Cada cápsula dura contiene 50 mg de itraconazol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura. Tamaño 1

Azul opaco con la inscripción i-50 en negro en la cápsula.

Itragerm 50 mg cápsulas duras está indicado -si el tratamiento tópico no es efectivo o no es adecuado-, para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas:

- dermatomicosis (p. ej., tiña corporal, tiña inguinal, tiña del pie, tiña de la mano, tiña ungueal)

- pitiriasis versicolor.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antifúngicos

Posología y forma de administración

Posología

Forma de administración

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• La coadministración de itraconazol con sustratos  de CYP3A4 está contraindicada (ver secciones 4.4 y 4.5). La administración concomitante puede dar lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de estos sustratos, lo que puede conducir al aumento o a la prolongación de tanto de los efectos farmacológicos como de las reacciones adversas hasta tal punto que pueda aparecer una situación potencialmente grave. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas elevadas de algunos de estos medicamentos pueden conducir a la prolongación del intervalo QT y taquiarritmias ventriculares, incluyendo casos de torsade de pointes, una arritmia potencialmente mortal. Ejemplos específicos están listados en la sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Estos incluyen:

• Itraconazol no debe ser administrado a pacientes con signos de disfunción ventricular como insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o antecedentes de ICC excepto para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales u otras infecciones graves (ver sección 4.4).

• Itraconazol no debe usarse durante el embarazo para indicaciones que no sean potencialmente mortales (ver sección 4.6).Itraconazol no está recomendado para las mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Debe evitarse el embarazo hasta el siguiente período menstrual después del final del tratamiento con itraconazol (ver sección 4.6).

Para las indicaciones indicadas en la sección 4.1, una cápsula dura de Itragerm 50 mg efectos efectos terapéuticos similares a una cápsula dura de 100 mg de itraconazol convencional. Por tanto, la dosis recomendada de Itragerm es la mitad de la dosis recomendada de las cápsulas duras de itraconazol convencional.

Hipersensibilidad cruzada

No hay información con respecto a la hipersensibilidad cruzada entre itraconazol y otros agentes antifúngicos azólicos. Se debe prescribir con precaución itraconazol cápsulas duras a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efectos cardíacos

En un estudio con itraconazol i.v. en voluntarios sanos, se observó un descenso transitorio asintomático de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

La relevancia clínica de estos hallazgos para las formulaciones orales de itraconazol es desconocida.

Se ha demostrado que itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo y se ha asociado con informes de insuficiencia cardíaca congestiva. Las notificaciones espontáneas de insuficiencia cardiaca fueron más frecuentes con la dosis diaria total de 400 mg con cápsulas de itraconazol convencional que con dosis diarias inferiores; sugiriendo que el riesgo de insuficiencia cardiaca podría aumentar con la dosis diaria total de itraconazol.

Itraconazol no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o con historia de la misma a menos que el beneficio supere al riesgo claramente. En esta valoración individual del beneficio/riesgo deben tenerse en cuenta factores tales como la gravedad de la indicación, la dosis y la duración del tratamiento (p. ej. dosis diaria total) y los factores de riesgo individuales para la insuficiencia cardíaca congestiva. . Estos factores de riesgo incluyen trastornos cardiacos, tales como isquemia, alteración valvular; enfermedad pulmonar importante, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica; insuficiencia renal y otras alteraciones edematosas. Se debería informar a estos pacientes acerca de los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca congestiva, deberían ser tratados con precaución y monitorizados durante el tratamiento para detectar los signos y síntomas de la misma. Si aparecen estos signos o síntomas durante el tratamiento debe interrumpirse la administración de  itraconazol

Los bloqueantes de los canales del calcio pueden tener un efecto inotrópico negativo que puede sumarse al del itraconazol. Además, el itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueantes de los canales del calcio. Por tanto, se debe tener cuidado cuando se administren conjuntamente itraconazol y bloqueantes de los canales del calcio (ver sección 4.5) debido a un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva.

