TEPKINLY 4 MG/0,8 ML CONCENTRADO PARA SOLUCION INYECTABLE   

Cada vial de 0,8 ml contiene 4 mg de epcoritamab a una concentración de 5 mg/ml.

Cada vial contiene un sobrellenado que permite la extracción de la cantidad indicada.

Epcoritamab es un anticuerpo biespecífico de inmunoglobulina humanizada G1 (IgG1) contra los antígenos CD3 y CD20, producido en células de ovario de hámster chino (CHO, de sus siglas en inglés) mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipiente con efecto conocido

Cada vial de Tepkinly contiene 21,9 mg de sorbitol. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución inyectable (concentrado estéril)

Solución entre incolora y ligeramente amarilla, pH 5,5 y osmolalidad de  aproximadamente 211 mOsm/kg.

Tepkinly como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote  del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)

Se produjo SLC, que puede ser una amenaza para la vida o mortal, en pacientes que recibieron epcoritamab. Los signos y síntomas más frecuentes del SLC incluyen fiebre, hipotensión e hipoxia. Otros signos y síntomas del SLC en más de dos pacientes incluyen escalofríos, taquicardia, cefalea y disnea.

La mayoría de los acontecimientos de SLC ocurrieron en el Ciclo 1 y se asociaron a la primera dosis  completa de epcoritamab. Administre corticoesteroides profilácticos para mitigar el riesgo de SLC (ver sección 4.2).

Los pacientes deben ser supervisados para detectar signos y síntomas de SLC tras la administración de  epcoritamab. Los pacientes deben ser hospitalizados durante 24 horas tras la administración de la dosis  de 48 mg del Día 15 del Ciclo 1 para supervisar signos y síntomas de SLC. Al primer signo o síntoma de SLC, debe iniciarse un tratamiento de soporte con tocilizumab y/o corticoesteroides según proceda (ver sección 4.2, Tabla 3). Los pacientes deben ser instruidos sobre los signos y síntomas asociados con el SLC y debe indicárseles que se pongan en contacto con su médico y busquen atención médica inmediata si se producen signos o síntomas en cualquier momento. El manejo del SLC puede requerir la suspensión temporal o la interrupción de epcoritamab en función de la gravedad del SLC (ver sección 4.2).

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)

Se ha producido ICANS, incluido un acontecimiento mortal, en pacientes que han recibido epcoritamab. El ICANS puede manifestarse como afasia, nivel alterado de la consciencia, deterioro de  habilidades cognitivas, debilidad motora, crisis y edema cerebral.

La mayoría de los casos de ICANS ocurrieron en el Ciclo 1 del tratamiento con epcoritamab. Sin  embargo, algunos se produjeron con inicio retrasado.

Los pacientes deben ser supervisados a los pacientes para detectar signos y síntomas de ICANS tras la  administración de epcoritamab. Los pacientes deben ser hospitalizados durante 24 horas tras la administración de la dosis de 48 mg del Día 15 del Ciclo 1 para supervisar signos y síntomas de ICANS. Al primer signo o síntoma de ICANS, de iniciarse un tratamiento de soporte con corticoesteroides y medicamentos anticonvulsivantes no sedantes según proceda (ver sección 4.2).

Instruya a los pacientes sobre los signos y síntomas del ICANS y que el inicio de los acontecimientos se puede retrasar. De indicarse a los pacientes que se pongan en contacto con su médico y busquen atención médica inmediata si se producen signos o síntomas en cualquier momento. Epcoritamab debe  suspenderse o interrumpirse según lo recomendado (ver sección 4.2).

Infecciones graves

El tratamiento con epcoritamab puede provocar un riesgo incrementado de infecciones. En estudios clínicos, se observaron infecciones graves o mortales en pacientes tratados con epcoritamab (ver sección 4.8).

Se debe evitar la administración de epcoritamab en pacientes con infecciones sistémicas activas  clínicamente significativas.

Según sea apropiado, se deben administrar antimicrobianos profilácticos antes y durante el tratamiento  con epcoritamab (ver sección 4.2). Se debe supervisar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección, antes y después de la administración de epcoritamab, y tratar de la manera adecuada. En caso de neutropenia febril, se debe evaluar si los pacientes presentan infección y tratarlos con antibióticos, líquidos y otros tratamientos de soporte, de acuerdo con las directrices locales.

