METOPROLOL KRKA RETARD 95 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA EFG   

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 95 mg de metoprolol succinato equivalentes a 100 mg de metoprolol tartrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido de liberación prolongada.

95 mg: comprimidos recubiertos con película de color blanco a casi blanco, oval, biconvexo con una ranura en una cara del comprimido (dimensiones 13 mm x 8 mm). En una mitad de la ranura está marcado con una C y en la otra mitad un 3.

La ranura es sólo para facilitar la rotura para tragarlo más fácilmente y no para dividirlo en dosis iguales.

Adultos

• Hipertensión.
• Angina de pecho.
• Arritmias cardíacas, especialmente incluyendo taquicardia supraventricular, reducción del ritmo ventricular en fibrilación atrial y en extrasístoles ventriculares.
• Problemas funcionales del corazón con palpitaciones.
• Prevención de la muerte cardíaca y reinfarto después de la fase aguda del infarto de miocardio.
• Profilaxis de la migraña.
• Insuficiencia cardiaca sintomática crónica estable con función sistólica del ventrículo izquierdo dañada.

Niños y adolescentes de 6-18 años de edad

•              Tratamiento de hipertensión.

• Hipersensibilidad a metoprolol, otros betabloqueantes o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes con insuficiencia cardiaca inestable y no compensada (edema pulmonar, hipoperfusión o hipotensión) y pacientes con tratamiento continuo o intermitente con tratamiento positivo intrópico actuando mediante agonismo con los receptores beta.
• Bradicardia sintomática o hipotensión. Metoprolol no se debe administrar a pacientes en los que se sospecha infarto de miocardio agudo y ritmo cardiaco de < 45  latidos/min, intervalo PQ > 0.24 segundos o presión arterial sistólica  < 100 mmHg.
• En la indicación de insuficiencia cardíaca, los pacientes con presión arterial en decúbio supino por debajo de 100 mmHg repetidamente deben ser reevaluados antes de que se incie el tratamiento.
• Shock cardiogénico.
• Bloqueo AV de segundo y tercer grado.
• Síndrome de seno enfermo (siempre que no haya marcapasos).
• Enfermedad arterial periférica grave con amenaza de gangrena.

La administración intravenosa de verapamilo no se debe dar a pacientes tratados con beta-bloqueantes.

Metoprolol puede agravar los síntomas de trastornos circulatorios arteriales periféricos, p. ej. claudicación intermitente, los síntomas de función renal gravemente dañada, condiciones agudas serias con acidosis metabólica y tratamiento concomitante con digitálicos.

En pacientes con angina de Prinzmetal la frecuencia y la extensión de los ataques de angina pueden aumentar debido a la contracción de los vasos coronarios mediada por alfa-receptores. Por esta razón los beta-bloqueantes no selectivos no deben ser utilizados en estos pacientes. Se deben usar con precaución los bloqueantes selectivos de los receptores beta1.

En asma bronquial u otras enfermedades de pulmón obstructivas crónicas, se debe administrar concomitantemente un tratamiento broncodilatador. Puede ser necesario aumentar la dosis de beta2-estimulantes.

Durante el tratamiento con Metoprolol Krka el riesgo de interferir con el metabolismo de carbohidratos o enmascarar la hipoglucemia es menor que con los beta-bloqueantes no selectivos.

En muy raras ocasiones, puede agravarse un trastorno de la conducción AV preexistente de grado moderado (que puede dar lugar a un bloqueo AV) .

El tratamiento con betabloqueantes puede agravar el tratamiento de una reacción anafiláctica . El tratamiento con adrenalina en dosis normales no siempre da el efecto terapéutico esperado. Si Metoprolol Krka se da a un paciente con feocromocitoma , se debe considerar el tratamiento con un bloqueador alfa.

Los datos de eficacia/seguridad de los estudios clínicos controlados en insuficiencia cardiaca grave sintomática estable ( NYHA clase IV ) son limitados. El tratamiento de la insuficiencia cardíaca en estos pacientes por lo tanto, sólo debe ser iniciado por médicos con experiencia especial y formación en este área ( ver sección 4.2 ) .

Los pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática en asociación con infarto agudo de miocardio y angina de pecho inestable fueron excluidos del estudio en el que se basa la indicación de insuficiencia cardíaca. La eficacia/seguridad para el tratamiento del infarto agudo de miocardio en asociación con estas condiciones por lo tanto no ha sido documentado . El uso en insuficiencia cardiaca inestable no compensada está contraindicado.