Efectos hepáticos

Muy raramente se han producido casos de hepatotoxicidad grave con el uso de itraconazol incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda con desenlace mortal . Algunos de estos casos han afectado a pacientes sin enfermedad hepática previa, que recibieron tratamiento por indicaciones sistémicas, que presentaban otras enfermedades importantes y/o que estaban tomando fármacos hepatotóxicos. Algunos pacientes no presentaban factores de riesgo evidentes de enfermedad hepática. Algunos de estos casos se observaron en el primer mes de tratamiento, incluso algunos en la primera semana. En pacientes que reciben tratamiento con itraconazol hay que considerar la monitorización de la función hepática. Se deben dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen inmediatamente a su médico la aparición de signos y síntomas indicativos de hepatitis tales como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal y coloración oscura de la orina. En estos pacientes, hay que interrumpir el tratamiento inmediatamente y realizar pruebas de la función hepática.

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Se recomienda precaución cuando se administra este medicamento en esta población. Se recomienda monitorizar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática en tratamiento con itraconazol. Se recomienda tener en cuenta la prolongación de la semivida de eliminación de itraconazol observada en el ensayo clínico de dosis única oral con itraconazol cápsulas en pacientes cirróticos cuando se decida iniciar el tratamiento con otros medicamentos metabolizados por el CYP3A4.

En pacientes con aumento o alteración de las enzimas hepáticas o enfermedad hepática activa, o en los que hayan experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos, se desaconseja encarecidamente iniciar el tratamiento con Itragerm a menos que la situación sea grave o amenace la vida del paciente y el balance beneficio/riesgo sea favorable. Se recomienda monitorizar la función hepática en pacientes con antecedentes de alteraciones en la función hepática o en los que hayan experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos. (Ver sección 5.2)

Acidez gástrica disminuida

Los estudios de disolución in vitro han demostrado que no se requiere un medio ácido para la disolución de itraconazol de Itragerm 50 mg y que la disolución es mínima hasta que el pH es 6 o superior. Sin embargo, no se han llevado a cabo estudios de interacción fármaco-fármaco para cuantificar el impacto de fármacos que alteran el ácido gástrico en la absorción de Itragerm. Si el médico tiene motivos para sospechar una absorción pobre o modificada, la Monitorización Terapéutica de Medicamentos (TDM) puede servir para verificar la absorción y optimizar la eficacia clínica.

Uso en pacientes de edad avanzada

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en cápsulas en pacientes de edad avanzada son limitados. Se recomienda el uso de itraconazol cápsulas en estos pacientes únicamente si se determina que el beneficio potencial supera el  posible riesgo. En general, se recomienda que, para elegir la dosis en un paciente anciano, se tenga en cuenta que,con gran frecuencia, la función hepática, renal y cardiaca están disminuidas y también tener en cuenta las enfermedades y tratamientos concomitantes.

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renal son limitados. La exposición a itraconazol puede ser menor en algunos pacientes con insuficiencia renal, por lo que se debe tener precaución cuando se administre este medicamento en estos pacientes y se debe considerar adaptar la dosis.

Pérdida auditiva

Se han descrito casos de pérdida auditiva transitoria o permanente en pacientes tratados con itraconazol. Algunos de estos casos incluyeron la administración concomitante de quinidina, que está contraindicada (ver 4.3 y 4.5). Generalmente, la pérdida auditiva se resuelve con la suspensión del tratamiento, si bien puede mantenerse en algunos pacientes.

Pacientes inmunodeprimidos

En algunos pacientes inmunodeprimidos (p. ej., con neutropenia, SIDA o pacientes trasplantados), la biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar disminuida.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas potencialmente mortales

Debido a sus propiedades farmacocinéticas (ver sección 5.2), no se recomienda itraconazol para iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones fúngicas sistémicas potencialmente mortales de forma inmediata.

Pacientes con SIDA

En pacientes con SIDA que han recibido tratamiento para una infección fúngica  y considerados con riesgo de recidiva, el médico responsable debe evaluar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Neuropatía

Si se manifiesta neuropatía atribuible a itraconazol, se debe suspender el tratamiento.

Potencial de interacción

La administración concomitante de ciertos medicamentos con itraconazol puede dar lugar a cambios en la eficacia de itraconazol y/o el medicamento administrado conjuntamente, a efectos que supongan una amenaza para la vida y/o muerte súbita. Los medicamentos que están contraindicados, que no se recomiendan o que se recomienda usar con precaución con itraconazol están listados en la sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacció.

