ILOPROST RAFARM 10 MICROGRAMOS/ML SOLUCION PARA INHALACION POR NEBULIZADOR   

1 ml de solución contiene 10 microgramos de iloprost (como iloprost trometamol).

Cada ampolla de 1 ml de solución contiene 10 microgramos de iloprost.

Cada ampolla de 2 ml de solución contiene 20 microgramos de iloprost. 

Excipiente con efecto conocido

Cada ml contiene 0,81 mg de etanol 96% (equivalente a 0,75 mg de etanol).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución para inhalación por nebulizador.

Solución transparente e incolora.

Tratamiento de pacientes adultos con hipertensión pulmonar primaria, clase funcional III de la NYHA, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio físico y los síntomas.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-              Patologías en las que los efectos de iloprost sobre las plaquetas puedan aumentar el riesgo de hemorragias (por ejemplo, úlcera péptica activa, traumatismo, hemorragia intracraneal).

-              Cardiopatía coronaria grave o angina inestable.

-              Infarto de miocardio en los seis meses anteriores.

-              Insuficiencia cardiaca descompensada sin supervisión médica estricta.

-              Arritmias graves.

-              Episodios cerebrovasculares (por ejemplo, accidente isquémico transitorio, ictus) en los 3 meses anteriores.

-              Hipertensión pulmonar debida a enfermedad venoclusiva.

-              Valvulopatías congénitas o adquiridas con alteraciones clínicamente significativas de la función miocárdica no relacionadas con la hipertensión pulmonar.

No se recomienda el uso de iloprost en pacientes con hipertensión pulmonar inestable, con insuficiencia cardíaca derecha avanzada. Se debe considerar el cambio a otro tratamiento farmacológico en caso de deterioro o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca derecha.

Hipotensión

Se deberá controlar la presión arterial al inicio del tratamiento con iloprost. En pacientes con hipotensión y en pacientes con hipotensión postural, o aquellos que están en tratamiento con medicamentos que se conoce pueden disminuir la presión arterial, se deberá emplear con precaución para evitar una hipotensión aún mayor. No se debe instaurar iloprost en pacientes con una presión arterial sistólica inferior a 85 mmHg.

Los médicos deben prestar atención a la presencia de situaciones o medicamentos concomitantes que puedan aumentar el riesgo de hipotensión y síncope (ver sección 4.5).

Síncope

La duración del efecto vasodilatador pulmonar del iloprost inhalado es corta (de una a dos horas).

El síncope es un síntoma frecuente de la enfermedad en sí y se puede producir también durante el tratamiento. Los pacientes que presenten síncope asociado a hipertensión pulmonar deben evitar todo esfuerzo excepcional, por ejemplo, durante la práctica de ejercicio físico. Puede ser útil realizar una inhalación antes del ejercicio físico. La aparición incrementada de síncope puede indicar lapsos terapéuticos, eficacia insuficiente y/o deterioro de la enfermedad. Se debe considerar la necesidad de adaptar y/o modificar el tratamiento (ver sección 4.8).

Pacientes con enfermedades de las vías respiratorias

La inhalación de iloprost podría inducir broncoespasmo, especialmente en los pacientes con hiperreactividad bronquial (ver sección 4.8). Además, no se ha establecido el efecto beneficioso de iloprost en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma grave. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con infecciones pulmonares agudas concomitantes, EPOC y asma grave.

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Si aparecen signos de edema pulmonar se debe considerar la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva pulmonar asociada y se debe interrumpir el tratamiento con iloprost.

Interrupción del tratamiento

Si se interrumpe el tratamiento con iloprost, no se descarta formalmente el riesgo de un efecto de rebote. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente cuando se interrumpa el tratamiento con iloprost inhalado, y se debe considerar un tratamiento alternativo en los pacientes en estado crítico.

Insuficiencia renal o hepática

Los datos disponibles con la administración de iloprost por vía intravenosa indicaron que la eliminación de iloprost está reducida en los pacientes con insuficiencia hepática y en los que presentan insuficiencia renal que precisa diálisis (ver sección 5.2). Se recomienda un ajuste de la dosis inicial cuidadoso con intervalos de dosificación de 3-4 horas (ver sección 4.2).

