PLERIXAFOR ACCORD 20 MG/ML SOLUCION INYECTABLE EFG   

Un ml de solución contiene 20 mg de plerixafor.

Cada vial contiene 24 mg de plerixafor en 1,2 ml de solución.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución transparente, de incolora a amarillo pálido, con un pH de 6,0-7,5 y una osmolalidad de  260-320 mOsm/kg.

Pacientes adultos

Plerixafor Accord está indicado, en combinación con un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), para potenciar la movilización de células madre hematopoyéticas a sangre periférica para su recogida y posterior trasplante autólogo en pacientes adultos con linfoma o mieloma múltiple cuyas células se movilicen con dificultad (ver sección 4.2).

Pacientes pediátricos (de 1 a menos de 18 años)

Plerixafor Accord está indicado en combinación con G-CSF para potenciar la movilización de células  madre hematopoyéticas a sangre periférica para su recogida y posterior trasplante autólogo en niños con linfoma o tumores sólidos malignos, ya sea:

• de forma preventiva, cuando se considera que el recuento de células madre circulantes en el día previsto de recogida, después de la movilización adecuada con G-CSF (con o sin quimioterapia), es insuficiente respecto al rendimiento deseado de células madre hematopoyéticas, o
• cuando no se logra recoger de forma previa suficientes células madre hematopoyéticas (ver  sección 4.2).

Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Movilización de células tumorales en pacientes con linfoma y mieloma múltiple

Cuando el tratamiento con plerixafor se use junto con G-CSF para la movilización de células madre hematopoyéticas en pacientes con linfoma o mieloma múltiple, las células tumorales pueden liberarse  de la médula ósea y recogerse posteriormente en el producto de la leucoféresis. Los resultados mostraron que, en el caso de que las células tumorales se movilicen, el número de células tumorales movilizadas no aumenta con plerixafor más G-CSF en comparación con G-CSF solo.

Movilización de células tumorales en pacientes con leucemia

En un programa de uso compasivo, se ha administrado Plerixafory G-CSF a pacientes con leucemia mieloide aguda y leucemia de células plasmáticas. En algunos casos, estos pacientes sufrieron un aumento del número de células leucémicas circulantes. El uso de plerixafor para la movilización de células madre hematopoyéticas puede causar la movilización de células leucémicas y la subsiguiente contaminación del producto de la aféresis. Por tanto, no se recomienda el uso de plerixafor para la movilización y recolección de células madre hematopoyéticas en pacientes con leucemia.

Efectos hematológicos

Hiperleucocitosis

La administración de Plerixafor junto con G-CSF aumenta el número de leucocitos circulantes, así como las poblaciones de células madre hematopoyéticas. Debe realizarse un control de los recuentos de leucocitos durante el tratamiento con plerixafor. La administración del tratamiento con plerixafor a pacientes con recuentos de neutrófilos en sangre periférica por encima de 50 x 109/L debe basarse en el criterio clínico.

Trombocitopenia

La trombocitopenia es una conocida complicación de la aféresis y se ha observado en pacientes que reciben tratamiento con plerixafor. Debe realizarse un control de los recuentos de plaquetas en todos los pacientes que reciben tratamiento con plerixafor y están sometidos a aféresis.

Reacciones alérgicas

Plerixafor se ha asociado en raras ocasiones con posibles reacciones sistémicas relacionadas con la inyección subcutánea como urticaria, inflamación periorbital, disnea, o hipoxia (ver sección 4.8). Los síntomas respondieron a los tratamientos (p. ej., antihistamínicos, corticoesteroides, hidratación o suplemento de oxígeno) o se resolvieron espontáneamente. Tras la experiencia de poscomercialización a nivel global, se han notificado casos de reacciones anafilácticas, incluyendo shock anafiláctico. Deben tomarse las precauciones adecuadas debido a la posibilidad de que aparezcan estas reacciones.

