ZOLSKETIL PEGYLATED LIPOSOMAL 2 MG/ML CONCENTRADO PARA DISPERSION PARA PERFUSION   

Un ml de ZOLSKETIL pegylated liposomal contiene 2 mg de hidrocloruro de doxorubicina en una formulación liposomal pegilada.

ZOLSKETIL pegylated liposomal, una formulación liposomal, es hidrocloruro de doxorubicina encapsulada en liposomas con metoxipolietilenglicol (MPEG) unido a su superficie. Este proceso se denomina pegilación y evita que los liposomas sean detectados por el sistema mononuclear fagocítico (SMF), lo cual aumenta el tiempo de permanencia en sangre.

Excipientes con efecto conocido

Contiene fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada (procedente de la soja) – ver sección 4.3.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para dispersión para perfusión.

Una dispersión translúcida y de color rojo contenida en un vial de vidrio transparente. Cuando se inspecciona bajo condiciones de visibilidad adecuadas debe estar prácticamente libre de partículas.

ZOLSKETIL pegylated liposomal está indicado:

• En monoterapia para pacientes con cáncer de mama metastásico en los que existe un riesgo cardíaco aumentado.
• Para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado en mujeres en las que ha fallado un régimen de quimioterapia de primera línea conteniendo platino.
• En combinación con bortezomib para el tratamiento de mieloma múltiple progresivo en pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo y que ya hayan recibido un trasplante de médula ósea o no sean candidatos a recibirlo.
• Para el tratamiento del sarcoma de Kaposi (SK) asociado con SIDA en pacientes con recuentos bajos de CD4 (< 200 linfocitos CD4/mm3) y enfermedad extensiva mucocutánea o visceral.

ZOLSKETIL pegylated liposomal se puede utilizar como quimioterapia sistémica de primera línea, o como quimioterapia de segunda línea en pacientes con SK-SIDA cuya enfermedad haya progresado con, o no toleren, la quimioterapia sistémica de combinación previa que comprenda por lo menos dos de los siguientes agentes: un alcaloide de la vinca, bleomicina y doxorubicina estándar (u otra antraciclina).

ZOLSKETIL pegylated liposomal está indicado en adultos.

Hipersensibilidad al principio activo, al cacahuete o a la soja, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

No debe utilizarse doxorubicina liposomal pegilada para tratar SK-SIDA que puede ser tratado eficazmente con terapia local o interferón-alfa sistémico.

Dada la diferencia en los perfiles farmacocinéticos y regímenes posológicos, doxorubicina no se debe utilizar de manera intercambiable con otras formulaciones de hidrocloruro de doxorubicina.

Cardiotoxicidad

Se recomienda que todos los pacientes que reciban doxorubicina liposomal pegilada sean monitorizados de forma rutinaria con ECG frecuentes. Cambios pasajeros en el ECG como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para la suspensión del tratamiento con doxorubicina liposomal pegilada. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera más indicativa de toxicidad cardíaca. Si se produce este cambio, se deberá considerar la prueba más definitiva de daño miocárdico por antraciclinas, esto es, la biopsia endomiocárdica.

Métodos más específicos que el ECG para la evaluación y monitorización de las funciones cardíacas son la medida de la fracción de eyección ventricular izquierda mediante ecocardiografía o preferiblemente mediante ventriculografía isotópica (MUGA). Estos métodos se deben realizar de forma rutinaria antes de iniciar el tratamiento con doxorubicina liposomal pegilada y se deben repetir periódicamente durante el tratamiento. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada administración adicional de doxorubicina liposomal pegilada que exceda de una dosis de antraciclina acumulada de por vida de 450 mg/m2.

Las pruebas de evaluación y métodos anteriormente mencionados relativos a la monitorización de la función cardíaca durante el tratamiento con antraciclina se realizarán en el siguiente orden: monitorización del ECG, medida de la fracción de eyección ventricular izquierda, biopsia endomiocárdica. Si el resultado de una prueba indica posible daño cardíaco asociado al tratamiento con doxorubicina liposomal pegilada se debe sopesar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de daño miocárdico.

En los pacientes con enfermedad cardíaca que requiera tratamiento, sólo se administrará doxorubicina liposomal pegilada cuando el beneficio supere el riesgo para el paciente.

Proceder con precaución con los pacientes con insuficiencia cardíaca que reciban doxorubicina liposomal pegilada.

Siempre que se sospeche una cardiomiopatía, esto es, cuando la fracción de eyección ventricular izquierda haya disminuido sustancialmente con respecto a los valores previos al tratamiento y/o la fracción de eyección ventricular izquierda sea menor a un valor pronósticamente relevante (por ejemplo, < 45 %), se puede considerar la práctica de una biopsia endomiocárdica y se deberá evaluar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de desarrollar un daño cardíaco irreversible.

