Azitromicina TecniGen 500 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de azitromicina como 524,05 mg de dihidrato de azitromicina

Excipientes:

Cada comprimido recubierto con película contiene 3 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color blanco, oblongos, biconvexos, ranurados por una cara.

Azitromicina está indicada en el tratamiento de las siguientes infecciones bacterianas causadas por microorganismos sensibles a azitromicina (ver secciones 4.4 y 5.1):

-              Infecciones del tracto respiratorio inferior: bronquitis aguda y neumonía adquirida en la comunidad de leve a moderada.

-              Infecciones del tracto respiratorio superior: sinusitis, faringitis/amigdalitis

-              Otitis media aguda

-              Infecciones de la piel y tejidos blandos de gravedad leve a moderada p.ej. foliculitis, celulitis, erisipelas.

-              Uretritis y cervicitis no complicadas por Chlamydia trachomatis

Se  debe  tener  en  cuenta  las  recomendaciones  oficiales  referentes  al  uso  adecuado  de  agentes antibacterianos.

Azitromicina no constituye la primera elección para el tratamiento empírico de estas infecciones en zonas donde la prevalencia de aislados resistentes es igual o superior al 10% (ver sección 5.1).

Hipersensibilidad a azitromicina, a cualquier antibiótico macrólido o a alguno de los excipientes.

Hipersensibilidad

Al igual que con la eritromicina y otros macrólidos,   se  han  notificado  reacciones  alérgicas  graves raras, como edema angioneurótico y anafilaxia (mortal en raras ocasiones),   reacciones dermatológicas como pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), síndrome de Stevens Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) (mortal en raras ocasiones) y una reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Algunas de estas reacciones con azitromicina han provocado síntomas recurrentes y han precisado más tiempo de observación y tratamiento.

Si se produce una reacción alérgica, se debe suspender el medicamento y se debe instaurar un tratamiento adecuado. Los médicos deben ser conscientes de que los síntomas alérgicos pueden reaparecer cuando se suspenda el tratamiento sintomático.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (GFR 10–80 ml/min). Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (GFR < 10 ml/min) dado que la exposición sistemática puede verse incrementada (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

Dado que el hígado es la principal vía de eliminación de azitromicina, su uso debe realizarse con precaución  en  pacientes  con  enfermedad  hepática  significativa.  Se  han  notificado  casos  de

hepatitis fulminante con fallo hepático que comprometió la vida con el uso de azitromicina (ver

sección 4.8) Algunos pacientes podían tener alguna enfermedad hepática pre-existente o podían haber tomado otros medicamentos hepatotóxicos.

En  caso  de  que  aparezcan  signos  y  síntomas  de  disfunción  hepática,  como  una  astenia  de desarrollo rápido asociada a ictericia, orina oscura tendencia a sangrado o encefalopatía hepática,

deben realizarse controles de la función hepática inmediatamente. Si aparece disfunción hepática, debe interrumpirse el tratamiento con azitromicina.

Alcaloides ergóticos y azitromicina

Se ha descrito que el uso concomitante de alcaloides ergóticos y antibióticos macrólidos acelera el desarrollo de ergotismo. A pesar de que  no se han realizado estudios de interacción entre derivados de alcaloides ergóticos y azitromicina, el desarrollo de ergotismo es posible y por tanto no se recomienda

la administración conjunta de azitromicina y derivados de alcaloides ergóticos.

Prolongación del intervalo QT

Durante el tratamiento con otros macrólidos se ha observado una prolongación en la repolarización cardiaca y del intervalo QT. No se puede descartar completamente un efecto similar con azitromicina en pacientes con riesgo incrementado de efectos cardiacos. Por lo tanto:

-   No se debe usar azitromicina pacientes con prolongación congénita o adquirida del intervalo QT documentada.

-              No se debe usar azitromicina de manera concomitante con otros principios activos que prolonguen el intervalo QT como antiarrítmicos de clase IA y III, cisaprida y terfenadina. (ver sección 4.5).

-              No  se   debe  usar  azitromicina  en  pacientes  con  alteraciones  electrolíticas,  en  particular hipocalcemia o hipomagnesemia.

-              No se debe usar azitromicina en pacientes con bradicardia clínicamente relevante, arritmia cardiaca o insuficiencia cardiaca grave.

Antes de prescribir azitromicina se deben tener en cuenta las siguientes consideraciones:

Azitromicina  comprimidos  recubiertos  con  película  no  son  adecuados  para  el  tratamiento  de infecciones graves en las que se requiere alcanzar concentraciones plasmáticas adecuadas de forma rápida.