Potencial de interacción

La coadministración de ciertos medicamentos con itraconazol puede dar lugar a cambios en la eficacia de itraconazol y/o el medicamento administrado conjuntamente, efectos que supongan una amenaza para la vida y/o muerte súbita.  No se debe usar itraconazol hasta 2 semanas después de la suspensión del tratamiento con agentes inductores del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital y fenitoína, carbamazepina, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan)) (ver secciones 4.3 y 4.5).

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes pediátricos son limitados. Itraconazol no debería utilizarse en pacientes pediátricos a menos que el beneficio potencial justifique los posibles riesgos..

No se han llevado a cabo estudios de interacción fármaco-fármaco específicos para cuantificar el impacto de fármacos procinéticos o medicamentos que retrasan el vaciado gástrico en las propiedades de absorción de Itragerm. Si el médico tiene motivos para sospechar una absorción pobre o modificada, la Monitorización Terapéutica de Medicamentos  (TDM) puede servir para verificar la absorción y optimizar la eficacia clínica.

Itraconazol se metaboliza principalmente a través del CYP3A4. Otras sustancias que se metabolizan por esta vía o que modifican la actividad del CYP3A4 pueden influir en la farmacocinética de itraconazol. Del mismo modo, itraconazol puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta vía metabólica. Itraconazol es un potente inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor de la glicoproteína-P. Cuando se administra en combinación con otro medicamento, se recomienda consultar la correspondiente ficha técnica para obtener la información sobre la ruta metabólica y la posible necesidad de ajustar las dosis.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de itraconazol

La coadministración de itraconazol con inductores enzimáticos potentes del CYP3A4 puede disminuir la biodisponibilidad del itraconazol e hidroxi-itraconazol de una manera tan amplia que la eficacia podría reducirse considerablemente. Algunos ejemplos son

- Antibacterianos: isoniazida, rifabutina (ver también el apartado Medicamentos que pueden aumentar su concentración plasmática debido a itraconazol), rifampicina;

- Antiepilépticos: carbamazepina (ver también el apartado Medicamentos que pueden aumentar su concentración plasmática debido a itraconazol), fenobarbital, fenitoína;.

- Antivirales: efavirenz, nevirapina.

-Hypericum perforatum (St. John's wort)

Por tanto, no se recomienda la administración de itraconazol con inductores enzimáticos potentes del CYP3A4. Se recomienda evitar el uso de estos medicamentos hasta 2 semanas antes y durante el tratamiento con itraconazol, a menos que los beneficios superen el riesgo de una posible reducción de la eficacia de itraconazol. Después de la coadministración, se recomienda monitorizar la actividad antifúngica y aumentar la dosis de itraconazol según se considere necesario.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de itraconazol

Los inhibidores potentes del CYP3A4 pueden aumentar la biodisponibilidad del itraconazol. Algunos ejemplos son:

- Antibacterianos: ciprofloxacino, claritromicina y eritromicina;

-Antivirales: darunavir potenciado con ritonavir, fosamprenavir potenciado con ritonavir, indinavir (ver también el apartado Medicamentos que pueden aumentar su concentración plasmática debido a itraconazol), ritonavir (ver también el apartado Medicamentos que pueden aumentar su concentración plasmática debido a itraconazol).

Se recomienda usar estos medicamentos con precaución cuando se administran conjuntamente con itraconazol cápsulas. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes en tratamiento concomitante de itraconazol con potentes inhibidores del CYP3A4 para detectar signos o síntomas de un aumento o prolongación de los efectos farmacológicos de itraconazol, y en caso necesario, se puede considerar una reducción de la dosis de itraconazol. Cuando se considere adecuado, se recomienda medir las concentraciones plasmáticas de itraconazol.