Síndrome de Lisis Tumoral (SLT)

Se ha notificado SLT en pacientes que reciben epcoritamab (ver sección 4.8). Se recomienda que los  pacientes con un mayor riesgo de SLT reciban hidratación y tratamiento profiláctico con un medicamento reductor del ácido úrico. Se debe supervisar a los pacientes para detectar signos o síntomas de SLT, especialmente a los pacientes con una carga tumoral elevada o tumores que proliferan rápidamente, y a los pacientes con función renal reducida. Se debe controlar la bioquímica sanguínea de los pacientes y las anomalías deben tratarse con prontitud.

Brote Tumoral

Se han notificado casos de brote tumoral en pacientes tratados con epcoritamab (ver sección 4.8). Las manifestaciones podrían incluir dolor localizado e hinchazón. Consistente con el mecanismo de acción  de epcoritamab, el brote tumoral es probablemente debido a la afluencia de las células T a las localizaciones tumorales tras la administración de epcoritamab.

No se han identificado factores de riesgo específicos de brote tumoral; sin embargo, existe un mayor riesgo de compromiso y morbilidad debido al efecto de masa secundario al brote tumoral en pacientes  con tumores voluminosos localizados muy próximos a las vías respiratorias o a un órgano vital. Se recomienda vigilar y evaluar el brote tumoral en localizaciones anatómicas críticas en los pacientes tratados con epcoritamab.

Enfermedad negativa para CD20

Los datos disponibles sobre pacientes con LBDCG negativo para CD20 tratados con Tepkinly son limitados y es posible que los pacientes con LBDCG negativo para CD20 obtengan un menor beneficio comparado con los pacientes con LBDCG positivo para CD20. Se deben considerar los posibles riesgos y beneficios asociados con el tratamiento de pacientes con LDCBG negativo para CD20 con Tepkinly.

Tarjeta para pacientes

El médico debe informar al paciente sobre el riesgo de SLC e ICANS y cualquier signo y síntoma de SLC e ICANS. Los pacientes deben ser instruidos para buscar atención médica inmediata si experimentan signos y síntomas de SLC y/o ICANS. Los pacientes deben ser provistos con una tarjeta para pacientes y deben ser instruidos para llevarla consigo en todo momento. Esta tarjeta describe síntomas de SLC e ICANS que, si son experimentados, debe indicar al paciente que busque atención médica inmediata.

Inmunización

No se deben administrar vacunas vivas y/o atenuadas simultáneamente con epcoritamab. No se han  realizado estudios en pacientes que recibieron recientemente vacunas vivas.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Este medicamento contiene 21,9 mg de sorbitol por vial, equivalentes a 27,33 mg/ml.

No se han realizado estudios de interacciones.

La elevación transitoria de ciertas citoquinas proinflamatorias debida a epcoritamab puede suprimir la  actividad de la enzima CYP450. Al iniciar el tratamiento con epcoritamab en pacientes tratados con sustratos de CYP450 con una ventana terapéutica estrecha, se debe considerar una supervisión terapéutica.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante  el tratamiento con epcoritamab y hasta al menos 4 meses tras la última dosis. Antes de iniciar el tratamiento con epcoritamab, se debe comprobar si las mujeres en edad fértil están embarazadas.

Embarazo

De acuerdo con su mecanismo de acción, epcoritamab puede provocar daño fetal, incluyendo linfocitopenia de células B y alteraciones en la respuesta inmunitaria normal si se administra a mujeres embarazadas. No hay datos sobre el uso de epcoritamab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con epcoritamab. Los anticuerpos IgG1, como epcoritamab, pueden atravesar la placenta resultando en exposición fetal. Avise a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.

No se recomienda utilizar epcoritamab durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén  utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si epcoritamab se excreta en la leche humana ni sus efectos sobre la producción de leche. Dado que se sabe que las IgGs están presentes en la leche, puede producirse exposición neonata l a epcoritamab a través de transferencia por lactancia. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con epcoritamab y hasta al menos 4 meses tras la última dosis.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad con epcoritamab (ver sección 5.3). Se desconoce el efecto de epcoritamab sobre la fertilidad de hombres y mujeres.