Niveles de glucemia

El tratamiento oral prolongado con clatrato de iloprost en perros durante un período máximo de un año se asoció con niveles de glucemia en ayunas ligeramente elevados. No se puede excluir que esto sea también relevante en el ser humano con el tratamiento prolongado con iloprost.

Exposición accidental a iloprost

Para reducir al mínimo la exposición accidental, se recomienda utilizar iloprost con nebulizadores dotados de sistemas activados por la inhalación (como por ejemplo, Breelib o I-Neb) y mantener la habitación bien ventilada. Los recién nacidos, lactantes y embarazadas no deben ser expuestos a iloprost en el aire ambiental.

Contacto cutáneo y ocular, ingestión oral

La solución para inhalación por nebulizador iloprost no debe entrar en contacto con la piel y los ojos; se debe evitar la ingestión oral de la solución iloprost. Durante la sesión de nebulización se debe evitar la mascarilla facial, y emplearse sólo la boquilla.

Iloprost Rafarm 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizadorcontiene etanol

Iloprost Rafarm 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizadorcontiene pequeña cantidad de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis.

Este medicamento contiene 0.081% w/v de etanol (alcohol), que se corresponde con una cantidad de 0.81 mg/ml.

Cambio al nebulizador Breelib

Se dispone de datos limitados sobre el uso del nebulizador Breelib. En pacientes que cambien de un dispositivo alternativo al nebulizador Breelib, la primera inhalación se debe realizar con iloprost 10 microgramos/ml (ampolla de 1 ml) administrando 2,5 microgramos de iloprost en la boquilla y bajo estrecha supervisión médica para asegurar que la rápida inhalación proporcionada con Breelib se tolera bien. Se debe realizar una primera administración con 2,5 microgramos aunque el paciente ya haya estado estable con 5 microgramos inhalados con un dispositivo alternativo (ver sección 4.2).

Iloprost puede potenciar el efecto de los vasodilatadores y agentes antihipertensivos y por tanto favorecer el riesgo de hipotensión (ver sección 4.4). Se recomienda precaución en caso de administración concomitante de iloprost con otros agentes antihipertensivos o vasodilatadores, ya que puede ser necesario ajustar las dosis.

Dado que iloprost inhibe la función plaquetaria, su uso con las siguientes sustancias puede aumentar la inhibición plaquetaria mediada por iloprost, aumentando así el riesgo de sangrado:

•              anticoagulantes, como

- heparina,

- anticoagulantes orales (cumarínicos o directos),

•              con otros inhibidores de la agregación plaquetaria, como

- ácido acetilsalicílico,

- medicamentos antiinflamatorios no esteroideos,

- inhibidores no selectivos de la fosfodiesterasa, como pentoxifilina,

- inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 3 (PDE3), como cilostazol o anagrelida,

- ticlopidina,

- clopidogrel,

- antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa, como abciximab, eptifibatida, tirofibán

- defibrotida.

Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes que toman anticoagulantes u otros inhibidores de la agregación plaquetaria de acuerdo con la práctica médica habitual.

La perfusión intravenosa de iloprost carece de efecto sobre la farmacocinética de dosis orales repetidas de digoxina o sobre la farmacocinética del activador tisular del plasminógeno (t-PA) administrado de forma simultánea en los pacientes.

Aunque no se han realizado estudios clínicos, los estudios in vitro en los que se ha evaluado la capacidad inhibidora del iloprost sobre la actividad de las enzimas del citocromo P450 han revelado que no cabe esperar que iloprost inhiba de forma importante el metabolismo de los fármacos a través de estas enzimas.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con iloprost (ver sección 4.4).

Embarazo

Las mujeres con hipertensión pulmonar (HP) deben evitar quedarse embarazadas ya que puede llevar a un empeoramiento potencialmente mortal de la enfermedad.

Los estudios realizados en animales han mostrado efectos sobre la reproducción (ver sección 5.3).