Reacciones vasovagales

Tras las inyecciones subcutáneas se pueden producir reacciones vasovagales, hipotensión ortostática, y/o síncope (ver sección 4.8). Deben tomarse las precauciones adecuadas debido a la posibilidad de que aparezcan estas reacciones.

Efectos sobre el bazo

En estudios preclínicos en ratas, se observaron pesos absolutos y relativos más altos del bazo, asociados a la hematopoyesis extramedular tras la administración subcutánea diaria prolongada de  plerixafor (2 a 4 semanas) a dosis aproximadamente 4 veces superiores a la dosis recomendada en humanos.

En estudios clínicos no se ha evaluado específicamente el efecto de plerixafor sobre el tamaño del bazo de los pacientes. Se han notificado casos de esplenomegalia y/o rotura tras la administración del tratamiento con plerixafor junto con el factor de crecimiento G-CSF. Debe evaluarse la integridad esplénica en los individuos que reciban tratamiento con plerixafor junto con G-CSF y que refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen y/o dolor escapular o de hombro.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente ‘exento  de sodio’.

No se han realizado estudios de interacciones. Los ensayos in vitro evidenciaron que plerixafor no fue metabolizado por las enzimas del citocromo P450 y no inhibió ni indujo dichas enzimas. Plerixafor no  actuó como sustrato o inhibidor de la glicoproteína P en un estudio in vitro.

En los estudios clínicos en pacientes con linfoma no Hodgkin, la adición de rituximab al tratamiento de movilización con plerixafor y G-CSF no afectó a la seguridad de los pacientes ni al rendimiento de  células CD34+.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de plerixafor en mujeres embarazadas.

Su mecanismo de acción farmacodinámico sugiere que plerixafor puede causar malformaciones congénitas cuando se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado teratogenicidad (ver sección 5.3). No debe utilizarse plerixafor durante el embarazo a menos que la  situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con plerixafor.

Lactancia

Se desconoce si plerixafor se excreta en la leche materna. No se puede descartar el riesgo para el  lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Plerixafor Accord.

Fertilidad

Se desconocen los efectos de plerixafor en la fertilidad masculina y femenina (ver sección 5.3).

Plerixafor Accord puede influir levemente sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos pacientes han experimentado mareos, fatiga o reacciones vasovagales; por tanto, se aconseja precaución cuando se conduzca o se trabaje con máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Los datos de seguridad de la administración de plerixafor junto con G-CSF en pacientes oncológicos  con linfoma y mieloma múltiple se obtuvieron de dos estudios en fase III (301 pacientes) controlados con placebo y de 10 estudios en fase II (242 pacientes) no controlados. A los pacientes mayoritariamente se les administraron dosis diarias de 0,24 mg/kg de plerixafor mediante inyección subcutánea. La exposición a plerixafor en estos estudios oscilaba de 1 a 7 días consecutivos (mediana = 2 días).

En los dos estudios en fase III en pacientes con linfoma no Hodgkin y mieloma múltiple (AMD3100-3101 y AMD3100-3102, respectivamente), un total de 301 pacientes recibieron tratamiento en el grupo de plerixafor y G-CSF y un total de 292 pacientes fueron tratados en el grupo de placebo y G-CSF. Los pacientes recibieron dosis matutinas diarias de 10 µg/kg de G-CSF durante 4 días antes de la primera dosis de plerixafor o placebo y cada mañana antes de la aféresis. En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia con plerixafor y G-CSF que con placebo y G-CSF y que se notificaron como relacionadas con el tratamiento en ≥ 1% de los pacientes que recibieron plerixafor, durante la movilización de células madre hematopoyéticas y la aféresis y antes de la quimioterapia / tratamiento ablativo como preparación para el trasplante.

Desde la quimioterapia / tratamiento ablativo como preparación para el trasplante hasta 12 meses  después del trasplante, no se observaron diferencias significativas en la incidencia de reacciones adversas en los distintos grupos de tratamiento.