Medicamentos que pueden aumentar su concentración plasmática debido a itraconazol

Itraconazol y su principal metabolito, hidroxi-itraconazol, pueden inhibir el metabolismo de los fármacos metabolizados por el CYP3A4 y pueden inhibir el sistema transportador de medicamentos mediado por glicoproteína-P lo que puede dar como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos y/o su(s) metabolito(s) activo(s) cuando se administran con itraconazol. Estas concentraciones plasmáticas elevadas pueden aumentar o prolongar tanto los efectos farmacológicos como los efectos adversos de estos medicamentos. Los medicamentos metabolizados por el CYP3A4 conocidos por prolongar el intervalo QT pueden estar contraindicados con itraconazol, ya que la combinación puede dar lugar a taquiarritmias ventriculares incluyendo casos de torsade de pointes, una arritmia potencialmente mortal. Una vez que finaliza el tratamiento, las concentraciones plasmáticas de itraconazol disminuyen a una concentración casi indetectable en el plazo de 7 a 14 días, en función de la dosis y la duración del tratamiento. En pacientes con cirrosis hepática o en pacientes que reciben inhibidores del CYP3A4, la disminución de las concentraciones plasmáticas pueden ser aún más gradual. Esto es especialmente importante cuando se inicia el tratamiento con medicamentos cuyo metabolismo se ve afectado por itraconazol.

Los medicamentos que interaccionan se clasifican de la siguiente manera:

• “Contraindicado”: bajo ninguna circunstancia se debe coadministrar este medicamento con itraconazol, y hasta dos semanas después de la suspensión del tratamiento con itraconazol.
• “No recomendado”: se recomienda evitar el uso de este medicamento durante y hasta dos semanas después de la suspensión del tratamiento con itraconazol a no ser que los beneficios superen el posible aumento de riesgos de efectos adversos. Si no se puede evitar la coadministración, se debe hacer una monitorización clínica para detectar signos o síntomas de efectos aumentados o prolongados o efectos adversos del medicamento que interacciona, y su pauta posológica se reduce o interrumpe según se considere necesario. Cuando se considere adecuado, se recomienda medir las concentraciones plasmáticas de itraconazol.
• “Usar con precaución”: se recomienda una monitorización estrecha cuando este medicamento se coadministre con itraconazol. Después de la coadministración, se recomienda que los pacientes sean estrechamente monitorizados para detectar signos o síntomas del aumento o prolongación de los efectos farmacológicos o de los efectos adversos del medicamento que interacciona y su dosis se debe reducir según se considere necesario. Cuando se considere adecuado, se recomienda medir las concentraciones plasmáticas de itraconazol.

Tabla 1: Ejemplos de medicamentos que pueden aumentar sus concentraciones plasmáticas debido al itraconazol, presentados por clasificación de medicamentos y la recomendación sobre su coadministración con itraconazol:

Tabla 2: Ejemplos de medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas se pueden ver afectadas por itraconazol, por clase de medicamento. Los fármacos listados en esta tabla se basan en notificaciones de casos o en estudios de interacciones farmacológicas, o en posibles interacciones basadas en el mecanismo de interacción.

Embarazo

Se dispone de información limitada sobre el uso de itraconazol durante el embarazo. Durante la experiencia post-comercialización, se han comunicado casos de anomalías congénitas. Entre estos casos hubo malformaciones esqueléticas, genitourinarias, cardiovasculares y oftálmicas, así como malformaciones cromosómicas y múltiples. No se ha establecido una relación causal con itraconazol. Sin embargo, los datos epidemiológicos sobre la exposición a itraconazol durante el primer trimestre del embarazo - fundamentalmente en pacientes que reciben tratamiento a corto plazo por candidiasis vulvovaginal - no mostraron un aumento de riesgo de malformaciones en comparación con las mujeres de control no expuestas a ningún teratógeno conocido.

Estudios en animales han mostrado la toxicidad de itraconazol sobre la función reproductora (ver sección 5.3).

Itraconazol en cápsulas duras no debe utilizarse durante el embarazo excepto en casos potencialmente mortales en los que el posible beneficio para la madre supere el posible daño para el feto (ver sección 4.3).

Mujeres en edad fértil

Itraconazol no está recomendado para las mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Debe continuarse la anticoncepción eficaz hasta el siguiente período menstrual después del final del tratamiento con itraconazol.

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Una pequeña cantidad de itraconazol se excreta en la leche materna. Deberá tomarse una decisión sobre si suspender la lactancia o abstenerse de utilizar itraconazol, para lo que se deberá tener en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

No hay indicios de influencia primaria sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. Se debe tener en cuenta cuando se conducen vehículos y se utiliza maquinaria la posibilidad de que en algunos casos aparezcan reacciones adversas como mareos, trastornos visuales y pérdida auditiva (ver sección 4.8).