Los datos relativos al uso de iloprost en mujeres embarazadas son limitados. Si se produce un embarazo, teniendo en cuenta el beneficio potencial para la madre, el uso de iloprost durante el embarazo puede ser considerado, sólo tras una evaluación beneficio-riesgo cuidadosa, en aquellas mujeres que decidan proseguir con el mismo a pesar de los riesgos conocidos de hipertensión pulmonar durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si iloprost o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se han observado niveles muy bajos de iloprost en la leche de ratas (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo potencial en lactantes y es preferible evitar la lactancia durante el tratamiento con iloprost.

Fertilidad

Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos perjudiciales de iloprost sobre la fertilidad.

La influencia de iloprost sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante para pacientes que experimenten síntomas de hipotensión como mareo.

Es preciso tener cuidado al inicio del tratamiento hasta que se hayan determinado los efectos sobre la persona.

Resumen del perfil de seguridad

Además de los efectos locales que resultan de la administración de iloprost en inhalación, como la tos, las reacciones adversas de iloprost son debidas a las propiedades farmacológicas de las prostaciclinas.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas (≥ 20 %) en los ensayos clínicos incluyen vasodilatación (incluyendo hipotensión), cefalea y tos. Las reacciones adversas más graves fueron hipotensión, episodios de sangrado y broncoespasmo.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas recogidas en la siguiente tabla se basan en datos agrupados de ensayos clínicos de fase II y III que incluyeron 131 pacientes tratados con el medicamento y en datos del seguimiento post-comercialización. Las frecuencias de las reacciones adversas se definen como muy frecuentes ( ≥1/10) y frecuentes (≥1/100 a <1/10). Las reacciones adversas identificadas únicamente durante el seguimiento post-comercialización y para las que la frecuencia no pudo estimarse a partir de los datos de los ensayos clínicos, se recogen en la columna de “Frecuencia no conocida”.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencias

* Se han comunicado casos potencialmente mortales y/o mortales

§ Ver sección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los episodios de sangrado (en su mayoría epistaxis y hemoptisis) fueron muy frecuentes, como era de esperar en este tipo de pacientes, ya que gran parte de ellos están en tratamiento con medicación anticoagulante. El riesgo de sangrado puede aumentar en los pacientes tratados de forma conjunta con inhibidores potenciales de la agregación plaquetaria o anticoagulantes (ver sección 4.5). Entre los casos mortales se encontraban hemorragias cerebrales e intracraneales.

El síncope es un síntoma frecuente de la propia enfermedad, pero también puede aparecer durante el tratamiento. El aumento de la frecuencia en la aparición de síncope puede estar relacionado con el deterioro de la enfermedad o con una eficacia insuficiente del medicamento (ver sección 4.4).

En ensayos clínicos, se notificó edema periférico en el 12,2 % de los pacientes tratados con iloprost y en el 16,2 % de los tratados con placebo. El edema periférico es un síntoma muy frecuente de la propia enfermedad, pero también puede aparecer durante el tratamiento. La aparición de edema periférico puede estar relacionada con el deterioro de la enfermedad o con una eficacia insuficiente del medicamento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacion. Ello permite una supervision continuada de la relation beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a traves del Sistema Espanol de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es..

Síntomas

Se notificaron los casos de sobredosis. Los síntomas de sobredosis están principalmente relacionados con el efecto vasodilatador de iloprost. Los síntomas frecuentemente observados tras una sobredosis son mareo, cefalea, rubefacción, náuseas, dolor mandibular o de espalda. También puede producirse hipotensión, aumento de la presión arterial, bradicardia o taquicardia, vómito, diarrea y dolor en las extremidades.

Tratamiento

No se conoce un antídoto específico. Se recomienda la interrupción de la sesión de inhalación, vigilancia y tratamiento sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos, inhibidores de la agregación plaquetaria excluyendo heparina, código ATC: B01AC11

Iloprost, el principio activo de este medicamento, es un análogo sintético de la prostaciclina. Se han observado los siguientes efectos farmacológicos in vitro:

• Inhibición de la agregación, adhesión y liberación plaquetarias.

• Dilatación de arteriolas y vénulas.

• Aumento de la densidad capilar y disminución de la permeabilidad capilar aumentada en la

          microcirculación provocada por mediadores tales como serotonina o histamina.

