

Neoplasias malignas

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide (ver sección 4.8).

Terapia antiemética

Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con TMZ,

Se puede administrar la terapia antiemética antes o después de la administración de TMZ.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnós tico

Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concom itante , y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorio

Los pacientes en tratamiento con TMZ pueden presentar mielosupresión , incluyendo pancitopenia prolongada, que puede derivar en anemia aplásica que, en ciertos casos, puede terminar en fallecimiento. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados a la anemia aplásica, tales como carbamazepina, fenitoína, y sulfametoxazol/trimetoprima complica la valoración. Antes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN

:2: 1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas :2: 100 x 109/1. Deberá practicarse un hemograma completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a la semana hasta que el RAN sea > 1,5 x 109/1 y el recuento de plaquetas sea > 100 x 109/1. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/1 o el recuento de plaquetas fuera < 50 x 109/1 durante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo (ver sección 4.2). Los niveles de dosis son de

100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2 La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Población pediátrica

No hay experiencia clínica sobre el empleo de TMZ en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver sección 4.2 y 5.1).

Pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad)

Los pacientes de edad avanzada parecen presentar un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre TMZ a pacientes de edad avanzada.

Pacientes mujeres

Las mujeres con capacidad de gestación deben usar un método anticonceptivo efectivo para evitar el embarazo mientras reciben TMZ y durante al menos 6 meses después de completar el tratamiento.

Pacientes varones

Debe advertirse a los hombres que vayan a ser tratados con TMZ que eviten dejar embarazada a su pareja durante al menos 3 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento (ver sección 4.6).

Lactosa

Este medicamento  contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa total o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por cápsula; esto es, esencialmente "exento de sodio".

En otro estudio en fase I, la administración de TMZ con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a su metabolito activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

La administración de TMZ con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y en una disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC).

Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temozolomida Accord no debe administrarse junto a alimentos.

En base a un análisis de la farmacocinética de población observado en ensayos en fase 11, la coadministración de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la TMZ. Se asoció la coadministración de ácido valproico con una pequeña pero estadísticamente significativa disminución del aclaramiento de TMZ.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de TMZ sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que TMZ no experimenta metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte la farmacocinética de otros medicamentos (ver sección 5.2).

El empleo de TMZ en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo efectivo para evitar el embarazo mientras estén en tratamiento con TMZ y durante al menos 6 meses duespues de haber completado el tratamiento.

Embarazo

No existen estudios en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en ratas y conejos tratados con 150 mg/m2 de TMZ se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (ver sección 5.3).

Temozolomida Accord no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si TMZ se elimina en la leche humana; por tanto, se debe suspender el periodo de lactancia durante el tratamiento con TMZ.

Fertilidad masculina

TMZ puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con ella que deben usar métodos anticonceptivos efectivos y evitar dejar embarazada a su pareja hasta que hayan transcurrido al menos 3 meses desde la última dosis y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con TMZ.

TMZ tiene una influencia baja sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y somnolencia (ver sección 4.8).

En pacientes tratados con TMZ en los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea, fatiga, convulsiones y erupción. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se notificaron frecuentemente; la frecuencia de los hallazgos de laboratorio de Grado 3-4 se presenta después de la Tabla 4.

Para los pacientes con glioma recurrente o progresivo, las náuseas (43 %) y los vómitos (36 %) fueron generalmente de Grados 1 ó 2 (de O a 5 episodios de vómitos en 24 horas) y fueron autolimitantes o fácilmente controlados con el tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos graves fue del 4 %.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y notificadas con el uso de TMZ poscomercialización se enumeran en la Tabla 4. Estas reacciones se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: Muy frecuentes (2: 1/10); Frecuentes (2: 1/100 a< 1/10); Poco frecuentes (2: 1/1.000 a < 1/100), Raros (2:1/10,000 a <1/1,000); Muy raros (<1/10,000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

a Incluye faringiti s, faringiti s nasofarínge a, faringitis estreptocócic Incluye gastroenteritis , gastroenteritis viral

e I nclu ye cushingo ide, síndrome de Cushing

d Incluye neuropat ía, neuropatía periférica , polineuropatía, neuropatía sensorial periférica, neuropatía motora periférica

e Incluye discapacidad visual, trastornoocul r

f lncluye sordera, sordera bilatera l, sordera  neurosensorial, sordera  unilateral

g lncluye dolor de oído, molestias en el oído

h lncluye dolo r abdominal, dolor abdomin al inferior , dolor abdominal superior, molestias abdominales 

i Incluye edema periférico, hinchazónperifé rica

j Incluye aumento de la prueba de funció n hepática, aume nto de la alaninaaminotransferasa, aumento de la aspartatoaminotransferasa, aumento de las enzimas hepáticas

k Incluye lesión por radiación, lesión cutánea por radiación

t lncl uyne casos con resultados mortales

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnósti co Resultados de laboratorio

Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es toxicidad limitante de dosis conocida para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ. Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y los eventos adversos se sumaron entre las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia, se observaron alteraciones  en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo eventos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaron alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo eventos trombocitopénicos en el 14 % de los pacientes que recibieron TMZ.