Itraconazol cápsulas convencional

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con más frecuencia en el tratamiento con itraconazol cápsulas convencional identificadas durante los ensayos clínicos y/o notificaciones espontáneas fueron dolor de cabeza, dolor abdominal y náuseas. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones alérgicas graves, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar, pancreatitis, hepatotoxicidad grave (incluyendo casos de insuficiencia hepática aguda muy grave) y reacciones cutáneas graves.

Ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso. para información adicional acerca de otros efectos graves.

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se han notificado en ensayos clínicos abiertos y doble ciego con itraconazol cápsulas convencional en los que han participado 8.499 pacientes para el tratamiento de la dermatomicosis u onicomicosis, y en notificaciones espontáneas.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas clasificadas por órgano y sistema. Dentro de cada clasificación por órgano y sistema, las reacciones adversas se presentan según la frecuencia, utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuente (≥ 1/10); Frecuente (≥1/100 a < 1/10); Poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000)

Población pediátrica

La información de estudios en pacientes pediátricos con itraconazol cápsulas convencional , muestra que, en general, la naturaleza de las reacciones adversas en pacientes pediátricos es similar a la observada en adultos, pero la incidencia es más alta en estos pacientes.

Itragerm cápsulas duras

En un estudio de seguridad y eficacia de 12 semanas realizado con Itragerm cápsulas duras, no hubo diferencias significativas entre Itragerm y los grupos de itraconazol convencionales respecto al tipo, a la frecuencia o a la gravedad de los eventos adversos informados u observados durante el estudio. El perfil de seguridad de las cápsulas de Itragerm fue consistente con el perfil de seguridad conocido de las cápsulas de itraconazol convencionales. En este estudio no se observaron eventos adversos nuevos o inesperados significativos atribuibles a Itragerm.

Itraconazol solución oral e intravenosa

A continuación se listan las reacciones adversas asociadas a itraconazol notificadas en los ensayos clínicos de itraconazol en solución oral y en solución intravenosa, excluyendo la reacción adversa "inflamación en el lugar de inyección", ya que es específica para la vía de administración intravenosa.

Trastornos de la sangre y de sistema linfático: Granulocitopenia, Trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafilactoide

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hiperglucemia, Hiperpotasemia, Hipopotasemia, Hipomagnesemia

Trastornos psiquiátricos: Estado confusional

Trastorno del sistema nervioso: Neuropatía periférica*, Mareo, Somnolencia, temblor

Trastornos cardiacos: Insuficiencia cardiaca, Insuficiencia ventricular izquierda, Taquicardia

Trastornos vasculares: Hipertensión, Hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Edema pulmonar, Disfonía, Tos

Trastornos gastrointestinales: Trastorno gastrointestinal

Trastornos hepatobiliares: Insuficiencia hepática*, Hepatitis, Ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema eritematoso. Hiperhidrosis

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia, Artralgia

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal, Incontinencia urinaria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Edema generalizado, Edema facial, Dolor en el pecho, Pirexia, Dolor, Cansancio, Escalofríos

Exploraciones complementarias: Aumento de la alanino aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la urea en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de las enzimas hepáticas, análisis de orina anormal

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

En caso de sobredosificación, los pacientes deberán recibir tratamiento sintomático con medidas de apoyo. Dentro de la primera hora después de la ingestión, podrá realizarse un lavado gástrico. Podrá utilizarse carbón activado si se considera adecuado. No se conoce ningún antídoto específico. Itraconazol no puede eliminarse mediante hemodiálisis

Grupo farmacoterapéutico: Antimicótico para uso sistémico, derivados del triazol.

Código ATC: J02AC02

Itraconazol inhibe la 14α-demetilasa fúngica, lo que da lugar a la reducción de ergosterol y a la alteración de la síntesis de membrana por el hongo.

Relación farmacocinética/farmacodinamia

El parámetro más importante para itraconazol es la relación AUC/MIC.

Este parámetro de farmacocinética-farmacodinamia demuestra que Itragerm 50 mg alcanza la relación AUC/MIC, que para una eficacia óptima debe ser superior a 25, tanto cuando se administra en ayunas como cuando se toma con alimentos para los microorganismos pertinentes de las micosis indicadas (ver sección 4.1).