• Estimulación del potencial fibrinolítico endógeno.

Los efectos farmacológicos tras la inhalación de Iloprost son:

Vasodilatación directa del lecho arterial pulmonar con una mejoría significativa consiguiente de la presión arterial pulmonar, de la resistencia vascular pulmonar, del gasto cardiaco y de la saturación venosa de oxígeno mixta.

En un pequeño estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración (estudio STEP), 34 pacientes fueron tratados con bosentan 125 mg dos veces al día durante al menos 16 semanas y que presentaron condiciones hemodinámicas estables antes de ser reclutados, toleraron la adición de iloprost inhalado a la concentración de 10 microgramos/ml (hasta 5 microgramos de 6 a 9 veces al día durante las horas de vigilia). La dosis media inhalada al día fue de 27 microgramos y el número medio de inhalaciones por día fue de 5,6. Los efectos adversos agudos en pacientes que recibían bosentan e iloprost de forma concomitante fueron consistentes con aquellos observados en una experiencia más amplia en el estudio de fase III, en el que los pacientes sólo recibieron iloprost. No pudo obtenerse una conclusión fiable sobre la eficacia de la asociación, ya que el tamaño de la muestra era limitado y el estudio fue de corta duración.

No se dispone de datos de ensayos clínicos en los que se haya comparado directamente en

observaciones intrapaciente la respuesta hemodinámica aguda después de la administración de iloprost intravenoso e iloprost inhalado. La hemodinámica observada sugiere una respuesta aguda con un efecto preferente del tratamiento inhalado sobre los vasos pulmonares. El efecto vasodilatador pulmonar de cada inhalación se estabiliza en una o dos horas.

Sin embargo, se considera que el valor predictivo de estos datos hemodinámicos agudos es limitado, ya que la respuesta aguda no se correlaciona en todos los casos con un efecto beneficioso a largo plazo del tratamiento con iloprost inhalado.

Eficacia en pacientes adultos con hipertensión pulmonar

Se ha realizado un ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego, multicéntrico controlado con placebo (estudio RRA02997) con 203 pacientes adultos (iloprost inhalado a la concentración de 10 microgramos/ml: N = 101; placebo n = 102) con hipertensión pulmonar estable. El iloprost inhalado (o el placebo) fue añadido al tratamiento de estos pacientes que podía incluir una combinación de anticoagulantes, vasodilatadores (por ej. antagonistas del calcio), diuréticos, oxígeno y digitálicos, pero no PGI 2 (prostaciclina o sus análogos). De los pacientes incluidos, 108 fueron diagnosticados de hipertensión pulmonar primaria, 95 fueron diagnosticados de hipertensión pulmonar secundaria, de los cuales 56 estaban asociados a la enfermedad tromboembólica crónica, 34 con enfermedades del tejido conectivo (incluyendo CREST y esclerodermia) y 4 fueron considerados relacionados con medicamentos supresores del apetito. Los resultados basales de la prueba de la marcha de los 6 minutos reflejaron una limitación moderada al ejercicio: en el grupo con iloprost la media fue de 332 metros (mediana: 340 metros) y la media del grupo placebo fue de 315 metros (mediana: 321 metros). En el grupo de iloprost, la mediana de la dosis inhalada diaria fue 30 microgramos (intervalo 12,5 a 45 microgramos/día). La variable principal de eficacia definida para este ensayo fue un criterio de respuesta combinado consistente en una mejora de la capacidad de ejercicio físico (prueba de la marcha de los 6 minutos caminando) a las 12 semanas en por lo menos un 10 % respecto a los valores iniciales y la mejora de al menos una clase funcional de la NYHA a las 12 semanas respecto a los valores iniciales, y sin deterioro de la hipertensión pulmonar o muerte antes de las 12 semanas. La tasa de respuesta al iloprost fue 16,8 % (17/101) y la tasa de respuesta en el grupo placebo fue 4,9 % (5/102) (p = 0,007).