La insuficiencia cardíaca congestiva debida a la cardiomiopatía puede ocurrir de forma repentina, sin haberse presentado cambios previos en el ECG y también puede suceder varias semanas después de la interrupción del tratamiento.

Se deberá tener precaución con los pacientes que hayan recibido otras antraciclinas. La dosis total de hidrocloruro de doxorubicina también deberá tener en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con sustancias cardiotóxicas tales como otras antraciclinas/antraquinonas o, por ejemplo, 5-fluorouracilo. La toxicidad cardíaca también se puede producir a dosis acumuladas de antraciclina menores de 450 mg/m2 en pacientes con irradiación mediastínica previa o en aquellos que reciban terapia con ciclofosfamida concomitante.

El perfil de seguridad cardiaco para el régimen posológico recomendado para ambos cánceres de mama y de ovario (50 mg/m2) es similar al perfil de 20 mg/m2 en pacientes con SK-SIDA (ver sección 4.8).

Mielosupresión

Muchos pacientes tratados con doxorubicina liposomal pegilada presentan mielosupresión basal debida a factores tales como su enfermedad VIH preexistente o numerosos medicamentos concomitantes o previos, o tumores que afecten la médula ósea. En el ensayo pivotal en pacientes con cáncer de ovario tratados a la dosis de 50 mg/m2, la mielosupresión fue generalmente de leve a moderada, reversible, y no se asoció con episodios de infección neutropénica o sepsis. Además, en un ensayo clínico controlado de doxorubicina liposomal pegilada frente a topotecán, la incidencia de sepsis relacionada con el tratamiento fue sustancialmente menor en las pacientes con cáncer de ovario tratadas con doxorubicina liposomal pegilada que en el grupo de tratamiento con topotecán. En pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorubicina liposomal pegilada en un ensayo clínico de primera línea se observó una baja incidencia similar de mielosupresión. A diferencia de la experiencia en pacientes con cáncer de mama o de ovario, en pacientes con SK-SIDA la reacción adversa limitadora de dosis parece ser la mielosupresión (ver sección 4.8).

Debido a su potencial de supresión de la médula ósea, se deberán llevar a cabo recuentos sanguíneos periódicos frecuentemente durante el transcurso del tratamiento con doxorubicina liposomal pegilada y como mínimo, antes de cada dosis de doxorubicina liposomal pegilada.

La mielosupresión grave persistente, puede producir superinfección o hemorragia.

En estudios clínicos controlados en pacientes con SK-SIDA frente al régimen bleomicina/vincristina, las infecciones oportunistas fueron aparentemente más frecuentes durante el tratamiento con doxorubicina liposomal pegilada. Los pacientes y médicos deben conocer esta mayor incidencia y tomar la acción adecuada.

Neoplasias hematológicas secundarias

Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de provocar alteración del ADN, se han notificado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habían recibido tratamiento combinado con doxorubicina liposomal pegilada. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión hematológica a cualquier paciente tratado con doxorubicina.

Neoplasias orales secundarias

Se han notificado casos muy raros de cáncer oral secundario en pacientes expuestos a doxorubicina liposomal pegilada durante un periodo de tiempo prolongado (más de un año) o en aquellos que reciben una dosis acumulada de doxorubicina liposomal pegilada mayor de 720 mg/m2. Los casos de cáncer oral secundario fueron diagnosticados tanto durante el tratamiento con doxorubicina liposomal pegilada como hasta 6 años después de la última dosis. Se debe explorar a los pacientes regularmente sobre la existencia de úlceras bucales o cualquier molestia bucal que pueda ser indicativo de cáncer oral secundario.

Reacciones asociadas a la perfusión

A los pocos minutos de iniciar la perfusión de doxorubicina liposomal pegilada pueden producirse reacciones a la perfusión graves y a veces con amenaza para la vida, de tipo alérgico o anafilactoide, con síntomas que incluyen asma, enrojecimiento facial, urticaria, dolor torácico, fiebre, hipertensión, taquicardia, prurito, sudoración, dificultad al respirar, edema facial, escalofríos, dolor lumbar, opresión en el pecho y garganta y/o hipotensión. En relación con las reacciones a la perfusión también se han observado convulsiones muy raramente (ver sección 4.8). Estos síntomas generalmente se resuelven con la interrupción temporal de la perfusión, sin terapia adicional. No obstante, deberán estar disponibles para un uso inmediato medicamentos para tratar estos síntomas (por ejemplo, antihistamínicos, corticoesteroides, adrenalina y anticonvulsivantes) así como un equipo de emergencia. En la mayoría de los pacientes el tratamiento se puede reanudar después de que todos los síntomas se hayan resuelto, sin recurrencia. Raramente se vuelven a producir reacciones a la perfusión después del primer ciclo de tratamiento. Para disminuir al máximo el riesgo de reacciones a la perfusión, se deberá administrar la dosis inicial a una velocidad no superior a 1 mg/minuto (ver sección 4.2).