La influencia de epcoritamab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Debido  a la posibilidad de ICANS, se debe aconsejar a los pacientes que actúen con precaución (o evitar, si presentan síntomas) al conducir, montar en bicicleta o usar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de epcoritamab fue evaluada en un estudio no aleatorizado de un solo grupo en 167 pacientes con LBCG en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico y se incluyeron todos los pacientes reclutados con la dosis de 48 mg y que recibieron al menos una dosis de epcoritamab.

La mediana de la duración de la exposición a epcoritamab fue 3,7 meses (intervalo: 0 a 25 meses).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron SLC, cansancio, neutropenia, reacciones en la  zona de inyección, dolor musculoesquelético, dolor abdominal, fiebre, náuseas y diarrea.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 52% de los pacientes. La reacción adversa grave más frecuente (≥10 %) fue el síndrome de liberación de citoquinas (31%). Siete pacientes (4,2%) experimentaron una reacción adversa mortal (neumonía en 3 pacientes (1,8%), infección vírica en 3 pacientes (1,8%) e ICANS en 1 paciente (0,6%)).

Se produjeron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento en el 6,6 % de los pacientes. La interrupción del tratamiento con epcoritamab debido a neumonía ocurrió en 6 pacientes (3,6%), infección vírica en 3 pacientes (1,8%) y se produjo SLC, ICANS o cansancio en  1 paciente (0,6%) cada una.

Se produjeron retrasos de dosis debidos a reacciones adversas en el 32 % de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron retrasos de dosis (≥3%) fueron infecciones víricas (9,6%), SLC (7,2%), neutropenia (4,8%), fiebre (3,0%) y trombocitopenia (3,0%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas de los estudios clínicos para epcoritamab (Tabla 6) están enumeradas por la  clasificación por órganos y sistemas de MedDRA de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a< 1/100); raras (≥1/10 000 a< 1/1 000); y muy raras (<1/10 000).

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 6 Reacciones adversas notificadas en pacientes con LCBG en recaída o refractario  tratados con epcoritamab en el estudio GCT3013-01

Grados de las reacciones adversas según NCI CTCAE versión 5.0.

aLa infección vírica incluye COVID-19 asintomático, COVID-19, infección por citomegalovirus, reactivación de infección por citomegalovirus, gastroenteritis vírica, herpes simplex, herpes zoster y herpes oral.

bNeumonía incluye neumonía por COVID-19 y neumonía.

cInfección del tracto respiratorio superior incluye laringitis, faringitis, infección por el virus respiratorio sincitial, rinitis, infección por rinovirus e infección del tracto respiratorio superior.

dInfección fúngica incluye infección por cándida, candidiasis esofágica y candidiasis oral.

eSepsis incluye bacteremia, sepsis y shock séptico.

fNeutropenia incluye neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido.

gAnemia incluye anemia y ferritina sérica disminuida.

hTrombocitopenia incluye recuento plaquetario disminuido y trombocitopenia.

iLinfocitopenia incluye recuento linfocítico disminuido y linfocitopenia

jGrados de las reacciones adversas de SLC e ICANS según los criterios de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

kGrados del síndrome de lisis tumoral según Cairo-Bishop.

lArritmias cardiacas incluye bradicardia, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular y taquicardia.

mDolor abdominal incluye malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y sensibilidad abdominal.

nErupción incluye erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular y erupción pustular.

oDolor musculoesquelético incluye dolor de espalda, dolor de huesos, dolor en el costado, dolor musculoesqulético en el pecho, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en el cuello, dolor en el  pecho no cardiaco, dolor, dolor en las extremidades y dolor espinal.

pCansancio incluye astenia, cansancio y letargia.

qReacciones en la zona de inyección incluye hematoma en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, hipertrofia en la zona de inyección, inflamación en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección, reacción en la zona de inyección, hinchazón de la zona de inyección y urticaria en la zona  de inyección.

rFiebre incluye temperatura corporal incrementada y fiebre.

sEdema incluye edema facial, edema generalizado, edema, edema periférico e inflamación periférica.