La interrupción repentina de los beta-bloqueantes, especialmente en pacientes de alto riesgo, puede ser peligrosa y puede agravar la insuficiencia cardíaca crónica, así como aumentar el riesgo de infarto de miocardio y muerte súbita. La retirada de Metoprolol Krka debe, por tanto, si es posible, hacerse gradualmente durante al menos dos semanas cuando la dosis se reduce a la mitad en cada paso, hasta llegar a la dosis final cuando un comprimido de 23,75 mg de metoprolol succinato (25 mg de metoprolol tartrato) se reduce a medio comprimido. La dosis final se debe administrar durante al menos cuatro días antes de la interrupción. Si se presentan síntomas, se recomienda una velocidad de retirada más lenta.

Antes de la cirugía, el anestesista debe ser informado de que el paciente está tomando Metoprolol Krka. No se recomienda interrumpir el tratamiento con betabloqueantes en pacientes sometidos a cirugía. Se debe evitar iniciar el tratamiento agudo de altas dosis de metoprolol en los pacientes sometidos a cirugía no cardíaca, ya que se ha asociado con bradicardia, hipotensión y accidente cerebrovascular incluyendo desenlace fatal en pacientes con factores de riesgo cardiovascular.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Metoprolol es un sustrato del CYP2D6. Los fármacos que inhiben el CYP2D6 pueden tener un efecto en la concentración plasmática de metoprolol. Ejemplos de fármacos que inhiben CYP2D6 son quinidina, terbinafina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, celecoxib, propafenon y difenhidramina.Cuando se inicia el tratamiento con estos fármacos puede que tenga que ser reducida la dosis de Metroprolol Krka en pacientes tratados con Metroprolol Krka.

Se deben evitar las siguientes combinaciones con Metoprolol Krka:

Derivados del ácido barbitúrico: Los barbitúricos (investigado para pentobarbital) inducen el metabolismo de metoprolol por inducción enzimática.

Propafenona: Después de la administración de propafenona a cuatro pacientes en tratamiento con metoprolol, las concentraciones plasmáticas de metoprolol aumentaron 2-5 veces y dos pacientes experimentaron efectos secundarios típicos de metoprolol. La interacción se confirmó en ocho voluntarios sanos. La interacción se explica probablemente por el hecho de que la propafenona, de manera similar a la quinidina, inhibe el metabolismo de metoprolol a través del citocromo P450 2D6 . La combinación es probablemente difícil de manejar ya que propafenona también tiene propiedades beta-bloqueantes.

Verapamilo: En combinación con medicamentos beta bloqueantes (descrito para atenolol, propranolol y pindolol) verapamilo puede causar bradicardia y caída de la presión sanguínea. Verapamilo y los beta-bloqueantes tienen efectos inhibitorios aditivos en la conducción AV y la función del nódulo sinusal.

Las siguientes combinaciónes con Metoprolol Krka pueden requerir una modificación de la dosis:

Amiodarona: El informe de un caso sugiere que los pacientes tratados con amiodarona pueden desarrollar bradicardia sinusal pronunciada cuando se tratan simultáneamente con metoprolol. Amiodarona tiene una vida media extremadamente larga (sobre 50 días), lo que implica que las interacciones pueden ocurrir durante un largo tiempo después de interrumpir el tratamiento.

Antiarrítmicos, clase I: Los antiarrítimicos Clase I y los fármacos beta-bloqueantes tienen efectos intrópicos negativos aditivos, lo que puede resultar en efectos adversos hemodinámicos graves en pacientes con la función ventricular izquierda dañada. Se debe evitar la combinación en “síndrome de disfunción sinusal” y conducción AV patológica. La interacción está mejor documentada para disopiramida.

Medicamentos anti-inflamatiorios no-esteroideos /antireumáticos: Los AINEs-antiflogísticos han mostrado contrarrestar el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes. Principalmente, se ha estudiado la indometacina. Esta interacción probablemente no ocurre con sulindac. Se ha llevado a cabo un estudio de interacción negativa con diclofenaco.

Glucósidos digitálicos: Los glucósidos digitálicos en asociación con ß-bloqueantes, puede incrementar el tiempo de conducción auriculoventricular y puede inducir a bradicardia.

Difenidramina: Difenidramina disminuye (2,5 veces) el aclaramiento de metoprolol a alfa-hidroximetoprolol via CYP 2D6 en personas con hidroxilación rápida. Se mejoran los efectos de metoprolol.