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (EPP)

La EPP se caracteriza por erupciones cutáneas dolorosas con enrojecimiento macular. En los pacientes que lo padecen, este acontecimiento se observa generalmente después de dos o tres ciclos de tratamiento. Los pacientes suelen experimentar mejoría en 1 - 2 semanas, y en algunos casos, la resolución completa puede llevar hasta 4 semanas o más. Piridoxina a dosis de 50 - 150 mg al día y corticoesteroides se han utilizado para la profilaxis y tratamiento de la EPP; sin embargo, estos tratamientos no se han evaluado en ensayos clínicos de fase 3. Otras estrategias para prevenir y tratar la EPP incluyen mantener las manos y pies fríos, colocándolos en agua fría (en remojo, baños o nadando), evitando el calor/agua caliente excesivos y manteniéndolos sin compresión (sin calcetines, guantes o zapatos que queden muy estrechos). La EPP parece estar principalmente relacionada con la pauta de administración y se puede reducir ampliando el intervalo de la dosis 1 - 2 semanas (ver sección 4.2). Sin embargo, esta reacción puede ser grave y debilitante en algunos pacientes y puede requerir la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).

Extravasación

Aunque muy rara vez se ha notificado necrosis local tras la extravasación, doxorubicina liposomal pegilada se considera un agente irritante. Estudios en animales indican que la administración de hidrocloruro de doxorubicina como formulación liposomal reduce el potencial de lesión por extravasación. Si aparece cualquier signo o síntoma de extravasación (por ejemplo, escozor, eritema), se debe detener de inmediato la perfusión y reanudarla en otra vena. Puede ser útil la aplicación de hielo sobre el lugar de la extravasación durante aproximadamente 30 minutos para aliviar la reacción local. No se debe administrar doxorubicina liposomal pegilada por vía intramuscular o subcutánea.

Pacientes diabéticos

Doxorubicina liposomal pegilada contiene sacarosa y la dosis se administra en solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml).

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Ver sección 4.8 para información acerca de las reacciones adversas frecuentes que requieren modificación de la dosis o interrupción del tratamiento.

No se han realizado estudios específicos de interacción farmacológica con doxorubicina liposomal pegilada, aunque se han realizado ensayos fase II en combinación con agentes quimioterápicos convencionales en pacientes con procesos malignos ginecológicos. Debe procederse con precaución cuando se administren de forma concomitante medicamentos que se sabe que interaccionan con hidrocloruro de doxorubicina estándar. Doxorubicina liposomal pegilada, al igual que otros preparados de hidrocloruro de doxorubicina, puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticancerosas. Durante ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos (incluido el cáncer de mama y de ovario) que han recibido concomitantemente ciclofosfamida o taxanos, no se observaron nuevas toxicidades asociadas. En pacientes con SIDA, se ha notificado el agravamiento de la cistitis con hemorragia inducida por ciclofosfamida y un incremento de la hepatotoxicidad de 6-mercaptopurina con hidrocloruro de doxorubicina estándar. Se deberá tener cuidado cuando se administre al mismo tiempo cualquier otro agente citotóxico, especialmente agentes mielotóxicos.

Mujeres en edad fértil/anticonceptivos en hombres y mujeres

Debido al potencial genotóxico de hidrocloruro de doxorubicina (ver sección 5.3), las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 8 meses tras la última dosis de Zolsketil pegylated liposomal.

Se recomienda a los hombres que utilicen métodos anticonceptivos efectivos y que eviten ser padres mientras estén en tratamiento con Zolsketil pegylated liposomal y durante los 6 meses posteriores a su finalización.

Embarazo

Se cree que hidrocloruro de doxorubicina puede producir graves defectos congénitos si se administra durante el embarazo. Por lo tanto, doxorubicina liposomal pegilada no debe utilizarse durante el embarazo excepto cuando fuese evidentemente necesario.

Lactancia

Se desconoce si doxorubicina liposomal pegilada se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos, incluyendo antraciclinas, se excretan en la leche materna, y debido a las potenciales reacciones adversas graves en lactantes, las madres deben abandonar la lactancia antes de comenzar el tratamiento con doxorubicina liposomal pegilada. Los expertos en salud recomiendan que las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus niños bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto de hidrocloruro de doxorubicina sobre la fertilidad humana (ver sección 5.3).

La influencia de doxorubicina liposomal pegilada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, en estudios clínicos realizados hasta la fecha la administración de doxorubicina liposomal pegilada se asoció a mareo y somnolencia de forma infrecuente (< 5 %). Los pacientes que sufran estos efectos deben evitar conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) fueron neutropenia, náuseas, leucopenia, anemia y fatiga.