Tabla de las reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran según la frecuencia y el sistema de clasificación de órganos. Las frecuencias se definen según el siguiente criterio: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( <   1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1.     Reacciones adversas producidas con más frecuencia con plerixafor que con placebo y

                   consideradas relacionadas con plerixafor durante la movilización y aféresis en estudios

                   en fase III

Son similares las reacciones adversas notificadas en pacientes con linfoma y mieloma múltiple que recibieron plerixafor en los estudios en fase III controlados y en estudios no controlados, incluyendo  un estudio en fase II de plerixafor como monoterapia para la movilización de células madre hematopoyéticas. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de reacciones adversas  en los pacientes oncológicos por enfermedad, edad o sexo.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Infarto de miocardio

En los estudios clínicos, 7 de los 679 pacientes oncológicos sufrieron infartos de miocardio después de la movilización de células madre hematopoyéticas con plerixafor y G-CSF. Todos los acontecimientos  se produjeron al menos 14 días después de la última administración de plerixafor. Además, en el programa de uso compasivo, dos pacientes oncológicos del sexo femenino sufrieron infarto de miocardio tras la movilización de células madres hematopoyéticas con plerixafor y G-CSF. Una de estas reacciones se produjo 4 días después de la última administración de plerixafor. La falta de relación temporal en 8 de los 9 pacientes junto con el perfil de riesgo de los pacientes con infarto de miocardio, no sugiere que plerixafor produzca un riesgo independiente de infarto de miocardio en pacientes que también reciben G-CSF.

Hiperleucocitosis

En los estudios en fase III se observaron recuentos de leucocitos de 100 x 109/l o superior, el día anterior o cualquiera de los días de aféresis, en el 7% de los pacientes que recibieron plerixafor y en el  1% de los pacientes que recibieron placebo. No se observaron complicaciones ni síntomas clínicos de leucostasis.

Reacciones vasovagales

En estudios clínicos con plerixafor en pacientes oncológicos y voluntarios sanos, menos del 1% de los sujetos experimentaron reacciones vasovagales (hipotensión ortostática y/o síncope) tras la administración subcutánea de dosis de plerixafor ≤ 0,24 mg/kg. La mayoría de estas reacciones se produjeron en el plazo de 1 hora tras la administración de plerixafor.

Trastornos gastrointestinales

En los estudios clínicos de plerixafor en pacientes oncológicos, se han descrito en raras ocasiones  reacciones gastrointestinales severas, como diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal.

Parestesia

La parestesia se observa frecuentemente en pacientes oncológicos sometidos a trasplante autólogo tras intervenciones múltiples relacionadas con la enfermedad. En los estudios en fase III controlados con placebo, la incidencia de parestesia fue del 20,6% y del 21,2% en los grupos de plerixafor y placebo, respectivamente.

Pacientes de edad avanzada

En los dos estudios clínicos controlados con placebo de plerixafor, el 24% de los pacientes eran ≥ de 65 años. No se observaron diferencias destacables en la incidencia de reacciones adversas en estos pacientes de edad avanzada cuando se comparaban con pacientes más jóvenes.

Pacientes pediátricos

Se trataron treinta pacientes con 0,24 mg/kg de plerixafor en un estudio abierto, multicéntrico y  controlado (DFI 12860) (ver sección 5.1).

El perfil de seguridad en este estudio pediátrico fue concordante con el observado en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han notificado casos de sobredosis. Basándose en los datos limitados obtenidos con dosis por encima de la dosis recomendada y de hasta 0,48 mg/kg, la frecuencia de trastornos gastrointestinales, reacciones vasovagales, hipotensión ortostática, y/o síncope puede ser superior.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, otros inmunoestimulantes; código ATC:

L03AX16 Mecanismo de acción

Plerixafor es un derivado biciclamo, antagonista selectivo reversible del receptor de quimiocina CXCR4 y bloquea la unión de su ligando afín, el factor derivado de células estromales 1α (SDF-1α), también conocido como CXCL12. Se cree que la leucocitosis inducida por plerixafor y las elevaciones de los niveles de células progenitoras hematopoyéticas en circulación son el resultado de una alteración de la unión de CXCR4 con su ligando afín, lo que da lugar a la aparición tanto de células maduras como pluripotentes en la circulación sistémica. Las células CD34+ movilizadas por plerixafor son funcionales y capaces de recuperarse con capacidad de repoblación a largo plazo.