Diltiazem: Diltiazem y los beta-bloqueantes tienen efectos inhibidores aditativos en la condución AV y función del nódulo sinusal. Se ha observado bradicardia pronunciada (informes de casos) durante el tratamiento de combinación con diltiazem.

Epinefrina: Hay aproximadamente diez informes sobre pacientes tratados con receptores beta-bloqueantes no selectivos (incluyendo pindolol y propranolol) que desarrollaron hipertensión y bradicardia pronunciadas después de la administración de epinefrina (adrenalina) . Estas observaciones clínicas se han confirmado en estudios en voluntarios sanos . También se ha sugerido que la epinefrina (adrenalina) en anestésicos locales puede provocar estas reacciones tras la administración intravascular. El riesgo es probablemente menor con beta-bloqueantes cardioselectivos.

Fenilpropanolamina: fenilpropanolamina(norefedrina) en dosis individuales de 50 mg puede aumentar la presión arterial diastólica a valores patológicos en voluntario sanos. Generalmente el propranolol contraresta el aumento de la presión arterial inducido por fenilpropanolamina. Sin embargo, los betabloqueantes pueden provocar reacciones hipertensivas paradógicas en pacientes que toman altas dosis de fenilpropanolamina. Se han descrito un par de casos de crisis hipertensivas durante el tratamiento sólo con fenilpropanolamina.

Quinidina: La quinidina inhibe el metabolismo de metoprolol en los llamados hidroxiladores rápidos (más de 90 % en Suecia) con los niveles en plasma marcadamente elevados y un mayor beta- bloqueo como resultado. La correspondiente interacción podría ocurrir con otros beta-bloqueantes metabolizados por la misma enzima (citocromo P450 2D6).

Clonidina: La reacción hipertensiva cuando se retira repentinamente clonidina puede estar potenciada por los beta-bloqueantes. Si el tratamiento concomitante con clonidina se va a suspender, la medicación con beta- bloqueantes se debe suspender varios días antes de la clonidina.

Rifampicin: Rifampicina puede inducir el metabolismo de metoprolol resultando en una disminución de los niveles en plasma.

Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros beta-bloqueantes (es decir, gotas para los ojos) o inhibidores de la MAO deben mantenerse bajo estrecha vigilancia. En los pacientes que reciben tratamiento con beta-bloqueantes, la inhalación de anestésicos potencia el efecto cardio-depresivo. Las dosis de antidiabéticos orales pueden tener que ser reajustadas en pacientes que reciben beta bloqueantes. La concentración plasmática de metoprolol puede aumentar cuando la cimetidina o hidralazina se administran simultáneamente.

Embarazo

Metoprolol Krka sólo debería ser administrado durante embarazo y lactancia cuando su uso esté considerado esencial. En general, los betabloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo que puede estar asociado con un retraso en el crecimiento, muerte intrauterina, aborto y parto precoz. Se sugiere por tanto que se lleve a cabo una monitorización maternofetal en mujeres embarazadas tratadas con metoprolol. Los beta-bloqueantes pueden causar bradicardia en el feto y en el recién nacido. Esto se debe considerar si estos medicamentos se prescriben en el último trimestre y en asociación con el parto.

Metoprolol Krka debe ser gradualmente retirado 48-72 horas antes del nacimiento planificado.Si esto no es posible se deben controlar los signos y síntomas de betabloqueo ene el recién nacido durante 48-72 horas después del parto (p.ej., complicaciones cardiacas y pulmonares).

Lactancia

Metoprolol se concentra en leche materna en cantidades que se corresponden con aproximadamente tres veces la cantidad encontrada en el plasma de la madre. El riesgo de reacciones dañiñas con respecto a la lactancia en el niño parece ser bajo a dosis terapéuticas del medicamento. Sin embargo el niño lactante debe ser controlado para signos de beta-bloqueo.

Fertilidad

No existen datos disponibles.

Dado que pueden ocurrir mareos y fatiga durante el tratamiento con metoprolol, esto se debe considerar cuando se requiera atención estricta, p.ej., cuando se conduzca o manejen máquinas.

Las reacciones adversas se presentan en aproximadamente el 10% de los pacientes y por lo general están relacionadas con la dosis. Las reacciones adversas relacionadas con metoprolol, se presentan a continuación, clasificadas por órganos y frecuencia. La frecuencia de las reacciones adversas se ha clasificado de acuerdo con la convención de frecuencias MedDRA.