Las reacciones adversas graves (reacciones adversas de grado 3/4 que aparecen en ≥ 2 % de los pacientes) fueron neutropenia, EPP, leucopenia, linfopenia, anemia, trombocitopenia, estomatitis, fatiga, diarrea, vómitos, náuseas, pirexia, disnea y neumonía. Las reacciones adversas graves notificadas con menos frecuencia incluyeron neumonía por Pneumocystis jirovecii, dolor abdominal, infección por citomegalovirus incluyendo coriorretinitis por citomegalovirus, astenia, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis venosa, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 5 resume las reacciones adversas al medicamento que se produjeron en 4.231 pacientes que recibían doxorubicina liposomal pegilada para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de ovario, mieloma múltiple y SK asociado a SIDA. También se incluyen las reacciones adversas poscomercialización, indicadas mediante “b”. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, en caso relevante, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5:              Reacciones adversas en pacientes tratados con doxorubicina liposomal pegilada

a              Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”

b              Reacción adversa durante la poscomercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Eritrodisestesia palmo-plantar

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia en ensayos clínicos en mujeres con cáncer de mama/ovario fue la eritrodisestesia palmo-plantar (EPP). La incidencia global notificada de EPP fue del 41,3 % y 51,1 % en los ensayos clínicos de cáncer de ovario y de mama, respectivamente. Estas reacciones fueron principalmente leves, siendo graves (grado 3) en el 16,3 % y 19,6 % de las pacientes. La notificación de reacciones adversas potencialmente mortales (grado 4) fue < 1 %. La EPP provocó una interrupción permanente del tratamiento de manera poco frecuente (1,9 % y 10,8 %). Se notificó EPP en el 16 % de los pacientes con mieloma múltiple tratados con el tratamiento combinado de doxorubicina liposomal pegilada con bortezomib. Se notificó EPP de grado 3 en el 5 % de los pacientes. No se notificó ningún caso de EPP de grado 4. La tasa de EPP fue sustancialmente menor en la población con SK-SIDA (1,3 % para todos los grados; 0,4 % para EPP de grado 3; ningún caso para EPP de grado 4). Ver sección 4.4.

Infecciones oportunistas

En estudios clínicos con doxorubicina liposomal pegilada aparecieron con frecuencia reacciones adversas respiratorias que pueden estar relacionadas con infecciones oportunistas (IO) en la población afectada por SIDA. Las infecciones oportunistas se observaron en pacientes con SK tras la administración de doxorubicina, y se observaron frecuentemente en pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH. Las IO más frecuentemente observadas en estudios clínicos fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simple, neumonía por Pneumocystis jyrovecii y Mycobacterium avium complex.

Cardiotoxicidad

La terapia con doxorubicina a dosis acumuladas de por vida > 450 mg/m2 o a dosis menores en pacientes con factores de riesgo cardíaco está asociada con una elevada incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva. Las biopsias endomiocárdicas de nueve de los diez pacientes con SK-SIDA que recibieron dosis acumuladas de doxorubicina liposomal pegilada mayores a 460 mg/m2 demostraron ausencia de cardiomiopatía inducida por antraciclinas. La dosis recomendada de doxorubicina liposomal pegilada para los pacientes con SK-SIDA es de 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. La dosis acumulada a la que la cardiotoxicidad empezaría a ser preocupante en estos pacientes con SK-SIDA (> 400 mg/m2) requeriría más de 20 ciclos de terapia con doxorubicina liposomal pegilada durante 40 a 60 semanas.

Además, se realizaron biopsias endomiocárdicas en 8 pacientes con tumor sólido con dosis acumuladas de antraciclina de 509 mg/m2 – 1.680 mg/m2. El intervalo de las puntuaciones de cardiotoxicidad de Billingham fue de grados 0 - 1,5. Estos grados de afectación están de acuerdo con una toxicidad cardíaca leve o ausencia de ella.