Efectos farmacodinámicos

En los estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos tratados con plerixafor en monoterapia, la movilización máxima de células CD34+ se observó de 6 a 9 horas después de la administración. En los  estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos con plerixafor junto con G-CSF administrado con una  pauta posológica idéntica a la de los estudios en pacientes, se observó un incremento mantenido del recuento de células CD34+ en sangre periférica de 4 a 18 horas después de la administración de plerixafor, con una respuesta máxima entre 10 y 14 horas.

Con el fin de comparar las farmacocinéticas y las farmacodinamias de plerixafor tras la administración  de dosis basadas en 0,24 mg/kg a dosis fijas (20 mg), se realizó un ensayo en pacientes adultos con LNH (N=61) tratados con 0,24 mg/kg o con 20 mg de plerixafor. El ensayo se realizó en pacientes que  pesaban 70 kg o menos (media: 63,7 kg, mín.: 34,2 kg, máx.: 70 kg). La dosis fija de 20 mg mostró una exposición 1,43 veces mayor (AUC0-10h) que la dosis de 0,24 mg/kg (Tabla 2). La dosis fija de 20 mg también mostró una tasa de respuesta numéricamente mayor (5,2% [60,0% frente a 54,8%] basada en los datos locales de laboratorio y 11,7% [63,3% frente a 51,6%] basada en los datos centrales de laboratorio) en alcanzar el objetivo de ≥ 5 × 106 células CD34+/kg que la dosis basada en mg/kg. La mediana del tiempo para alcanzar≥ 5 × 106 células CD34+/kg fue de 3 días para ambos grupos de tratamiento, y el perfil de seguridad entre los grupos fue similar. Se seleccionó el peso corporal de 83 kg como punto de corte para los pacientes en transición desde una dosis fija a una dosis basada en el peso (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).

Tabla 2. Comparaciones de exposición sistémica (AUC0-10h) de pautas posológicas basadas en dosis

                fija y dosis dependiente del peso

Eficacia clínica y seguridad

En dos estudios en fase III controlados y aleatorizados, pacientes con linfoma no Hodgkin o mieloma múltiple recibieron 0,24 mg/kg de plerixafor o placebo cada noche antes de la aféresis. Los pacientes recibieron dosis diarias matutinas de 10 µg/kg de G-CSF durante 4 días antes de la primera dosis de plerixafor o placebo y cada mañana antes de la aféresis. En las Tablas 3 y 5 se presentan las cantidades  óptimas (5 o 6 x 106 células/kg) y mínimas (2 x 106 células/kg) de células CD34+/kg durante un número determinado de días, así como las variables primarias combinadas incluyendo el éxito del injerto; en las Tablas 4 y 6 se presenta la proporción de pacientes que alcanzaron cantidades óptimas de células CD34+/kg por día de aféresis.

Tabla 3.     Resultados de eficacia del estudio AMD3100-3101: movilización de células CD34+ en

                   pacientes con linfoma no Hodgkin

         a Valor de p calculado usando la prueba chi cuadrado de Pearson.

         b A nivel estadístico, un número significativamente mayor de pacientes alcanzó ≥ 5 x 106 células/kg en ≤ 4 días de aféresis

         con plerixafor y G-CSF (n = 89; 59,3%) que con placebo y G-CSF (n = 29; 19,6%), p < 0,001; un número mayor

         estadísticamente significativo de pacientes alcanzó ≥ 2 x 106 células/kg en ≤ 4 días de aféresis con plerixafor y G-CSF (n

          = 130; 86,7%) que con  placebo y G-CSF (n = 70; 47,3%), p< 0,001.