Como para otros macrólidos, se ha descrito una tasa de resistencia elevada (>30%) de Streptococcus pneumoniae resistentes a azitromicina en algunos países europeos (ver sección  5.1). Este hecho debe tenerse en cuenta en el tratamiento de infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae.

El principal agente causante de infecciones de los tejidos blandos, Staphylococcus aureus, es con frecuencia resistente a azitromicina. Por lo tanto, se considera que antes de iniciar un tratamiento con azitromicina para tratar una infección de los tejidos blandos, es indispensable llevar a cabo un test de sensibilidad.

Faringitis/amigdalitis

Azitromicina no es el tratamiento de primera elección para el tratamiento de faringitis y amigdalitis causadas por Streptococcus pyogenes. Para estas afecciones y para la profilaxis de fiebre reumática aguda, la penicilina es el tratamiento de elección.

Sinusitis

Con frecuencia azitromicina no constituye el tratamiento de primera elección para la sinusitis.

Otitis media aguda

A menudo, azitromicina no es el medicamento de primera elección para el tratamiento de la otitis media aguda.

Quemaduras infectadas

Azitromicina no está indicada para el tratamiento de quemaduras infectadas.

Enfermedades de transmisión sexual

En  el  caso de  enfermedades de  transmisión sexual, se  debe excluir una infección concomitante causada por T. pallidum.

Sobreinfecciones

Se debe prestar atención a los posibles síntomas de sobreinfección causada por microorganismos no sensibles tales  como  hongos. El  desarrollo de  sobreinfección puede  requerir  la  interrupción del

tratamiento con azitromicina y el inicio de medidas adecuadas.

Enfermedades neurológicas o psiquiátricas

Azitromicina   debe   administrarse   con   precaución   en   pacientes   que   padezcan   enfermedades neurológicas o psiquiátricas.

Colitis pseudomembranosa

Se han descrito casos de colitis pseudomembranosa después del uso de antibióticos macrólidos. Por tanto, se debe considerar este diagnóstico en pacientes que sufran diarrea después del inicio del tratamiento con azitromicina. En caso de colitis pseudomembranosa inducida por azitromicina, el uso de anti-peristálticos está contraindicado.

Tratamiento a largo plazo

No existe experiencia con respecto a la seguridad y eficacia del tratamiento con azitromicina a largo plazo para las indicaciones mencionadas. En caso de infecciones recurrentes frecuentes, se debe considerar el tratamiento con otro antibiótico.

Debido a la resistencia cruzada existente entre macrólidos, en zonas con una elevada incidencia de resistencia a la eritromicina es importante tener en consideración la evolución de los patrones de sensibilidad a la azitromicina y a otros antibióticos (ver sección 5.1).

Este   medicamento  contiene  lactosa.  Los  pacientes  con  intolerancia  hereditaria  a   galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Antiácidos

Cuando se estudió el efecto de la administración simultánea de antiácidos sobre la farmacocinética de azitromicina no se observó ningún efecto en la biodisponibilidad global, aunque los picos de concentración plasmática disminuyeron alrededor del 30%. Azitromicina debe administrarse al menos

1 hora antes o 2 horas después del antiácido.

Ergotamina

El uso combinado de ergotamina y azitromicina puede, en teoría, causar ergotismo, y por tanto, su uso combinado no se recomienda (ver sección 4.4).

Anticoagulantes orales cumarínicos

Se ha descrito un aumento del riesgo hemorrágico en relación al uso concomitante de azitromicina y warfarina o anticoagulantes orales cumarínicos. Por este motivo, el tiempo de protrombina debe monitorizarse con mayor frecuencia.

Digoxina y colchicina

Se ha informado de que ciertos antibióticos macrólidos alteran el metabolismo de la digoxina y la colchicina en el intestino. En consecuencia, en enfermos tratados conjuntamente con azitromicina y digoxina o colchicina debe tenerse en cuenta la posibilidad de un incremento de los niveles plasmáticos de estas últimas.

Zidovudina

Dosis únicas de 1.000 mg y dosis múltiples de 1.200 mg o 600 mg de azitromicina afectaron sólo ligeramente  la  farmacocinética  de  zidovudina  o  de  su  metabolito  glucurónido  en  los  niveles plasmáticos y la excreción en la orina. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones   de   zidovudina   fosforilada,   el   metabolito   clínicamente   activo,   en   células mononucleares de circulación periférica. La relevancia clínica de este hallazgo no está clara, pero podría ser beneficioso para los pacientes.

Didanosina

La administración conjunta de dosis diarias de 1.200 mg de azitromicina y didanosina en 6 sujetos voluntarios de VIH positivos, no pareció afectar la farmacocinética de didanosina comparada con placebo.