En el ensayo pivotal fase III frente a doxorubicina, 58 de los 509 (11,4%) pacientes aleatorizados (10 tratados con doxorubicina liposomal pegilada a una dosis de 50 mg/m2/cada 4 semanas frente a 48 tratados con doxorubicina a una dosis de 60 mg/m2/cada 3 semanas) cumplieron los criterios de toxicidad cardíaca definidos en el protocolo durante el tratamiento y/o el seguimiento. Se definió la toxicidad cardíaca como una disminución en 20 puntos o más del valor basal si la FEVI en reposo permanecía en el rango normal o una disminución en 10 puntos o más si la FEVI llegaba a ser anormal (por debajo del límite inferior de la normalidad). Ninguno de los 10 pacientes tratados con doxorubicina liposomal pegilada que tuvieron toxicidad cardíaca según los criterios de la FEVI desarrolló signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. En contraste, 10 de los 48 pacientes tratados con doxorubicina que tuvieron toxicidad cardíaca según los criterios de la FEVI desarrollaron signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

En pacientes con tumores sólidos, incluyendo un subgrupo de pacientes con cáncer de mama y de ovario, tratados a una dosis de 50 mg/m2/ciclo con dosis acumuladas de por vida de antraciclina hasta 1.532 mg/m2, la incidencia de alteración cardíaca clínicamente significativa fue baja. De los 418 pacientes tratados con 50 mg/m2/ciclo de doxorubicina liposomal pegilada, y con una medida basal de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y por lo menos una medida de seguimiento evaluada mediante ventriculografía isotópica (MUGA), 88 pacientes recibieron una dosis acumulada de antraciclina > 400 mg/m2, nivel de exposición asociado con un aumento del riesgo de toxicidad cardiovascular con doxorubicina convencional. Sólo 13 de estos 88 pacientes (15%) presentaron una alteración en su FEVI clínicamente significativa, definida como un valor de FEVI menor del 45% o una disminución de por lo menos 20 puntos respecto al basal. Además, sólo 1 paciente (dosis acumulada de antraciclina de 944 mg/m2), interrumpió el tratamiento del estudio por síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva.

Fenómeno de reactivación por radioterapia

La reactivación de la reacción cutánea debida a radioterapia previa ha tenido lugar con poca frecuencia con la administración de doxorubicina liposomal pegilada.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La sobredosificación aguda de hidrocloruro de doxorubicina empeora los efectos tóxicos de la mucositis, leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda del paciente intensamente mielosuprimido consiste en hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos y tratamiento sintomático de la mucositis.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes citotóxicos (antraciclinas y sustancias relacionadas), código ATC: L01DB01.

Mecanismo de acción

El principio activo es hidrocloruro de doxorubicina, un antibiótico antraciclínico citotóxico obtenido a partir de Streptomyces peucetius var. caesius. No se conoce el mecanismo exacto de la actividad antitumoral de la doxorubicina. Se cree que la inhibición del ADN, del ARN y de la síntesis proteica es la responsable de la mayor parte del efecto citotóxico. Esto probablemente sea el resultado de la intercalación de la antraciclina entre pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN, impidiendo por consiguiente su desenrollamiento para la replicación.

Eficacia clínica y seguridad

Un estudio aleatorizado fase III de doxorubicina liposomal pegilada frente a doxorubicina en pacientes con cáncer de mama metastásico fue finalizado en 509 pacientes. Se cumplió el objetivo especificado en el protocolo de demostrar no inferioridad entre doxorubicina liposomal pegilada y doxorubicina, el hazard ratio para la supervivencia libre de progresión fue 1,00 (Intervalo de confianza (IC) del 95% para el hazard ratio = 0,82 - 1,22).

Cuando se ajustó para las variables de pronóstico, el hazard ratio del tratamiento fue consistente con la supervivencia libre de progresión para la población analizada por intención de tratar.

El análisis primario de la toxicidad cardíaca mostró que el riesgo de desarrollar un acontecimiento cardíaco dependiente de la dosis acumulada de antraciclina fue significativamente menor con doxorubicina liposomal pegilada que con doxorubicina (hazard ratio = 3,16, p < 0,001). A dosis acumuladas superiores a 450 mg/m2 no se produjeron acontecimientos cardíacos con doxorubicina liposomal pegilada.

Un estudio fase III comparativo de doxorubicina liposomal pegilada frente a topotecán se ha concluido en 474 pacientes con cáncer epitelial de ovario después de fracasar la quimioterapia de primera línea con platino. Se observó un beneficio en la supervivencia global para los pacientes tratados con doxorubicina liposomal pegilada sobre los pacientes tratados con topotecán indicado por un hazard ratio de 1,216 (95% CI: 1,000; 1,478), p = 0,050. Las tasas de supervivencia con doxorubicina liposomal pegilada a 1, 2 y 3 años fueron 56,3%, 34,7% y 20,2% respectivamente, frente a 54,0%, 23,6% y 13,2% con topotecán.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad sensible al platino la diferencia fue mayor: hazard ratio de 1,432 (95% CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Las tasas de supervivencia con doxorubicina liposomal pegilada a 1, 2 y 3 años fueron 74,1%, 51,2% y 28,4% respectivamente, frente a 66,2%, 31,0% y 17,5% con topotecán.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad refractaria al platino los tratamientos fueron similares: hazard ratio de 1,069 (95% CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Las tasas de supervivencia con doxorubicina liposomal pegilada a 1, 2 y 3 años fueron 41,5%, 21,1% y 13,8% respectivamente, frente a 43,2%, 17,2% y 9,5% con topotecán.