tNiveles de sodio disminuidos incluyen niveles de sodio disminuidos e hiponatremia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de liberación de citoquinas

Se produjo SLC de cualquier grado en el 51% (85/167) de los pacientes tratados con epcoritamab. La incidencia de Grado 1 fue del 31%, de Grado 2 fue del 17% y de Grado 3 en el 3,0% de los pacientes. Se produjo SLC recurrente en el 17% de los pacientes. Se produjo SLC de cualquier grado en el 6,6% de los pacientes tras la dosis de preparación (Ciclo 1 Día 1); 13% después de la dosis intermedia (Ciclo 1, Día 8); 44% después de la primera dosis completa (Ciclo 1, Día 15), 4,6% después de la segunda dosis completa (Ciclo 1 Día 22) y 2,8% después de la tercera dosis completa (Ciclo 2 día 1) o más tarde. La mediana de tiempo hasta el inicio del SLC desde la dosis completa de epcoritamab más reciente administrada fue de 2 días (intervalo: 1 a 11 días). La mediana de tiempo hasta el inicio después de la primera dosis completa fue de 20,2 horas (intervalo: 0,2 a 7 días). El SLC se resolvió en el 100% de los pacientes y la mediana de duración de los acontecimientos de SLC fue de 2 días (intervalo de 0,1 a 27 días).

De los 85 pacientes que experimentaron SLC, los signos y síntomas más frecuentes de SLC fueron fiebre 99%, hipotensión 31% e hipoxia 19%. Otros signos y síntomas de SLC en más de dos pacientes fueron escalofríos (11%), taquicardia (incluyendo taquicardia sinusal (9%)), disnea (3,5%) y cefalea (3,5%). Se observó un aumento de las enzimas hepáticas de manera transitoria (ALT o AST > 3 x LSN) de manera concurrente con SLC en el 2,4% de los pacientes con SLC. Ver las secciones 4.2 y 4.4 para la guía de manejo y supervisión.

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras

Se produjo ICANS en el 6,0% de los pacientes tratados con epcoritamab; el 4,2% experimentaron Grado 1 y el 1,2% experimentaron Grado 2. Un paciente (0,6%) experimentó un acontecimiento de ICANS de Grado 5 (mortal). La mediana de tiempo hasta el inicio del ICANS desde el inicio del tratamiento con epcoritamab (Ciclo 1 Día 1) fue 16,5 días (intervalo: 8 a 141 días). El ICANS se resolvió en el 90% (9/10) de los pacientes con tratamiento de soporte. La mediana de tiempo hasta la resolución del ICANS fue de 5 días (intervalo: 1 a 9 días). En los 10 pacientes con ICANS, el inicio del ICANS fue anterior al SLC en el 20% de los pacientes, concurrente con SLC en el 40%, posterior  al inicio del SLC en el 10% y en ausencia de SLC en el 30%.

Infecciones graves

Se produjeron infecciones graves de cualquier grado en el 25% de los pacientes tratados con epcoritamab. Las infecciones graves más frecuentes incluyeron COVID-19 (6,6%), neumonía por COVID-19 (4,2%), neumonía (3,6%), sepsis (2,4%), infección del tracto respiratorio superior (1,8%), bacteriemia (1,2%) y shock séptico (1,2%). La mediana de tiempo hasta el inicio de la primera infección grave tras el comienzo del tratamiento con epcoritamab (día 1 del ciclo 1) fue de 56 días (intervalo: 4 a 631 días), con una mediana de duración de 15 días (intervalo: 4 a 125 días). Se produjeron acontecimientos de infecciones de Grado 5 en 7 (4,2 %) pacientes.

Neutropenia

Se produjo neutropenia de cualquier grado en el 31% de los pacientes, incluidos un 23% de acontecimientos de Grado 3-4. La mediana de tiempo hasta el inicio del primer acontecimiento de neutropenia/recuento de neutrófilos disminuido fue de 65 días (intervalo: 1 a 750 días), con una mediana de duración de 15 días (intervalo: 2 a 155 días). De los 51 pacientes que presentaron acontecimientos de neutropenia/recuento de neutrófilos disminuido, el 51% recibió G-CSF para tratar los acontecimientos.