Tabla 4.     Estudio AMD3100-3101: proporción de pacientes que alcanzaron ≥ 5 x 106 células

                   CD34+/kg por día de aféresis en pacientes con linfoma no Hodgkin

      a Porcentajes determinados por el método de Kaplan Meier.

      b n incluye todos los pacientes que recibieron al menos un día de aféresis.

Tabla 5.     Resultados de eficacia del estudio AMD3100-3102: movilización de células CD34+ en

                  pacientes con mieloma múltiple

          aValor de p calculado usando la prueba estadística de Cochran-Mantel-Haenszel con datos agrupados por recuento d plaquetas inicial.

             bA nivel estadístico, un número significativamente mayor de pacientes alcanzaron ≥  6 x 106 células/kg en ≤ 2 días de

        aféresis con plerixafor y G-CSF (n = 106; 71,6%) que con placebo y G-CSF (n = 53; 34,4%), p< 0,001; un número mayor

        estadísticamente significativo de pacientes consiguieron ≥ 6 x 106 células/kg en ≤ 4 días de aféresis con plerixafor y G-CSF

        (n = 112; 75,7%) que con placebo y G-CSF (n = 79; 51,3%), p < 0,001; a nivel estadístico, un número significativamente

        mayor de pacientes alcanzaron  ≥ 2 x 106 células/kg en ≤ 4 días de aféresis con plerixafor y G-CSF (n = 141; 95,3%) que

        con placebo y G-CSF (n = 136; 88,3%), p = 0,031.

Tabla 6. Estudio AMD3100-3102: proporción de pacientes que alcanzaron ≥ 6 x 106 células

CD34+/kg por día de aféresis en pacientes con mieloma múltiple

        a Porcentajes determinados por el método de Kaplan Meier.

            b n incluye todos los pacientes que recibieron al menos un día de aféresis.

Terapia de rescate

En el estudio AMD3100-3101, 62 pacientes (10 del grupo con plerixafor + G-CSF y 52 del grupo placebo + G-CSF), que no pudieron movilizar el número suficiente de células CD34+ y por tanto no prosiguieron para el trasplante, ingresaron en un procedimiento abierto de Rescate con plerixafor y G- CSF. De estos pacientes, el 55 % (34 de 62) movilizó ≥ 2 x106/kg CD34+ células y se les realizó el trasplante con prendimiento satisfactorio. En el estudio AMD3100-3102, 7 pacientes (todos del grupo placebo + G-CSF) ingresaron en la terapia de Rescate. De estos pacientes, el 100% (7 de 7) movilizó ≥ 2 x106/kg CD34+ células y se les realizó el trasplante con prendimiento satisfactorio.

El investigador determinó la cantidad de células madre hematopoyéticas usadas para cada trasplante, por lo que no necesariamente se trasplantaban todas las células madre hematopoyéticas que se recogieron. En el caso de los pacientes trasplantados de los estudios en fase III, la mediana del tiempo  hasta la recuperación de neutrófilos (10-11 días), la mediana del tiempo hasta la recuperación de plaquetas (18-20 días) y la durabilidad del injerto hasta 12 meses después del trasplante fueron similares en los grupos de plerixafor y placebo.

Los datos de movilización y recuperación procedentes de los estudios adicionales fase II (0,24 mg/kg  de plerixafor administrados la noche o la mañana previas a la aféresis) en pacientes con linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin o mieloma múltiple fueron similares a los datos obtenidos en los estudios en fase III.