En un ensayo fase III aleatorizado, paralelo, abierto, multicéntrico, llevado a cabo en 646 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos 1 tratamiento previo y que no habían progresado al recibir un tratamiento basado en antraciclinas, se comparó la seguridad y la eficacia de la combinación de doxorubicina liposomal pegilada más bortezomib con respecto a bortezomib en monoterapia. Se observó una mejoría significativa en la variable primaria tiempo hasta progresión (THP), en los pacientes tratados con la combinación de doxorubicina liposomal pegilada más bortezomib en comparación con aquellos tratados con bortezomib en monoterapia, tal y como indica la reducción del riesgo (RR) del 35% (95% IC: 21-47 %), p < 0,0001, basada en 407 acontecimientos definidos como THP. La mediana del THP fue de 6,9 meses para los pacientes que recibieron bortezomib en monoterapia en comparación con 8,9 meses para los pacientes que recibieron la combinación de doxorubicina liposomal pegilada más bortezomib. Un análisis intermedio definido en el protocolo (basado en 249 acontecimientos definidos como THP) provocó la finalización precoz del ensayo en cuanto a eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción del riesgo de THP del 45% (95% IC: 29-57 %), p <0 ,0001. La mediana del THP fue de 6,5 meses para los pacientes con bortezomib en monoterapia en comparación con 9,3 meses para los pacientes que recibían la combinación de doxorubicina liposomal pegilada más bortezomib. Estos resultados, aunque no son definitivos, constituyen el análisis final definido en el protocolo. El análisis final de la supervivencia global (SG) realizado después de una mediana de seguimiento de 8,6 años mostró diferencias no significativas en la SG entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de SG fue de 30,8 meses (95% IC: 25,2-36,5 meses) para los pacientes con bortezomib en monoterapia y de 33,0 meses (95% IC: 28,9-37,1 meses) para los pacientes en tratamiento con la combinación de doxorubicina liposomal pegilada más bortezomib.

Doxorubicina liposomal pegilada es una formulación liposomal pegilada de hidrocloruro de doxorubicina de larga permanencia en la circulación sanguínea. Los liposomas pegilados contienen segmentos del polímero hidrofílico metoxipolietilenglicol (MPEG) unidos a su superficie. Estos grupos de MPEG lineal se extienden desde la superficie del liposoma creando una capa protectora que reduce las interacciones entre la membrana bifásica lipídica y los componentes del plasma. Esto permite que los liposomas de doxorubicina liposomal pegilada circulen durante períodos prolongados de tiempo por el flujo sanguíneo. Los liposomas pegilados son lo suficientemente pequeños (diámetro medio de aproximadamente 100 nm) como para que pasen intactos (extravasación) a través de los vasos sanguíneos defectuosos que riegan los tumores. La penetración de los liposomas pegilados desde los vasos sanguíneos y su entrada y acumulación en tumores, ha sido comprobada en ratones con tumores de carcinoma de colon C-26 y en ratones transgénicos con lesiones de tipo SK. Los liposomas pegilados también tienen una matriz lipídica de baja permeabilidad y un sistema regulador acuoso interno que se combinan para mantener el hidrocloruro de doxorubicina encapsulada durante el tiempo de permanencia del liposoma en circulación.

La farmacocinética plasmática de doxorubicina liposomal pegilada en humanos difiere de forma significativa de la presentada en la bibliografía para los preparados de hidrocloruro de doxorubicina estándar. Doxorubicina liposomal pegilada presentó una farmacocinética lineal a dosis más bajas (10 mg/m2 – 20 mg/m2). En el intervalo de dosis de 10 mg/m2 – 60 mg/m2 doxorubicina liposomal pegilada presentó una farmacocinética no lineal. Hidrocloruro de doxorubicina estándar presenta una distribución en tejido extensa (volumen de distribución de entre 700 a 1.100 l/m2) y un rápido aclaramiento de eliminación (de 24 a 73 l/h/m2). En contraste, el perfil farmacocinético de doxorubicina liposomal pegilada indica que doxorubicina liposomal pegilada se restringe principalmente al volumen de fluido vascular y que el aclaramiento de doxorubicina de la sangre depende del portador liposomal. La doxorubicina se hace disponible una vez que los liposomas se extravasan y penetran en el compartimento tisular.

A dosis equivalentes, la concentración plasmática y los valores de AUC de doxorubicina liposomal pegilada que representan principalmente  hidrocloruro de doxorubicina liposomal pegilada (conteniendo del 90% al 95% de la doxorubicina medida) son significativamente superiores con respecto a los alcanzados con los preparados de hidrocloruro de doxorubicina estándar.