Rifabutina

La administración concomitante de azitromicina y rifabutina podría tener efecto en las concentraciones séricas  de   ambos  fármacos.  Se   observó  neutropenia  en   sujetos  que  recibieron  tratamiento

concomitante  con  azitromicina  y  rifabutina  .  Aunque  la  neutropenia  se  ha  asociado  al  uso  de

rifabutina, no se ha establecido una relación causal con la combinación de azitromicina.

Teofilina

La  administración  concomitante  de  azitromicina  y  teofilina  a  voluntarios  sanos  no  alteró  la farmacocinética de la teofilina. Los niveles de teofilina pueden aumentar en pacientes que tomen azitromicina.

CYP3A4 sustratos

Aunque azitromicina no parece inhibir la enzima CYP3A4, se recomienda precaución cuando se administre conjuntamente con quinidina, ciclosporina, cisaprida, astemizol, terfenadina, alcaloides ergóticos,   pimozida   u   otros   medicamentos   con   estrecho   margen   terapéutico   metabolizados predominantemente por el CYP3A4.

Indinavir

La administración concomitante de una dosis única de 1.200 mg de azitromicina no tuvo ningún efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de indinavir administrando 800 mg tres veces al día durante 5 días.

Nelfinavir

La administración concomitante de azitromicina 1.200 mg y nelfinavir (750 mg 3 veces al día) resultó en una disminución media del 16% de la AUC de nelfinavir, un aumento de la AUC y Cmax de azitromicina en un 113% y 136%, respectivamente. No es necesario ajustar la dosis, pero deben controlarse los pacientes con respecto a los efectos secundarios conocidos de azitromicina

Ciclosporina

A pesar de que no se han realizado estudios clínicos y farmacocinéticos para valorar los posibles efectos de la administración conjunta de azitromicina y ciclosporina, se debe valorar cuidadosamente la situación terapéutica antes de administrar ambas sustancias de manera simultánea. Si la administración conjunta está justificada, deben controlarse cuidadosamente los niveles plasmáticos de ciclosporina y ajustar la dosis en función de los mismos.

Terfenadina

En estudios de farmacocinética no se han encontrado pruebas de que exista una interacción entre azitromicina y terfenadina. Raramente se han comunicado casos en que la posibilidad de dicha interacción no puede excluirse por completo; sin embargo, no existen pruebas específicas de que dicha interacción haya ocurrido.

Se recomienda precaución cuando se administren conjuntamente azitromicina y terfenadina.

Cisaprida

Cisaprida se metaboliza en el hígado por la enzima CYP3A4. Debido a que los macrólidos inhiben dicha  enzima,  la  administración  concomitante  de  cisaprida  podría  causar  una  prolongación  del intervalo QT, arritmias ventriculares y torsade de pointes.

Astemizol, triazolam, midazolam, alfentanilo

No se dispone de datos sobre interacciones con astemizol, triazolam, midazolam o alfentanilo. Se recomienda precaución cuando se utilicen conjuntamente con azitromicina debido a que se ha descrito una potenciación en el efecto de los mismos en el uso concomitante con el antibiótico macrólido eritromicina

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Azitromicina no debe utilizarse de forma concomitante con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT (ver sección 4.4).

No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción animal muestran que azitromicina pasa a través de la placenta. No se han observado efectos teratogénicos en estudios para la reproducción en ratas (ver sección 5.3).La seguridad de azitromicina no se ha confirmado con respecto al uso del fármaco durante el embarazo. Por tanto, azitromicina debe usarse durante el embarazo únicamente en casos que  suponen una amenaza para la vida.

Azitromicina se  excreta a  través de  la  leche materna. Se  desconoce si  puede causar reacciones adversas en el lactante, por lo que se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con azitromicina. Las posibles consecuencias para el lactante podrían ser, entre otras, diarrea, infecciones fúngicas de las mucosas así como sensibilización. Se recomienda desechar la leche materna durante el tratamiento y hasta 2 días después de la finalización del mismo. La lactancia puede ser reanudada después.

No  se  han  realizado  estudios  que  valoren  el  efecto  sobre  la  capacidad  de  conducir  o  utilizar maquinaria. Sin embargo, la posibilidad de aparición de efectos indeseables como mareos y convulsiones debe tenerse en cuenta si se realizan estas tareas.

Alrededor de un 13% de los pacientes incluidos en ensayos clínicos mostraron alguna reacción adversa, siendo las más frecuentes de tipo gastrointestinal.

Las reacciones adversas a dosis que excedían las recomendadas fueron muy similares a las de las dosis normales.