En los estudios controlados con placebo se evaluó el número de veces que aumentaba el recuento de células CD34+ en sangre periférica (células/µl) durante el periodo de 24 horas desde el día previo a la primera aféresis hasta justo antes de la primera aféresis (Tabla 7). Durante ese periodo de 24 horas, la primera dosis de 0,24 mg/kg de plerixafor o placebo se administró de 10 a 11 horas antes de la aféresis.

Tabla 7.     Número de veces que aumenta el recuento de células CD34+ en sangre periférica  tras la

                   administración de plerixafor

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con plerixafor en niños de 0 a 1 año con mielosupresión provocada por quimioterapia utilizada para tratar enfermedades malignas, que requieren un trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (ver sección 4.2 para consultar la información sobre  el uso en población pediátrica).

Se evaluaron la eficacia y seguridad de plerixafor en un estudio abierto, multicéntrico y controlado en  pacientes pediátricos con tumores sólidos (incluyendo neuroblastoma, sarcoma, sarcoma de Ewing) o linfoma que eran elegibles para el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (DFI12860). Se excluyeron los pacientes con leucemia, porcentaje persistente alto de compromiso de médula ósea antes de la movilización, o trasplante previo de células madre.

Se aleatorizaron cuarenta y cinco pacientes pediátricos (de 1 a menos de 18 años), 2:1, utilizando 0,24  mg/kg de plerixafor más movilización estándar (G-CSF más o menos quimioterapia) frente a control (solo movilización estándar). La mediana de edad fue de 5,3 años (mín: máx 1:18) en el grupo de plerixafor frente a 4,7 años (mín:máx 1:17) en el grupo de control.

Solo un paciente menor de 2 años fue asignado aleatoriamente al grupo de tratamiento con plerixafor. Hubo un desequilibrio entre los grupos de tratamiento en el recuento de CD34+ en sangre periférica el día anterior a la primera aféresis (es decir, antes de la administración de plerixafor), con un PB CD34+ menor circulante en el grupo de plerixafor. La mediana de los recuentos de células PB CD34+ al inicio del estudio fue de 15 células/µl en el grupo de plerixafor frente a 35 células/µl en el grupo de control. El análisis primario mostró que el 80% de los pacientes en el grupo de plerixafor experimentaron al menos una duplicación del recuento de PB CD34+, observado desde la mañana del día anterior a la primera aféresis planificada hasta la mañana anterior a la aféresis, en comparación con el 28,6% de los pacientes en el grupo de control (p = 0,0019). La mediana del aumento de los recuentos de células PB CD34+ desde inicio del estudio hasta el día de aféresis fue de 3,2 veces en el grupo de plerixafor frente a 1,4 veces en el grupo de control.

Se han evaluado los parámetros farmacocinéticos de plerixafor en pacientes con linfoma y mieloma múltiple al nivel de dosis clínica de 0,24 mg/kg después del pretratamiento con G-CSF (10 µg/kg una vez al día durante 4 días consecutivos).

Absorción

Plerixafor se absorbe rápidamente tras inyección subcutánea, alcanzando las concentraciones máximas  en aproximadamente 30-60 minutos (tmáx). Tras la administración subcutánea de una dosis de 0,24 mg/kg a los pacientes después de recibir 4 días de pretratamiento con G-CSF, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y la exposición sistémica (AUC0-24) de plerixafor eran de 887 ± 217 ng/ml y 4.337 ± 922 ng.h/ml, respectivamente.

Distribución

Plerixafor se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas, hasta el 58%. El volumen aparente de distribución de plerixafor en humanos es de 0,3 l/kg, lo que demuestra que plerixafor está  confinado en gran medida, aunque no exclusivamente, al espacio extracelular líquido.

Biotransformación

Plerixafor no se metaboliza in vitro cuando se usan microsomas hepáticos humanos o hepatocitos primarios humanos y no presenta actividad inhibitoria in vitro frente a las principales enzimas del citocromo P450 que metabolizan fármacos (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4/5). En estudios in vitro con hepatocitos humanos, plerixafor no induce las enzimas del citocromo P1A2, del citocromo P2B6 ni del citocromo P3A4. Estos resultados sugieren que existe una baja posibilidad de que plerixafor esté implicado en interacciones entre medicamentos dependientes del citocromo P450.