• Muy frecuente (=1/10)
• Frecuente (=1/100 a 1/10)
• Poco frecuente(=1/1,000 a 1/100)
• Raras (=1/10,000 a 1/1,000)
• Muy raras (< 1/10,000)
• Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

Toxicidad

En un adulto 7.5g causaron intoxicación letal. En un niño de 5 años 100 mg no ocasionaron síntomas después del lavado gástrico. 450 mg en un niño de 12 años y 1,4g en un adulto resultaron en una intoxicación moderada, en un adulto 2,5 g causaron una intoxicación grave y en un adulto 7,5 mg causaron una intoxicación muy grave.

Síntomas

Los síntomas cardiovasculares son los más importantes, pero en algunos casos, especialmente en niños y adolescentes, pueden dominar los síntomas del SNC y la depresión respiratoria: Bradicardia, bloqueo AV I-III, prolongación del intervalo QT (casos excepcionales), asistolia, hipotensión, perfusión periférica pobre, insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico, depresión respiratoria, apnea. Otros: fatiga, confusión, inconsciencia, temblor sutil, calambres, perspiración, parestesia, broncoespasmo, náusea, vómitos, posibilidad de espasmos esofágicos, hipoglucemia (especialmente en niños) o hiperglucemia, hiperpotasemia, efectos en los riñones y síndrome miasténico transitorio. La ingestión concomitante de alcohol, antihipertensivos, quinidina o barbitúricos puede agravar la situación del paciente. Los primeros signos de sobredosis pueden ser vistos de 20 minutos a 2 horas tras la ingestión.

Tratamiento

Se debe tratar al pacienteen una instalación que pueda proporcionar medidas adecuadas de apoyo, seguimiento y supervisión.

Si está justificado, se puede utilizar lavado gástrico y/o el carbón activado.

Atropina, fármacos adrenoestimulantes o marcapasos para el tratamiento de trastornos de la conducción y bradicardia.

Se deben tratar la hipotensión, insuficiencia cardiaca aguda y el shock con una expansión adecuada de volumen, administración de glucagón (si fuese necesario seguido de una perfusión intravenosa de glucagón), administración intravenosa de fármacos estimulantes de receptores adrenérgicos como la dobutamina, con la adición de agonistas del receptor a1  en vasodilatación. También se debe considerar el uso intravenoso de Ca2+.

Se deben hacer con muy amplia indicación la intubación y ventilación mecánica. El marcapasos es una opción. . En parada circulatoria en relación con la sobredosis, se podrían requerir medidas de reanimación durante varias horas.

El broncoespasmo por lo general se puede revertir con broncodilatadores.

Grupo farmacoterapéutico: agentes betabloqueantes selectivos, ATC: C07AB02.

El metoprolol es un bloqueante selectivo de los receptores beta1, es decir, metoprolol afecta a los receptores beta1 del corazón en dosis más bajas que las necesarias para afectar a los receptores beta2 en los vasos periféricos y los bronquios. La selectividad para metoprolol es dependiente de la dosis, pero, como la concentración plasmática máxima de esta forma farmacéutica es significativamente menor en comparación con la misma dosis con comprimidos normales, se obtiene un mayor grado de selectividad beta1 con la forma de farmacéutica de liberación prolongada.

Metoprolol no tiene ningún efecto beta-estimulante y tiene poco efecto estimulante en membrana. Los beta-bloqueantes tienen efecto crontrópico e inotrópico negativo.

El tratamiento con metoprolol reduce el efecto de las catecolaminas en asociación con la tensión física y psíquica y conduce a una menor frecuencia cardíaca, gasto cardíaco y presión arterial. En situaciones de estrés con un aumento de la liberación de adrenalina de las glándulas suprarrenales, metoprolol no impide la dilatación vascular fisiológica normal. En dosis terapéuticas, metoprolol tiene menos efecto contráctil en los músculos bronquiales que los beta-bloqueantes no selectivos. Esta propiedad permite el tratamiento de pacientes con asma bronquial y otras enfermedades pulmonares obstructivas pronunciadas con metoprolol en combinación con estimulantes de los receptores beta2. Metoprolol influye en la liberación de insulina y el metabolismo de hidratos de carbono en menor medida que los beta-bloqueantes no selectivos y por lo tanto también puede ser administrado a pacientes con diabetes mellitus. La reacción cardiovascular en hipoglucemia, p.ej., taquicardia, está menos influenciada por metoprolol y el retorno del nivel de azúcar en sangre a la normalidad es más rápido que para los betabloqueantes no selectivos.