Mecanismos de resistencia

La resistencia de los hongos a los azoles parece desarrollarse lentamente y, a menudo, es el resultado de varias mutaciones genéticas. Los mecanismos descritos son:

•              Sobreexpresión de ERG11, el gen que contiene el código de 14-alfa-demetilasa (la enzima diana)

•              Mutaciones puntuales en ERG11 que dan lugar a la reducción de la afinidad de 14-alfa-demetilasa por itraconazol

•              Sobreexpresión de transportador de fármaco que da lugar a una mayor salida de itraconazol de las células fúngicas (es decir, eliminación de itraconazol de su objetivo)

•              Resistencia cruzada. Se ha observado resistencia cruzada entre miembros de la clase de fármacos azólicos en las especies de cándida, aunque la resistencia a un miembro de la clase no necesariamente confiere resistencia al resto de los azoles.

Puntos de corte

Los puntos de corte para itraconazol son los establecidos utilizando los métodos del Comité Europeo de Antibiogramas (EUCAST), versión 10.0 (04-02-2020).

Sensibilidad microbiológica

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas, y se sería interesante disponer de información local sobre resistencias, especialmente cuando se están tratando infecciones graves. Si es necesario, se solicitará asesoramiento al experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

La sensibilidad in vitro de los hongos a itraconazol depende del tamaño del inóculo, la temperatura de incubación, la fase de crecimiento de los hongos y el medio de cultivo utilizado. Por estos motivos, la concentración inhibitoria mínima del itraconazol puede variar ampliamente. La sensibilidad de la tabla siguiente se basa en MIC90 < 1 mg itraconazol/l. No hay correlación entre la sensibilidad in vitro y la eficacia clínica.

1 Se han descrito cepas resistentes a itraconazol de Aspergillus fumigatus.

2 Sensibilidad intermedia natural.

.

Propiedades fisicoquímicas generales

La disolución y solubilidad del fármaco es el paso limitante para la absorción oral de itraconazol. Los estudios de disolución in vitro han demostrado que no se requiere de un entorno ácido para la disolución de itraconazol de Itragerm 50 mg y que la disolución es mínima hasta que el pH es 6 o superior.

Características farmacocinéticas generales

La farmacocinética de itraconazol se ha investigado en sujetos sanos después de la administración única y repetida.

Itraconazol se absorbe rápidamente después de la administración oral. El pico de concentraciones plasmáticas fármaco sin modificar se alcanza entre 2 y 6 horas después de la administración oral.

En un ensayo clínico en el que se compararon dosis únicas de Itragerm 50 mg cápsulas duras con las cápsulas duras de 100 mg de itraconazol convencional, ambas tomadas con una comida completa, la biodisponibilidad relativa (Frel) de itraconazol observada de la formulación Itragerm 50 mg fue del 181%. En este ensayo, la Frel para la formulación de Itragerm50 mg cápsulas duras cuando se toma en ayunas frente a tomarlo con alimentos fue del 124%, mientras que para la formulación de cápsulas duras de 100 mg de itraconazol convencional, la Frel fue del 156%.

En un ensayo clínico con diseño de reproducción de comparación de dos dosis únicas de Itragerm 50 mg cápsulas duras con dos dosis únicas de cápsulas duras de 100 mg de itraconazol convencional, ambas tomadas con una comida completa, la variabilidad intrapaciente en la exposición total fue considerablemente menor para la formulación de Itragerm50 mg que para la formulación de 100 mg de itraconazol convencional, con valores del 27,8% y el 51,2% para el AUC0-tlast y del 22,2% y el 47,4% para el AUC0-inf, respectivamente. No hubo superposición en los IC del 90% obtenidos para las dos formulaciones en cada una de las mediciones del AUC. Por tanto, la diferencia en la variabilidad intrapaciente, del orden del 50%, fue estadísticamente significativa en el nivel del 90%.