Eliminación

La ruta principal de eliminación de plerixafor es la urinaria. Tras una dosis de 0,24 mg/kg en voluntarios sanos con función renal normal, aproximadamente el 70% de la dosis se excretaba sin metabolizar en la orina durante las primeras 24 horas tras su administración. La semivida de eliminación (t1/2) en plasma es de 3-5 horas. Plerixafor no actuó como sustrato o inhibidor de la glicoproteína P en un estudio in vitro con modelos celulares MDCKII y MDCKII-MDR1.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Tras la administración de una única dosis de 0,24 mg/kg de plerixafor, el aclaramiento se reducía en  los pacientes con grados variables de insuficiencia renal y se correlacionaba positivamente con el aclaramiento de creatinina (CrCl). Los valores medios de AUC0-24 de plerixafor en sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl, 51-80 ml/min), moderada (CrCl, 31-50 ml/min) y grave (CrCl, ≤ 30 ml/min) eran 5410, 6780 y 6990 ng.h/ml, respectivamente, que eran superiores a los observados en sujetos sanos con una función renal normal (5070 ng h/ml). La insuficiencia renal no afectaba a la Cmáx.

Sexo

Un análisis farmacocinético poblacional evidenció que el género no produce efectos sobre la farmacocinética del plerixafor.

Pacientes de edad avanzada

Un análisis farmacocinético poblacional evidenció que la edad no produce efectos sobre la farmacocinética del plerixafor.

Población pediátrica

Se evaluó las farmacocinéticas de plerixafor en 48 pacientes pediátricos (de 1 a menos de 18 años) con  tumores sólidos en dosis subcutáneas de 0,16, 0,24 y 0,32 mg/kg con movilización estándar (G-CSF más o menos quimioterapia). En base a modelos farmacocinéticos poblacionales y similares a los adultos, la dosificación en µg/kg resulta en un aumento en la exposición a plerixafor con incremento del peso corporal en pacientes pediátricos. En las mismas pautas de dosificación basadas en el peso de 240 µg/kg, la exposición media a plerixafor (AUC0-24h) es menor en pacientes pediátricos de 2 a <6 años (1.410 ng.h/mL), de 6 a <12 años (2.318 ng.h/mL), y de 12 a <18 años (2.981 ng.h mL) que en adultos (4.337 ng.h/mL). En base al modelo farmacocinético poblacional, la exposiciones medias a plerixafor (AUC0-24h) en pacientes pediátricos de 2 a <6 años (1.905 ng.h mL), de 6 a <12 años (3.063 ng.h/mL) y de 12 a <18 años (4.015 ng.h/mL), a la dosis de 320 µg/kg están más cerca de la exposición en adultos que reciben 240 μg/kg.

Sin embargo, la movilización del recuento de PB CD34+ se observó en la etapa 2 del ensayo.

Los resultados de los estudios a dosis únicas subcutáneas en ratas y ratones mostraron que plerixafor puede inducir efectos neuromusculares transitorios pero graves (movimientos descoordinados), efectos  similares a la sedación (hipoactividad), disnea, inactividad en posición de decúbito prono o lateral y/o espasmos musculares. Efectos adicionales de plerixafor observados sistemáticamente en estudios animales a dosis repetidas fueron: aumento de los niveles de leucocitos circulantes y de la excreción urinaria de calcio y magnesio en ratas y perros, pesos ligeramente superiores del bazo en ratas y diarrea y taquicardia en perros. Los hallazgos histopatológicos de hematopoyesis extramedular se observaron en hígado y bazo de ratas y/o perros. Uno o más de estos hallazgos se observaban normalmente con exposiciones sistémicas del mismo orden de magnitud o ligeramente superior que la  exposición clínica en humanos.