En la hipertensión, el metoprolol reduce la presión arterial de manera significativa durante más de 24 horas tanto acostado como en posición vertical, así como durante el ejercicio. En el tratamiento con metoprolol se observa inicialmente un aumento en la resistencia vascular periférica. En el tratamiento a largo plazo, sin embargo, la disminución en la presión sanguínea puede ser debida a una disminución en la resistencia vascular periférica y un gasto cardíaco sin cambios.

Población pediátrica
En 144 pacientes pediátricos (de 6 a 16 años de edad) con hipertensión principalmente esencial, metoprolol ha demostrado en un estudio de 4 semanas que reduce la presión arterial sistólica con 5,2 mmHg con 0,2 mg / kg (p = 0,145), 7,7 mm de Hg para 1,0 mg / kg (p = 0,027) y 6,3 mmHg para 2,0 mg / kg dosis (p = 0,049), con un máximo de 200 mg/día en comparación con 1,9 mmHg en el grupo placebo. Para la presión arterial diastólica, esta reducción fue de 3,1 (p = 0,655), 4,9 (p = 0,280), 7,5 (p = 0,017) y 2,1 mmHg, respectivamente. No se observaron diferencias aparentes en la reducción de la presión arterial según la edad, el estadio de Tanner o raza.

Metoprolol reduce el riesgo de muertes cardiovasculares en hombres con hipertensión moderada/grave. No existe ningún desequilibrio en el balance electrolítico.

Efecto en la insuficiencia cardíaca crónica
En MERIT-HF, un estudio de supervivencia con 3991 pacientes con insuficiencia cardiaca (NYHA II-IV) y disminución de la fracción de eyección (= 0,40), metoprolol ha demostrado aumentar la supervivencia y reducir el número de hospitalizaciones. En el tratamiento a largo plazo los pacientes experimentan una mejoría general de los síntomas (clase New York Heart Association y la puntuación Global de Evaluación de Tratamiento).

Además, se ha demostrado que el tratamiento con metoprolol aumenta la fracción de eyección y reduce los volumenes telesistólico y telediastólico del ventrículo izquierdo..

En taquiarritmias el efecto del aumento de la actividad simpatolítica se bloquea y esto da una frecuencia cardíaca más baja principalmente por la automatización reducida en las células marcapasos, pero también a través de un tiempo de conducción supraventricular prolongado. Metoprolol reduce el riesgo de reinfarto y muerte cardíaca, especialmente la muerte súbita después de un infarto de miocardio.

Metoprolol Krka Retard comprimidos de liberación prolongada se compone de esferas micro-encapsuladas de succinato de metoprolol, y cada esfera es una unidad de depósito separada. Cada esfera se recubre con una membrana polimérica, que controla la velocidad de liberación del fármaco. El comprimido se desintegra rápidamente en contacto con el fluido por lo que las esferas se dispersan sobre una superficie grande en el tracto gastrointestinal. La liberación es independiente del pH del líquido que le rodea y continúa con una velocidad prácticamente constante durante aproximadamente 20 horas. La forma farmacéutica da una concentración en plasma constante y duración del efecto de incluso 24 horas.

La absorción es completa después de la administración oral y la sustancia se absorbe a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, también en el colon. La biodisponibilidad de Metoprolol Krka es de 30-40%. El metoprolol se metaboliza en el hígado, principalmente por la CYP2D6. Se han identificado tres metabolitos principales, aunque ninguno tiene un efecto beta-bloqueante de importancia clínica. El metoprolol se excreta a aproximadamente el 5% en forma inalterada por el riñón, la dosis restante en forma de metabolitos.

Población pediátrica

El perfil farmacocinético de metoprolol en pacientes hipertensos pediátricos de 6-17 años es similar a la farmacocinética descrita anteriormente en los adultos. El aclaramiento oral aparente (CL/ F) aumentó linealmente con el peso corporal.

No existen otros datos preclínicos relevantes a parte de los ya mencionados en otros apartados de esta ficha técnica.

Núcleo de comprimido

Sílice coloidal anhidra

Celulosa microcristalina

Hipromelosa

Laurilsulfato sódico

Polisorbato 80

Glicerol

Hidroxipropilcelulosa

Etilcelulosasa

Estearil fumarato sódico

Película de recubrimiento

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Talco

Propilenglicol

No procede.

3 años

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Blister (PVC/PE/PVDC- Al): 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 y 100 comprimidos, en una caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

95 mg comprimidos: 81030

Fecha primera autorización: Junio 2016

Fecha renovación autorización: Julio 2020

Julio 2020