En el grupo tratado con iloprost, el cambio medio respecto a los valores iniciales a las 12 semanas de tratamiento, en la distancia caminada en la prueba de la marcha de los 6 minutos caminando, aumentó en 22 metros (-3,3 metros en el grupo placebo; no hay datos imputables a fallecimiento o falta de datos).

En el grupo tratado con iloprost la clase funcional de la NYHA mejoró en un 26 % de los pacientes (en los del grupo placebo: 15 %) (p = 0,032), no varió en un 67,7 % de los pacientes (en los del grupo placebo: 76 %) y empeoró en un 6,3 % (en los del grupo placebo: 9 %). Los parámetros hemodinámicos invasivos fueron valorados al inicio y después de 12 semanas de tratamiento.

Un análisis por subgrupos de pacientes mostró que no se observaba ningún efecto del tratamiento en comparación con el placebo en la prueba de la marcha de los 6 minutos caminando en el subgrupo de pacientes con hipertensión pulmonar secundaria.

En un subgrupo de 49 pacientes con hipertensión pulmonar primaria en tratamiento con iloprost inhalado durante 12 semanas (46 pacientes en el grupo placebo), se observó un aumento medio en la prueba de la marcha de los 6 minutos caminando de 44,7 metros respecto a un valor inicial medio de 329 metros frente al cambio de – 7,4 metros respecto a un valor inicial medio de 324 metros en el grupo placebo (no hay datos imputables a fallecimiento o falta de datos).

Población pediátrica

No se ha realizado ningún estudio con iloprost en niños con hipertensión pulmonar.

Absorción

Al administrar iloprost a la concentración de 10 microgramos/ml por vía inhalatoria en pacientes con hipertensión pulmonar o voluntarios sanos (dosis de iloprost en la boquilla: 5 microgramos; tiempo de inhalación entre 4,6 y 10,6 min), se observaron concentraciones plasmáticas máximas medias de aproximadamente 100 a 200 picogramo/ml al finalizar la sesión de inhalación. Estas concentraciones se reducen con una semivida comprendida aproximadamente entre 5 y 25 minutos. De 30 minutos a 2 horas después del final de la inhalación, iloprost no se detecta en el compartimiento central (límite de cuantificación de 25 picogramo/ml).

Distribución

No se realizaron estudios después de la inhalación.

Tras la perfusión intravenosa, el volumen de distribución aparente en estado de equilibrio fue de 0,6 a 0,8 l/kg en personas sanas. La unión total de iloprost a las proteínas plasmáticas es independiente de la concentración en el rango de 30 a 3.000 picogramo/ml y representa aproximadamente el 60 %, del cual el 75 % se une a la albúmina.

Biotransformación

No se realizaron estudios sobre el metabolismo de iloprost tras su administración por inhalación de iloprost.

Tras la administración intravenosa, iloprost se metaboliza mediante ß-oxidación de la cadena lateral carboxílica. No se elimina ninguna fracción de la sustancia sin modificar. El metabolito principal es el tetranor-iloprost, que está presente en la orina en forma libre y conjugada. El tetranor-iloprost es farmacológicamente inactivo como se ha demostrado en experimentos en animales. Los resultados de los estudios in vitro revelan que el metabolismo dependiente de CYP 450 sólo desempeña un pequeño papel en la biotransformación de iloprost. Además, estudios in vitro sugieren que el metabolismo de iloprost en los pulmones es similar tras la administración intravenosa y la inhalación.

Eliminación

No se realizaron estudios tras la administración por inhalación.

En personas con función hepática y renal normales, la disposición de iloprost tras la perfusión intravenosa se caracteriza, en la mayoría de los casos, por un perfil en 2 fases para las que se ha calculado unas semividas medias de 3 a 5 minutos y de 15 a 30 minutos. El aclaramiento total de  iloprost es de aproximadamente 20 ml/kg/min, lo que indica una contribución extrahepática en el metabolismo de iloprost.

Se realizó un estudio de equilibrio de masa empleando H-iloprost en sujetos sanos. Tras la perfusión intravenosa, se recuperó el 81 % de la radiactividad total, correspondiendo el 68 % a la orina y el 12 % a las heces. Los metabolitos se eliminan del plasma y de la orina en dos fases, para las que se han calculado semividas de 2 a 5 horas (plasma) y de 2 a 18 horas (orina).