Síndrome de Lisis Tumoral

Se produjo SLT en el 1,8% de los pacientes. Hubo paciente que experimentó inicio el día 14 con resolución el día 17. Otros dos pacientes experimentaron inicio el día 8 y el día 33, y ambos casos  seguían en curso en el momento de la muerte. La causa de las muertes fue la progresión de la enfermedad.

Brote tumoral

El brote tumoral ocurrió en el 3,0% de los pacientes, todos los cuales fueron grado 2. La mediana de  tiempo hasta el inicio fue de 17 días (rango de 9 a 34 días) y la mediana de duración fue de 15,5 días (rango de 1 A 50 días).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis, supervise al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones  adversas y administre el tratamiento de soporte adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, Otros agentes antineoplásicos, Código ATC: no se ha asignado aún

Mecanismo de acción

Epcoritamab es un anticuerpo biespecífico IgG1 humanizado que se une a un epítopo extracelular específico de CD20 en células B y a CD3 en células T. La actividad de epcoritamab depende de la unión simultánea de las células cancerosas que expresan CD20 y de las células T endógenas que expresan CD3 con epcoritamab, que induce la activación específica de las células T y la eliminación mediada por células T de las células que expresan CD20.

La región Fc de epcoritamab está silenciada para prevenir mecanismos inmunoefectores independientes de la diana, como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA, la citotoxicidad celular dependiente del complemento (CDC), y la fagocitosis celular dependiente de  anticuerpos (FCDA).

Efectos farmacodinámicos

Epcoritamab indujo la depleción rápida y mantenida de las células B circulantes (definida como recuentos de células B CD19 < 10 células/µl en los sujetos con células B detectables al principio del tratamiento). Un 21% de los sujetos (n=33) presentaba células B circulantes detectables al comienzo del tratamiento. Se observó una reducción transitoria de las células T circulantes inmediatamente después de cada dosis del ciclo 1, seguida por la expansión de células T en los ciclos posteriores.

Tras la administración subcutánea de epcoritamab, se produjeron elevaciones transitorias y moderadas de los niveles circulantes de determinadas citoquinas (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 e IL-10), mayoritariamente tras la primera dosis completa (48 mg), con picos en el nivel entre 1 y 4 días después de la dosis. Los niveles de citoquinas volvieron a su estado basal antes de la siguiente dosis completa, sin embargo, tras el Ciclo 1 se pudieron observar también citoquinas elevadas.

Inmunogenicidad

Se detectaron frecuentemente anticuerpos antimedicamento (ADA, de sus siglas en inglés). La incidencia de ADAs relacionados con el tratamiento con la pauta posológica aprobada de 48 mg en la   población objetivo con LBDCG fue 2,9% (2,9% positivo, 2,9% indeterminada y 94,3% negativo, N=140 pacientes evaluables) y 2,6% (2,6% positivo, 2,6% indeterminada y 94,9% negativo, N=39 pacientes evaluables) en los estudios GCT3013-01 and GCT3013-04, respectivamente. No se observó evidencia del impacto de ADA en farmacocinética, eficacia y seguridad, pero los datos son todavía limitados. No se evaluaron los anticuerpos neutralizantes.

Eficacia clínica y seguridad

El estudio GCT3013-01 fue un estudio abierto, de varias cohortes, multicéntrico, de un solo grupo en el que se evaluó epcoritamab como monoterapia en pacientes con linfoma B de células grandes (LBCG) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico, incluido el linfoma B difuso de células grandes (LBDCG). El estudio incluye una parte de escalado de dosis y una parte de expansión. La parte de expansión del estudio incluyó una cohorte con linfoma no Hodgkin agresivo (LNHa), una cohorte con LNH indolente (LNHi) y una cohorte con linfoma de células del manto (LCM). La cohorte pivotal LNHa estaba formada por pacientes con LCBG (N=157), incluidos pacientes con LBDCG (N=139, de los cuales 12 pacientes tenían reordenamientos de MYC, BCL2 y/o BCL6, por ejemplo: DH/TH), con linfoma de células B de alto grado (LCBAG) (N=9), con linfoma folicular de grado 3B (LF) (N=5) y pacientes con linfoma primario mediastínico de células B (LPMCB) (N=4). En la cohorte LBDCG, el 29% de los pacientes (40/139) son LBDCG transformados desde un linfoma indolente. Los pacientes incluidos en el estudio debían tener una neoplasia de células B maduras CD20+ según la clasificación de la OMS 2016 o clasificación de la OMS 2008 documentada en informe histopatológico representativo, haber fracasado previamente a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TPH autólogo) o no ser elegibles para TPH autólogo, tener  recuentos de linfocitos < 5 × 109/L y haber recibido al menos 1 tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-CD20.