La mayor parte del itraconazol plasmático se une a proteínas (99,8%), siendo la albúmina el principal componente de unión (99,6% para el metabolito hidróxido). Asimismo, presenta una afinidad notable por los lípidos. Solo el 0,2% del itraconazol plasmático está presente como fármaco libre

Itraconazol se distribuye en un gran volumen aparente en el cuerpo (> 700 l), lo que sugiere su amplia distribución en los tejidos: Se observó que las concentraciones en los pulmones, los riñones, el hígado, los huesos, el estómago, el bazo y los músculos eran entre dos y tres veces superiores a las concentraciones plasmáticas correspondientes. Los cocientes del cerebro respecto al plasma fueron de aproximadamente 1 en perros beagle. La captación en tejidos queratinosos, la piel concretamente, es hasta cuatro veces superior a la del plasma..

Itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado dando lugar a un gran número de metabolitos. Uno de los metabolitos principales es el hidroxi-itraconazol, el cual tiene actividad antifúngica in vitro comparable a la del itraconazol. Las concentraciones plasmáticas del hidroxi-itraconazol son aproximadamente del doble de las del itraconazol.

Tal como se observa en estudios in vitro, CYP 3A4 es la principal enzima implicada en el metabolismo del itraconazol.

Itraconazol se excreta en forma de metabolitos inactivos en aproximadamente un 35% en orina en un plazo de una semana y en aproximadamente el 54% en heces. La excreción renal del fármaco inicial es menor al 0,03% de la dosis, mientras que la excreción fecal del fármaco inalterado varía entre el 3% y el 18% de la dosis. La eliminación de itraconazol se reduce con dosis más elevadas debido a la saturación del metabolismo hepático.

Como consecuencia de la farmacocinética no lineal, itraconazol se acumula en el plasma durante la administración repetida. Por lo general, se alcanzan concentraciones en equilibrio en un plazo de unos 15 días, con valores de Cmáx. y AUC entre 4 y 7 veces superiores a los observados después de una dosis única. La semivida de eliminación media de itraconazol es de aproximadamente 40 horas después de la administración repetida.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática: Se dispone de datos limitados sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia hepática. Debe extremarse la precaución cuando se administre este fármaco a esta población de pacientes.

Insuficiencia renal: Se dispone de datos limitados sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renal. Debe extremarse la precaución cuando se administre este fármaco a esta población de pacientes.

Los datos preclínicos sobre itraconazol no revelan indicios de genotoxicidad, carcinogenicidad primaria o alteración de la fertilidad. A dosis elevadas, se observaron efectos sobre la corteza suprarrenal, hígado y sistema fagocítico mononuclear, aunque parecen tener escasa importancia para el uso clínico propuesto. Se observó que itraconazol provoca un aumento dosis dependiente en la toxicidad materna, embriotoxicidad y teratogenia en ratas y ratones a dosis elevadas. Se observó una densidad mineral ósea general menor en perros jóvenes después de la administración crónica de itraconazol y, en ratas, reducción de la actividad de la placa ósea, adelgazamiento de la zona compacta de los huesos largos y aumento de la fragilidad ósea.

{0>Eudragit RL 100 (Ammonio Methacrylate Copolymer Type A)<}0{>Contenido de la cápsula: Ftalato de hipromelosa, almidón glicolato sódico de patata (tipo A), sílice coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Revestimiento de la cápsula dura: gelatina, Azul brillante FCF (E133) y dióxido de titanio (E171).

Tinta para impresión: Negra (SW-9008), formada por goma laca, hidróxido de potasio, óxido de hierro negro (E172) y agua purificada.

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No procede.

Frascos de HDPE: 3 años

Blíster de lámina de aluminio semiduro (oPA/Al/PVC): 3 años

Blíster Triplex (PVC/PE/PVdC): 2 años

Frascos de HDPE

Este medicamento no requiere condiciones de temperatura especiales de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad.

Blíster de lámina de aluminio semiduro

Este medicamento no requiere condiciones de temperatura especiales de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad.

Blíster triple

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad.

Blíster de aluminio (doble lámina) y blíster triple. Tamaños de envases: 4, 6, 7, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 60.

Frasco de HDPE con tapón de PP blanco a prueba de niños y un revestimiento termosellado. Tamaños de envases: 15, 30, 60, 90.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial.

ISDIN SA

Provençals, 33.

08019 Barcelona. España

77459

Fecha de la primera autorización: 23/12/2013

Renovación de la autorización: 20/12/2017

Febrero 2024.