Síntomas

Los síntomas característicos de una sobredosis con antibióticos macrólidos incluyen pérdida reversible de la audición, náusea intensa, vómitos y diarrea.

Tratamiento

En caso de sobredosis está indicada la administración de carbón activado, medidas generales sintomáticas y medidas de soporte general de las funciones vitales cuando sea necesario.

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos de uso sistémico; macrólidos. Código ATC: J01FA10.

Azitromicina es un antibiótico macrólido perteneciente al grupo de los azálidos.

La molécula se construye añadiendo un átomo de nitrógeno al anillo de lactona de la eritromicina A. El nombre químico de azitromicina es 9-deoxi-9a-aza-9a-metilo-9a-homo-eritromicina A. El peso molecular es 749,0.

El mecanismo de acción de azitromicina se basa en la supresión de la síntesis proteica bacteriana por unión a la subunidad 50S, lo que evita la translocación de péptidos.

Resistencia (cruzada)

Por lo general, se ha informado de que la resistencia de diferentes especies bacterianas a  antibióticos macrólidos son tres tipos de mecanismos asociados con la alteración de la diana, la modificación del antibiótico o  alteración  en  el  transporte  del  antibiótico (bombas  de  expulsión). Las  bombas  de expulsión en estreptococo están codificadas por genes mef y dan lugar a un patrón de resistencia restringido a macrólidos (fenotipo M). La alteración de la diana depende de metilasas codificadas por genes erm.

Existe resistencia cruzada completa entre eritromicina, azitromicina, otros macrólidos y lincosamidas para Streptococcus pneumoniae, estreptococos beta-hemolíticos del grupo A, Enterococcus spp y Staphylococcus aureus, incluido S. aureus resistente a meticilina (SARM).

S. pneumoniae sensibles a penicilina son generalmente más sensibles a azitromicina que las cepas con resistencia a penicilina de S. pneumoniae. S.aureus resistente a meticilina (SARM) son generalmente menos sensibles a azitromicina que S. aureus sensibles a meticilina (SASM).

La aparición de resistencia relevante tanto en modelos in vitro como in vivo ocurre con un incremento

<1 dilución en la CMI frente a S. pyogenes, H. influenzae y Enterobacteriaceae tras 9 pases subletales de la sustancia activa y tras un incremento de 3 diluciones frente a S. aureus mientras que el desarrollo de resistencia in vitro debido a mutaciones es raro.

Puntos de corte:

Los puntos de corte de sensibilidad a azitromicina para patógenos bacterianos típicos son: EUCAST (2008):

-   Staphylococcus spp.: sensible = 1 mg/l y resistente >2 mg/l

-   Haemophilus spp.: sensible = 0,12 mg/l y resistente > 4 mg/l

-   Moraxella catarrhalis: sensible = 0,5 mg/l y resistente > 5 mg/l

-              Streptococcus spp. incluyendo grupos A, B, C, G y Streptococcus pneumoniae: sensible = 0, 25 mg/l y resistente > 0,5 mg/l

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para determinadas especies, por lo que es deseable disponer de información local sobre la misma, sobre todo en el tratamiento de infecciones graves. Si es necesario, se debe solicitar la opinión de un experto si la prevalencia local de resistencia es tal que se cuestione la utilidad del uso del agente en, al menos, algunos tipos de infecciones.

Patógenos para los que la resistencia puede ser un problema: la prevalencia de la resistencia es igual o mayor al 10% en al menos un país de la Unión Europea.

Tabla 1: espectro antibacteriano de azitromicina

+ Resistencia superior al 50%.

Tras administración por vía oral, la biodisponibilidad de azitromicina es aproximadamente del 37%. El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas es de 2-3 horas. La media de la concentración   máxima   observada   (Cmax)   después   de   una   dosis   única   de   500   mg   es   de aproximadamente 0.4 µg/ml.

Tras la administración oral, azitromicina se distribuye ampliamente por todo el organismo. Estudios farmacocinéticos   han   demostrado   concentraciones   tisulares   considerablemente   superiores   de azitromicina (hasta 50 veces la concentración plasmática máxima observada), lo que indica que el fármaco se une ampliamente a los tejidos (el volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 31 l/kg). Siguiendo la dosificación recomendada, no existe acumulación sérica/plasmática. La acumulación aparece en tejidos en los que los niveles son mucho más elevados que en suero o plasma. Las concentraciones en tejidos diana como pulmón, amígdala y próstata excedieron la CMI90 para los probables patógenos después de una dosis única de 500 mg.

En estudios experimentales in vitro e in vivo, azitromicina se acumula en fagocitos; la liberación se lleva a cabo mediante fagocitosis activa. En modelos animales este proceso parece contribuir a la acumulación de azitromicina en los tejidos.