Características farmacocinéticas después del uso con otros nebulizadores

Nebulizador Breelib:

En un estudio aleatorizado y cruzado, con 27 pacientes, estables con iloprost 10 microgramos/ml inhalado con I-Neb, se investigaron las características farmacocinéticas del iloprost después de la inhalación de dosis únicas de 2,5 ó 5 microgramos de iloprost utilizando el nebulizador Breelib o el sistema I-Neb AAD. Tras la inhalación de estas dosis con Breelib, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) y las exposiciones sistémicas (AUC(0-túltima)) aumentaron de manera proporcional a la dosis.

La Cmax y el AUC (0–túltima) tras la inhalación de 5 microgramos de iloprost administrados con iloprost 20 microgramos/ml, utilizando el nebulizador Breelib, fueron un 77 % y un 42 %, respectivamente, más altas en comparación con la inhalación de la misma dosis con iloprost10 microgramos/ml, utilizando el sistema I-Neb AAD. No obstante, la Cmax y el AUC (0–túltima) de iloprost tras la inhalación con Breelib se mantuvieron dentro del intervalo de valores observados con iloprost 10 microgramos/ml utilizando otros inhaladores en distintos estudios.

Nebulizador I-Neb AAD:

Las características farmacocinéticas en las condiciones específicas del estudio de tiempo de inhalación prolongado se investigaron en un estudio aleatorizado y cruzado con 19 varones adultos sanos tras la inhalación de dosis únicas de iloprost 10 microgramos/ml y de iloprost 20 microgramos/ml (dosis de 5 microgramos de iloprost en la boquilla) con el I-Neb. Se constataron exposiciones sistémicas comparables (AUC (0–túltima)) y unas concentraciones séricas máximas (Cmax) aproximadamente un 30 % más altas tras la inhalación de Iloprost 20 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizadoren comparación con iloprost 10 microgramos/ml, lo que concuerda con el menor tiempo de inhalación observado al utilizar iloprost 20 microgramos/ml.

Otras poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En un estudio realizado con iloprost en perfusión intravenosa, se observó que los pacientes con insuficiencia renal en fase terminal tratados con diálisis intermitente presentaban una disminución significativa del aclaramiento (CL medio = 5 ± 2 ml/minuto/kg) con relación a los pacientes con insuficiencia renal que no se tratan con diálisis intermitente (CL medio = 18 ± 2 ml/minuto/kg).

Insuficiencia hepática

Como iloprost se metaboliza principalmente en el hígado, las concentraciones plasmáticas del principio activo varían con las alteraciones de la función hepática. Se obtuvieron en un ensayo los resultados de 8 pacientes con cirrosis hepática que recibieron el preparado por vía intravenosa. Se estimó que el aclaramiento medio de iloprost era de 10 ml/minuto/kg.

Sexo

El sexo carece de importancia clínica en la farmacocinética de iloprost.

Pacientes de edad avanzada

No se ha investigado la farmacocinética en pacientes de edad avanzada.

Toxicidad sistémica

En estudios de toxicidad aguda, la administración de dosis intravenosas y orales únicas de iloprost produjo síntomas graves de intoxicación o la muerte (vía intravenosa) en dosis aproximadamente dos órdenes de magnitud por encima de la dosis terapéutica intravenosa. A la vista de la gran potencia farmacológica de iloprost y de las dosis absolutas terapéuticas necesarias, los resultados observados en los estudios de toxicidad aguda no indican un riesgo de efectos adversos agudos en seres humanos. Como cabe esperar con una prostaciclina, iloprost produjo efectos hemodinámicos (vasodilatación, enrojecimiento de la piel, hipotensión, inhibición de la función plaquetaria, dificultad respiratoria) y signos generales de intoxicación como apatía, alteraciones de la marcha y cambios posturales.

La administración de iloprost en perfusión continua por vía intravenosa o subcutánea durante un período de hasta 26 semanas en roedores y no roedores no causó toxicidad en ningún órgano en dosis 14 a 47 veces superiores a las terapéuticas sistémicas en seres humanos (determinadas mediante la concentración plasmática). Se observaron tan sólo efectos farmacológicos previsibles como hipotensión, enrojecimiento de la piel, disnea y aumento de la motilidad intestinal.