Doxorubicina liposomal pegilada no deberá utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de hidrocloruro de doxorubicina.

Farmacocinética poblacional

La farmacocinética de doxorubicina liposomal pegilada se evaluó en 120 pacientes de 10 ensayos clínicos diferentes utilizando el enfoque de la farmacocinética poblacional. La descripción mejor de la farmacocinética de doxorubicina liposomal pegilada en el intervalo de dosis de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 fue el modelo no lineal bicompartimental con cinética de orden cero y eliminación de Michaelis-Menten. El aclaramiento intrínseco medio de doxorubicina liposomal pegilada fue 0,030 l/h/m2 (intervalo 0,008 a 0,152 l/h/m2) y el volumen de distribución central medio fue 1,93 l/m2 (intervalo 0,96 – 3,85 l/m2) aproximándose al volumen plasmático. La semivida aparente osciló entre 24 – 231 horas, con una media de 73,9 horas.

Pacientes con cáncer de mama

La farmacocinética de doxorubicina liposomal pegilada determinada en 18 pacientes con carcinoma de mama fue similar a la farmacocinética determinada en la población más grande de 120 pacientes con varios cánceres. El aclaramiento intrínseco medio fue 0,016 l/h/m2 (intervalo 0,008 - 0,027 l/h/m2), el volumen de distribución central medio fue 1,46 l/m2 (intervalo 1,10 - 1,64 l/m2). La media aparente de la semivida fue 71,5 horas (intervalo 45,2 - 98,5 horas).

Pacientes con cáncer de ovario

La farmacocinética de doxorubicina liposomal pegilada determinada en 11 pacientes con carcinoma ovárico fue similar a la farmacocinética determinada en una población más grande de 120 pacientes con diversos cánceres. El aclaramiento intrínseco medio fue 0,021 liposomal 2 mg/ml concentrado l/h/m2 (intervalo 0,009 – 0,041 l/h/m2), el volumen central medio de distribución fue 1,95 l/m2 (intervalo 1,67 – 2,40 l/m2). La semivida aparente media fue 75,0 horas (intervalo 36,1 – 125 horas).

Pacientes con SK asociado a SIDA

La farmacocinética plasmática de doxorubicina liposomal pegilada se evaluó en 23 pacientes con SK, que recibieron dosis únicas de 20 mg/m2 vía perfusión de 30 minutos. Los parámetros farmacocinéticos de doxorubicina liposomal pegilada (representando principalmente hidrocloruro de doxorubicina liposomal pegilada y niveles bajos de hidrocloruro de doxorubicina sin encapsular) que se observaron después de las dosis de 20 mg/m2 se presentan en la Tabla 6.

Tabla 10.              Parámetros farmacocinéticos en pacientes con SK-SIDA tratados con doxorubicina liposomal pegilada

*Medida al final de una perfusión de 30 minutos

En estudios con dosis repetidas realizados en animales, el perfil de toxicidad de doxorubicina liposomal pegilada parece ser muy similar al presentado en humanos sometidos a perfusiones de larga duración de hidrocloruro de doxorubicina estándar. En doxorubicina liposomal pegilada la encapsulación de hidrocloruro de doxorubicina en liposomas pegilados hace que estos efectos difieran en intensidad de la siguiente manera.

Cardiotoxicidad

Estudios en conejo han mostrado que la cardiotoxicidad de doxorubicina liposomal pegilada es reducida en comparación con los preparados de hidrocloruro de doxorubicina convencionales.

Toxicidad dérmica

En estudios realizados tras la administración repetida de doxorubicina liposomal pegilada a la rata y el perro, se observaron inflamaciones dérmicas graves y formaciones ulcerosas con dosis clínicamente relevantes. En el estudio en el perro, la aparición y gravedad de estas lesiones se redujo disminuyendo la dosis o prolongando los intervalos entre dosis. Se observaron también lesiones dérmicas similares que se describen como eritrodisestesia palmo-plantar en pacientes tras perfusión intravenosa de larga duración (ver sección 4.8).

Respuesta anafilactoide

Durante estudios toxicológicos con dosis repetidas en el perro, se observó una respuesta aguda caracterizada por hipotensión, palidez de mucosas, salivación, emesis y períodos de hiperactividad seguidos por hipoactividad y letargo, tras la administración de liposomas pegilados (placebo). Una respuesta similar pero menos grave se observó también en perros tratados con doxorubicina liposomal pegilada y doxorubicina estándar.

La respuesta hipotensiva se redujo en magnitud mediante el pretratamiento con antihistamínicos. No obstante, la respuesta no amenazó la vida y los perros se recuperaron rápidamente una vez discontinuado el tratamiento.