Los resultados del estudio de ajuste de dosis en cerdos enanos jóvenes y el ajuste de dosis y estudios definitivos en ratas jóvenes fueron similares a los observados en ratones adultos, ratas y perros.

Los márgenes de exposición en el estudio con ratas jóvenes a la dosis máxima tolerada (DMT) fueron  18 veces mayores comparado con la dosis clínica pediátrica más alta en niños de hasta 18 años.

Una prueba in vitro general de actividad de receptores mostró que plerixafor, a una concentración (5 µg/ml) varias veces superior al nivel sistémico humano, tiene una afinidad de unión fuerte o moderada con varios receptores ubicados principalmente en los extremos de nervios presinápticos en  el sistema nervioso central (SNC) y/o el sistema nervioso periférico (SNP) (receptores del canal de calcio tipo N, canal SKCA de potasio, histamina H3, M1 y M2 de acetilcolina muscarínica, adrenérgico α1B y α2C, neuropéptido Y/Y1 y poliamina NMDA glutamato). Se desconoce la relevancia clínica de estos resultados.

Los estudios de farmacología de seguridad con plerixafor administrado por vía intravenosa en ratas mostraron efectos depresores respiratorios y cardiacos con exposiciones sistémicas ligeramente por encima de la exposición clínica en humanos, mientras que la administración subcutánea solo provocó  efectos respiratorios y cardiacos con exposiciones sistémicas mayores.

SDF-1α y CXCR4 desempeñan funciones importantes en el desarrollo embriofetal. Se ha demostrado que plerixafor causa el aumento de reabsorciones, reducción de los pesos fetales, retraso del desarrollo  esquelético y aumento de las anomalías fetales en ratas y conejos. Los datos de modelos animales también sugieren que SDF-1α y CXCR4 modulan la hematopoyesis fetal, la vascularización y el desarrollo del cerebelo. La exposición sistémica al nivel sin efectos adversos observables (NOAEL) para efectos teratogénicos en ratas y conejos fue de la misma magnitud o inferior a las dosis terapéuticas en pacientes. Este potencial teratogénico es debido probablemente a su mecanismo de acción farmacodinámico.

En estudios de distribución en ratas, se detectaron concentraciones de plerixafor marcado radioactivamente en órganos reproductores (testículos, ovarios y útero) dos semanas después de la administración de una dosis única o de 7 dosis repetidas diariamente en machos y de 7 dosis repetidas diariamente en hembras. La tasa de eliminación de los tejidos era lenta.

No se han evaluado en estudios no clínicos los posibles efectos de plerixafor sobre la fertilidad de  machos y sobre el desarrollo postnatal.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con plerixafor. Plerixafor no resultó genotóxico en  una batería de pruebas de genotoxicidad adecuadas.

Plerixafor inhibía el crecimiento tumoral en modelos in vivo de linfoma no Hodgkin, glioblastoma, meduloblastoma y leucemia linfoblástica aguda cuando las dosis se administraban de forma intermitente. Se observó un aumento del crecimiento del linfoma no Hodgkin después de la administración continua de plerixafor durante 28 días. Se espera que el riesgo potencial asociado con este efecto sea bajo para la administración de plerixafor en humanos proyectada a corto plazo.

Cloruro sódico

Ácido clorhídrico, concentrado (para ajustar el pH)

Hidróxido sódico (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos.

Viales sin abrir

24 meses.

Después de abrir

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y condiciones de conservación antes de usar son responsabilidad del usuario.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Vial de 2 ml de vidrio transparente de tipo I, con tapón de caucho de clorobutilo y sello de aluminio de tipo extraíble y tapa de plástico de PP de color azul mate. Cada vial contiene 1,2 ml de solución.

Tamaño del envase, 1 vial.

Para un solo uso.

La eliminación del producto no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

España

EU/1/22/1701/001

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea  de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.