En un estudio de inhalación crónica en ratas durante 26 semanas, la dosis máxima alcanzable de 48,7 microgramos/kg/día se identificó como “nivel sin efecto adverso observable” (NOAEL). La exposición sistémica superó en más de 10 veces (Cmax, AUC acumulada) la exposición terapéutica en seres humanos tras la inhalación.

Genotoxicidad, carcinogénesis

Los estudios in vitro (células bacterianas, de mamíferos, linfocitos humanos) e in vivo (test de los micronúcleos) para la detección de efectos genotóxicos no evidenciaron potencial mutagénico.

No se observó potencial oncogénico del iloprost en estudios de carcinogénesis realizados en ratas y en ratones.

Toxicidad para la reproducción

En estudios de toxicidad embrionaria y fetal, la administración intravenosa continua de iloprost en ratas originó anomalías en falanges aisladas de las patas delanteras en algunos fetos/crías, de forma no dosis-dependiente.

Estas alteraciones no deben considerarse efectos teratogénicos, sino que más probablemente estén relacionados con un retraso del crecimiento inducido por iloprost en la organogénesis tardía debido a las alteraciones hemodinámicas en la unidad fetoplacentaria. No se constataron problemas en el desarrollo postnatal ni en la capacidad reproductiva de los descendientes que se criaron, lo que indica que el retraso observado en las ratas se compensó durante el desarrollo postnatal. En estudios comparables de toxicidad embrionaria en conejos y monos no se observaron estas anomalías digitales ni otras alteraciones estructurales macroscópicas incluso después de la administración de dosis considerablemente mayores, que se encontraban muchas veces por encima de la dosis humana. Se observó el paso de concentraciones bajas de iloprost y/o metabolitos a la leche materna en ratas (menos del 1 % de la dosis de iloprost administrada por vía intravenosa). No se constataron problemas en el desarrollo postnatal ni en la capacidad reproductiva de los animales expuestos durante la lactancia.

Tolerabilidad local, sensibilización por contacto y potencial antigénico

En estudios de inhalación en ratas, la administración de una formulación de iloprost a una concentración de 20 microgramos/ml durante un período de hasta 26 semanas no causó ninguna irritación local en las vías respiratorias superiores ni inferiores.

En un estudio de sensibilización dérmica (prueba de maximización) y en otro de antigenicidad en cobayas no se observó potencial de sensibilización.

Trometamol

Etanol

Cloruro de sodio

Ácido clorhídrico 1N (para el ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

60 meses.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Iloprost Rafarm 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizadoren ampollas transparentes que contienen 1 ml o 2 ml de solución para inhalación por nebulizador.

Iloprost Rafarm 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizadorestá disponible en:

•              Ampollas con 1 ml para uso del Breelib o del I-Neb AAD:

-              Envases que contienen 30 o 42 ampollas.

-              Envases múltiples que contienen 168 (4 x 42) ampollas para uso del Breelib o del I-Neb AAD.

Los cartuchos de 1 ml están marcados con un punto redondo amarillo.

•              Ampollas con 2 ml para uso del Venta-Neb:

-              Envases que contienen 30  ampollas.

-              Envases múltiples que contienen 300 (10 x 30) ampollas.

Los cartuchos de 2 ml están marcados con un punto redondo azul.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

En cada sesión de inhalación tiene que transferirse todo el contenido de una ampolla abierta de Iloprost Rafarm 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizadora la cámara de medicación inmediatamente antes de su uso.

Después de cada sesión de inhalación, la solución sobrante en el nebulizador debe desecharse. Además, deben seguirse minuciosamente las instrucciones de higiene y limpieza de los nebulizadores proporcionadas por los fabricantes de los dispositivos.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

RAFARM S.A.

12 Korinthou str., N. Psihiko,

15451 Athens,

Grecia

Τel: +30 210 6776550-1

Fax: +30 210 6776552

Febrero 2022

06/2021

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) www.aemps.gob.es