La unión a proteínas plasmáticas de azitromicina es variable y oscila entre 52% a 0,005 µg/ml y 18% a 0,5 µg/ml.

La semivida de eliminación plasmática terminal sigue a la semivida de eliminación tisular que es de 2 a 4 días. Aproximadamente el 12% de una dosis administrada por vía intravenosa se excreta de forma inalterada en la orina durante un periodo de 3 días; la mayor proporción durante las primeras 24 horas. Se han encontrado concentraciones de hasta  237 µg/ml azitromicina 2 días después de un tratamiento de 5 días en la bilis humana junto con otros 10 metabolitos (formados por N- y O-desmetilación, por hidroxilación de los anillos de desosamina y de los anillos de aglicona, o por desdoblamiento del conjugado cladinosa). Las investigaciones sugieren que los metabolitos no interactúan con la actividad microbiológica de azitromicina.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Insuficiencia renal

Después de una dosis oral única de azitromicina de 1 g, la Cmax  media y el AUC0-120  aumentaron un 5,1% y un 4,2% respectivamente en sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada (tasa de filtración glomerular de 10-80 ml/min) comparada con la función renal normal (GFR> 80 ml/min). En sujetos con insuficiencia renal grave (GFR < 10 ml/min), la Cmax media y el AUC0-120 aumentaron en un 61% y un 35% respectivamente en comparación con los valores normales.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, no hay evidencias de un cambio marcado en la farmacocinética sérica de azitromicina en comparación con la función hepática normal. No existen datos disponibles sobre el uso de azitromicina en casos de insuficiencia hepática más grave.

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética de azitromicina en varones de edad avanzada fue similar a la de adultos jóvenes. Aunque en mujeres de edad avanzada se observaron picos de concentración mayores (incremento de un 30-50%), no se produjo acumulación significativa.

Después de 5 días de administración, siempre se observaron valores mayores de la AUC (29%) en voluntarios de edad avanzada (> 65 años) que en los voluntarios jóvenes (<45 años). Sin embargo, estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes, por lo que no se recomienda un ajuste de la dosis.

Lactantes, niños y adolescentes

La farmacocinética se ha estudiado en niños de 4 meses a 15 años que tomaron cápsulas, gránulos o suspensión. La Cmax alcanzada en el día 3 de un tratamiento con 10 mg/kg el día 1 seguido de 5 mg/kg en los días 2 a 5, fue ligeramente inferior a la de los adultos con 224 µg/l en niños de 0,6 a 5 años y después de 3 días  y de 383 µg/ml en los de edades entre 6 y 15 años. La t1/2   a las 36 h en los niños mayores estuvo dentro del rango esperado en adultos.

En estudios animales usando exposiciones 40 veces superiores a las que se alcanzan con dosis terapéuticas clínicas, se observó que azitromicina causó fosfolipidosis reversible, sin que ello tuviese consecuencias toxicológicas asociadas por regla general. Se desconoce la relevancia de este hallazgo para humanos que reciben azitromicina siguiendo las recomendaciones.

Investigaciones electrofisiológicas han demostrado que azitromicina prolonga el intervalo QT.

Potencial carcinogénico

No se han realizado estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico.

Potencial mutagénico

No hay evidencia de un potencial para mutaciones genéticas y cromosómicas en modelos in vivo e in vitro.

Toxicidad para la reproducción

No se han observado efectos teratogénicos en estudios de embriotoxicidad en ratas tras la administración oral de azitromicina. En ratas, dosis de azitromicina de 100 y 200 mg/kg de peso corporal/día produjeron retrasos leves en la osificación fetal y en la ganancia de peso de la madre. En estudios peri y postnatales en ratas, se han observado retrasos leves después de un tratamiento con 50 mg/kg/día o más de azitromicina.

Excipientes del núcleo:

Almidón de maíz pregelatinizado

Crospovidona

Hidrogeno fosfato de calcio anhidro

Laurilsulfato sódico

Estearato magnésico

Excipientes del recubrimiento: Hipromelosa

Dióxido de titanio (E-171) Lactosa monohidrato Gliceril triacetato

No procede

3 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Azitromicina TecniGen 500 mg comprimidos se presenta en blisters de PVC/Aluminio. Este producto se presenta en envases conteniendo 3 ó 150 comprimidos (envase clínico).

Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que haya estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Tecnimede España Industria Farmacéutica, S.A.

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28108 Alcobendas, España

Azitromicina TecniGen 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG; Nº Reg. XX.XXX

Julio 2010.

Marzo 2020