Glioma maligno recurrente o progresivo Resultados de laboratorio

Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de Grados 3 ó 4 en el 19 % y 17 % respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalización y/o interrupción del tratamiento con TMZ en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1-2 semanas. No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo. La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

Género

En un análisis de farmacocinética basada en la población sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía de los datos del nadir de los recuentos de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para 11O mujeres y 174 hombres. En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia de Grado 4 (RAN < 0,5 x 109/1), 12 % frente al 5 %, y trombocitopenia (< 20 x 109/1), 9 % frente al 3 %, en mujeres que en hombres. En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 4 % de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 3 % de los hombres. En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se

produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia de Grado 4 en el 3 % de las mujeres frente al O% de los hombres, y trombocitopenia de Grado 4 en el 1 % de las mujeres frente al O % de los hombres.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3-18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son  limitados, cabe esperar que la tolerancia  en niños sea similar a la de los adultos. No se ha determinado la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de eventos adversos al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

Se han evaluado clínicamente en pacientes dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total por ciclo de 5 días). La toxicidad limitante de dosis fue hematológica y se notificó con todas las dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 10.000 mg (dosis total por ciclo de 5 días) y las reacciones adversas que se notificaron fueron pancitopenia, pirexia, fracaso multiorgánico y muerte. Se han notificado casos de pacientes que han tomado la dosis recomendada durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) notificándose reacciones adversas como supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos grave y prolongada, con resultado de muerte. En caso de sobredosis, es necesaria una evaluación hematológica. Se deben tomar medidas generales de soporte si fuera necesario.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC: L0lA X03.

Mecanismo de acción

La temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química a la monometil tiazenoimidazol carboxamida activa (MTIC). Se considera que la citotoxicidad  del MTIC es consecuencia, fundamentalmente, de una alquilación en la posición 0 6 de la guanina, con una alquilación adicional que se produce en la posición N7• Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente conllevan una reparación aberrante del metilo añadido.

Eficacia clínica y seguridad

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Se aleatorizaron un total de 573 pacientes para recibir o TMZ + RT (n=287) o RT sola (n=286). Los pacientes del brazo de TMZ + RT recibieron TMZ concomitante (75 mg/m2) una vez al día, empezando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (hasta un máximo de

49 días). Este tratamiento iba seguido de TMZ en monoterapia (150 - 200 mg/m2 en los Días l - 5 de cada ciclo de 28 días, hasta 6 ciclos, empezando 4 semanas después de la finalización de la RT. Los pacientes del brazo control sólo recibieron RT. Se necesitó profilaxis frente a neumonía por Pneumocystisjirovecii (PCP) durante la RT y la terapia combinada con TMZ.

En la fase de seguimiento se administró TMZ como terapia de rescate en 16 l pacientes de los 282 (57 %) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de TMZ + RT.

El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95 % IC para HR=l ,33 -1,91) con un rango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo deTMZ . La probabilidad estimada de sobrevivir 2 o más años (26 % frente a 10 %) es mayor para el brazo de RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de TMZ en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multifon11e de nuevo diagnóstico demostró una mejoría en la supervivencia global (SG) estadísticamente significativa en comparación con la RT sola (Figura 1).

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)

Los resultados del ensayo no fueron coherentes en el subgrupo de pacientes con un estado funcional bajo (Performance Status OMS PS =2, n=70), en el que la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión fueron similares en ambos brazos. No obstante, este grupo de pacientes no parece presentar riesgos inaceptables.

Glioma maligno recurrente o progresivo

Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de estado funcional de Kamofsky [KPS] :2'. 70), progresivo o recurrente después de cirugía y RT, se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral. Uno fue un ensayo no comparativo sobre 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapia previa), y el otro fue un ensayo aleatorizado con brazo control activo de TMZ frente a procarbazina sobre un total de 225 pacientes (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea).  En ambos ensayos, la variable principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por los escáneres de IRM o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19 %, la progresión de la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 2,1 meses, y la mediana de la supervivencia global de

5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) en base a las IRM fue del 8 %.

En el ensayo aleatorizado de brazo control activo, la SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina (21 % frente al 8 %, respectivamente - prueba de chi-

cuadrado p= 0,008) con una mediana del PLE de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (Test de rango logarítmico, p = 0,0063). La mediana de la supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina, respectivamente (rango logarítmico de p = 0,33). A los 6  meses  la  fracción  de pacientes que sobrevivieron fue significativamente superior en el brazo de TMZ (60 %) en comparación con  el  brazo de procarbazina (44 %) (prueba de chi-cuadrado p = 0,019). En los pacientes que recibieron quimioterapia previa se observó un beneficio en aquellos con un KPS 2': 8 0.

Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado funcional (decrece hasta KPS de < 70 o decrece al menos 30 puntos). En estas variables de valoración  la mediana del tiempo hasta progresión osciló entre los 0,7 y 2,1 meses más para TMZ que para la procarbazina (Test de rango logarítmico, p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico recurrente

En un ensayo de fase 11, multicéntrico, y prospectivo, dirigido a evaluar la seguridad y la eficacia de la TMZ oral en el tratamiento de pacientes con un astrocitoma anaplásico en su primera recaída, la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 46 %. La mediana de la SLP fue de 5,4 meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14,6 meses. La tasa de respuesta, basada en la

evaluación practicada por un revisor central, fue del 35 % (13 RC y 43 RP) en la población analizada por intención de tratar (ITT) n=l 62. Se comunicó enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de episodios a los 6 meses en la población analizada por ITT fue del 44 %, con una mediana de la supervivencia libre de episodios de 4,6 meses, cifra que fue similar a la hallada en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. En la población elegible desde el punto de vista de la histología, los resultados de eficacia fueron similares. El alcance de una respuesta objetiva radiológica o el mantenimiento del estado libre de progresión  de la enfermedad  se asoció firmemente al mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.

Población pediátrica

Se ha estudiado TMZ por vía oral en pacientes pediátricos (edad 3-18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma de alto grado recurrente, en un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.

TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos activos, 3- metil(triazeno-l-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino­ imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermediario en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del ADN principalmente en las posiciones 0 6 y N7 de la guanina. En relación al AUC de temozolomida, la exposición a MTIC y AIC es - 2,4 % y 23 %, respectivamente. In vivo, el tl/2 de MTIC fue similar a la de TMZ, 1,8 h.

Absorción

Tras la administración oral a pacientes adultos , TMZ se adsorbió rápidamente, con concentraciones máximas alcanzadas tan solo 20 minutos después de la administración (tiempo promedio entre 0,5 y 1,5 horas). Tras la administración oral de TMZ marcado con 14 C, la excreción fecal promedio de 14 C durante los siguientes 7 días después de la dosis fue de 0,8 % indicando la absorción completa.

Distribución

TMZ demuestra baja unión a proteínas (10 % a 20 %), y por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias de alta afinidad por proteínas.

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) en seres humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza la barrera hematoencefálica rápidamente y está presente en el LCR. La penetración del LCR se confirmó en un paciente, la exposición del LCR basada en el AUC de TMZ fue aproximadamente de un 30 % de éste en el plasma, lo que es coherente con los datos en animales.

Eliminación

La vida media en el plasma (t112) es aproximadamente de 1,8 horas. La ruta principal de eliminación del 14C es la renal. Tras la administración oral, aproximadamente el 5 % al 10 % de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas, y el resto se excreta como temozolomida ácida, 5- aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares sin identificar.

Las concentraciones en plasma aumentan de manera relacionada con la dosis. El aclaramiento del plasma, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.

Poblaciones especiales

El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ reveló que el aclaramiento de TMZ en el plasma fue independiente de la edad, función renal o consumo de tabaco. En un estudio

fannacocinético diferente, los perfiles farmacocinéticos del plasma en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.

Los pacientes pediátricos presentaron un AUC mayor que los pacientes adultos, no obstante, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1000 mg/m2 por ciclo en niños y en adultos.

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin tratamiento), 3 ciclos y 6 ciclos en ratas y perros. Las dianas principales de la toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, los testículos, el tracto gastrointestinal, y, a dosis superiores, que fueron letales para del 60 % al 100 % de las ratas y perros tratados, se produjo la degeneración de la retina. La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. No obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo de dosis le tal, y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que este resultado tuviera relevancia clínica.

TMZ es un agente alquilante embriotóxico, teratogénico y genotóxico. TMZ es más tóxica en la rata y el perro que en los seres humanos, y la dosis clínica se acerca a la dosis letal mínima en ratas y perros. Las reducciones, relacionadas con la dosis, en los leucocitos y las plaquetas parecen ser unos indicadores sensibles de toxicidad. En el estudio de administración a ratas durante 6 ciclos, se observaron varias neoplasias, incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en los estudios en perros no se observaron tumores o alteraciones preneoplásicas. La rata parece ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de TMZ , con la aparición de los primeros tumores dentro de los 3 meses del inicio del tratamiento. Este periodo de latencia es muy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados de los test de Ames/salmonella y de aberración cromosómica en Linfocitos de Sangre Periférica Humana (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenicidad.

Cápsula dura de 5 mg Contenido de la cápsula:

lactosa anhidra,

sílice anhidra coloidal,

glicolato sódico de almidón tipo A,

ácido tartárico,

ácido esteárico.