Toxicidad local

Estudios de tolerancia subcutánea indican que doxorubicina liposomal pegilada en comparación con hidrocloruro de doxorubicina estándar, causa una menor irritación local o daño al tejido tras una posible extravasación.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Aunque no se han realizado estudios con doxorubicina liposomal pegilada, el hidrocloruro de doxorubicina, el componente farmacológicamente activo de doxorubicina liposomal pegilada es mutagénico y carcinogénico. Los liposomas placebo pegilados no son ni mutagénicos ni genotóxicos.

Toxicidad reproductiva

Doxorubicina liposomal pegilada provocó atrofia testicular y ovárica de leve a moderada en el ratón tras una dosis única de 36 mg/kg. Se presentaron hipospermia y pesos testiculares disminuidos en la rata tras dosis repetidas ≥ 0,25 mg/kg/día y se observó degeneración difusa de los túbulos seminíferos y una marcada disminución de la espermatogénesis en el perro tras dosis repetidas de 1 mg/kg/día (ver sección 4.6).

Nefrotoxicidad

Un estudio ha demostrado que doxorubicina liposomal pegilada a una dosis intravenosa única por encima del doble de la dosis clínica produce toxicidad renal en el mono. Se ha observado toxicidad renal en la rata y el conejo con dosis únicas de doxorubicina HCl incluso menores. Como la valoración de la base de datos de seguridad después de la comercialización de doxorubicina liposomal pegilada en pacientes no ha sugerido responsabilidad significativa de doxorubicina liposomal pegilada en la nefrotoxicidad, estos hallazgos en el mono pueden no tener relevancia en la evaluación del riesgo para el paciente.

N-(carbonil-metoxipolietilenoglicol-2000)-1,2-distearoil- sn-glicero-3-fosfoetanolaminas, sal sódica (MPEG 2000-DSPE)

Fosfatidilcolina totalmente hidrogenada de soja (HSPC)

Colesterol

Sulfato amónico (E 517)

Sacarosa (E 473)

Histidina

Ácido clorhídrico concentrado (E 507) (para ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (E 524) (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

18 meses.

Después de la dilución:

• Se comprobó la estabilidad química y física durante su utilización, por un periodo de 24 horas entre 2 °C y 8 °C.
• Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utilizara inmediatamente, los periodos de almacenamiento durante su utilización y las condiciones antes de utilizarlo son responsabilidad de quién lo utiliza y no debería ser superior a 24 horas entre 2 °C y 8 °C.
• Los viales parcialmente utilizados deberán desecharse.

Conservar en nevera (entre2 °C y 8 °C).

No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

Viales de vidrio del Tipo I, con un tapón de bromobutilo gris siliconado y una cápsula de aluminio, que contienen un volumen administrable de 10 ml (20 mg) o 25 ml (50 mg).

ZOLSKETIL pegylated liposomal está disponible en envases individuales o en envases de diez viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

No utilizar el producto si muestra evidencia de precipitación o presencia de partículas.

Se deberá tener cuidado al manejar una dispersión de ZOLSKETIL pegylated liposomal. Se requiere la utilización de guantes. En caso de que ZOLSKETIL pegylated liposomal entre en contacto con piel o mucosas, lávese inmediatamente la zona afectada con agua y jabón. ZOLSKETIL pegylated liposomal se deberá manejar y eliminar como otros medicamentos anticancerosos de acuerdo con la normativa local.

Determínese la dosis de ZOLSKETIL pegylated liposomal a administrar (en base a la dosis recomendada y la superficie corporal del paciente). Tómese el volumen adecuado de ZOLSKETIL pegylated liposomal en una jeringa estéril. Se deberán seguir de forma estricta medidas asépticas dado que ZOLSKETIL pegylated liposomal no tiene ningún agente conservante o bacteriostático presente. La dosis adecuada de ZOLSKETIL pegylated liposomal se debe diluir en solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml) antes de la administración. Para dosis < 90 mg, diluir ZOLSKETIL pegylated liposomal en 250 ml, y para dosis ≥ 90 mg, diluir ZOLSKETIL pegylated liposomal en 500 ml. Esto puede perfundirse durante 60 o 90 minutos tal y como se detalla en la sección 4.2.

La utilización de cualquier diluyente que no sea solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml), o la presencia de cualquier agente bacteriostático, como puede ser el alcohol bencílico, puede causar la precipitación de ZOLSKETIL pegylated liposomal.

Se recomienda que el gotero de ZOLSKETIL pegylated liposomal se conecte lateralmente a una perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml). La perfusión se puede administrar a través de una vena periférica. No utilizar con filtros en la línea de perfusión.

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World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n,

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EU/1/22/1629/002

EU/1/22/1629/003

EU/1/22/1629/004

Fecha de la primera autorización: 31 de mayo de 2022.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.