Cuerpos de la cápsula de 5 mg

Gelatina

Agua

Dióxido de titanio  ( E171)

Óxido de hierro amarillo (El 72)

Índigo carmín (El32)

Tinta de impresión:

Shellac Propilenglicol

Oxido de hierro negro (El 72)

Hidróxido de potasio

Cápsula dura de 20 mg Contenido de la cápsula:

lactosa anhidra,

sílice anhidra coloidal,

glicolato sódico de almidón tipo A,

ácido tartárico,

ácido esteárico.

Cuerpos de la cápsula Gelatina

Agua

Dióxido de titanio ( El71)

Óxido de hierro ,amar illo (El 72)

Tinta de impresión:

Shellac Propilenglicol

Oxido de hierro negro (El 72)

Hidróxido de potasio

Cápsula dura de 100 mg Contenido de la cápsula:

lactosa anhidra,

sílice anhidra coloidal,

glicolato sódico de almidón tipo A,

ácido tartárico,

ácido esteáric o.

Cuerpo de la cápsula Gelatina

Agua

Dióxido de titanio ( El71)

Óxido de hierro ,rojo (El 72)

Tinta de impresión:

Shellac Propilenglicol

Oxido de hierro negro (El 72)

Hidróxido de potasio

Cápsula dura de 140 mg Contenido de la cápsula:

lactosa anhidra,

sílice anhidra coloidal,

glicolato sódico de almidón tipo A,

ácido tartáric o,

ácido esteárico.

Cuerpo de la cápsula Gelatina

Agua

Dióxido de titanio ( El71)

Índigo carmina (E132)

Tinta de impresión:

Shellac Propilenglicol

Oxido de hierro negro (El 72)

Hidróxido de potasio

Cápsula dura de 180 mg Contenido de la cápsula:

lactosa anhidra,

sílice anhidra coloidal,

glicolato sódico de almidón tipo A,

ácido tartárico,

ácido esteárico.

Cuerpo de la cápsula Gelatina

Agua

Dióxido de titanio ( El71)

Óxido de hierro amarillo (El 72)

Óxido de hierro rojo (El 72)

Tinta de impresión:

Shellac Propilenglicol

Oxido de hierro negro (El 72)

Hidróxido de potasio

Cápsula dura de 250 mg Contenido de la cápsula:

lactosa anhidra,

sílice anhidra coloidal,

glicolato sódico de almidón tipo A,

ácido tartárico,

ácido esteárico.

Cuerpo de la cápsula Gelatina

Agua

Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión:

Shellac Propilenglicol

Oxido de hierro negro (El 72)

Hidróxido de potasio     

No procede.

2 años.

Frasco

No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el frasco original

Conservar el frasco bien cerrado para protegerlo de la humedad.

Sachet

No conservar a temperatura superior a 25ºC

Conservar el envase origininalpar protegerlo de la humedad.

Frasco

Frascos de cristal de color ámbar de tipo III con cierres de polipropileno a prueba de niños y un desecante, que contienen 5 ó 20 cápsulas.

Sachet

Sachet de poliéster /alumini o/polietileno (PET/alu/PE) Cada sachet contiene 1 cápsula dura.

Tamaño del envase de 5 o 20 cápsulas duras cerradas herméticamente de manera individual en sachet. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Las cápsulas no se deben abrir. Si una cápsula se rompiera, se debe evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o membranas mucosas. Si Temozolomida Accord entra en contacto con la piel o mucosas , debe lavarse inmediata y concienzudamente con jabón y agua.

Se debe informar a los pacientes para que mantengan las cápsulas fuera de la vista y del alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingestión accidental puede ser mortal en niños.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona, España

Capsulas duras de 5 mg

EU/1/10/615/001

EU/1/10/615/002

EU/1/10/615/025

EU/ 1/ l 0/615/026

Capsilas duras de 20 mg

EU/1/10/615/005

EU/1/10/615/006

EU/1/10/615/027

EU/1/10/615/028

Cápsulas duras de 100 mg:

EU/1/10/615/009

EU/1/10/615/010

EU/1/10/615/029

EU/1/10/615/030

Cápsulas duras de 140 mg:

EU/1/10/615/013

EU/1/10/615/014

EU/1/ l 0/615/031

EU/1/10/615/032

Cápsulas duras de 180 mg:

EU/1/10/615/017

EU/1/10/615/018

EU/1/10/615/033

EU/1/10/615/034

Cápsulas duras de 250 mg:

EU/1/10/615/021

EU/1/l0/615/022

EU/1/10/615/035

EU/1/10/615/036

Fecha de la primera autorización: 15 marzo 2010, 21 noviembre 2012, 4 de abril 2013

Fecha de la última renovación: 12 de enero 2015

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.