El estudio excluyó pacientes con linfoma con afectación del sistema nervioso central (SNC), tratamiento previo con TPH alogénico o trasplante de órgano sólido, enfermedades infecciosas crónicas en curso, cualquier paciente con la inmunidad de células T deteriorada, un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min, alanina aminotransferasa >3 veces el límite superior de la normalidad, fracción de eyección cardiaca inferior al 45% y enfermedad cardiovascular de significancia clínica. La eficacia se evaluó en 139 pacientes con LBDCG que habían recibido al menos una dosis de epcoritamab SC en ciclos de 4 semanas, es decir, 28 días. La monoterapia con epcoritamab se administró de la manera siguiente:

• Ciclo 1: epcoritamab 0,16 mg el Día 1, 0,8 mg el Día 8, 48 mg el Día 15 y el Día 22
• Ciclos 2-3: epcoritamab 48 mg los Días 1, 8, 15 y 22
• Ciclos 4-9: epcoritamab 48 mg los Días 1 y 15
• Ciclos 10 y subsiguientes: epcoritamab 48 mg el Día 1

Los pacientes continuaron recibiendo epcoritamab hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad  inaceptable.

Las características demográficas y basales se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7

Características demográficas y basales de los pacientes con LBDCG en el estudio GCT3013-01

La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta global (TRG) determinada por los criterios de Lugano (2014) y evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI). La mediana de tiempo de seguimiento fue de 10,7 meses (intervalo: 0,3 a 17,9 meses). La mediana de duración de la exposición fue de 4,1 meses (intervalo: 0 a 18 meses).

Tabla 8 Resultados de eficacia del estudio GCT3013-01 en pacientes con LBDCGa

La mediana de tiempo hasta RC fue de 2,6 meses (intervalo: 1,2 a 10,2 meses).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con epcoritamab en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de neoplasias de células B maduras, según la decisión sobre el Plan de Investigación Pediátrico (PIP), para la indicación autorizada (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

La farmacocinética de la población tras la administración subcutánea de epcoritamab se ha descrito mediante un modelo bicompartimental con absorción subcutánea de primer orden y eliminación del fármaco mediada por la diana. Se observó y caracterizó una variabilidad farmacocinética de moderada  a alta para epcoritamab, que se refleja en una variabilidad interindividual (VII) con un rango entre el 25,7% y el 137,5% del coeficiente de variación (CV) para los parámetros farmacocinéticos de epcoritamab.

Sobre la base de exposiciones estimadas de manera individual mediante el modelado farmacocinético de la población, siguiendo la dosis SC recomendada de epcoritamab de 48 mg, la media geométrica (% CV) Cmáx de epcoritamab es de 10,8 µg/ml (41,7%) y AUC0-7d es de 68,9 día* µg/ml (45,1%) al final del periodo de dosificación semanal. El valor de Cmín en la Semana 12 es 8,4 (53,3%) µg/ml.

La media geométrica (% CV) Cmáx de epcoritamab es 7,52 µg/ml (41,1%) y AUC0-14d es 82,6 día*µg/ml (49,3%) al final de la pauta cada dos semanas. El valor de Cmín para la pauta cada dos semanas es 4,1 (73,9%) µg/ml.

La media geométrica (% CV) Cmáx de epcoritamab es 4,76 µg/ml (51,6%) y AUC0-28d es 74,3 día*µg/ml (69,5%) en estado estacionario durante la pauta cada cuatro semanas. El valor de Cmín para la pauta cada 4 semanas es 1,2 (130%) µg/ml.

Absorción

Los picos de concentración se produjeron alrededor de los 3-4 días (Tmáx) en pacientes con LBCG recibiendo la dosis completa de 48 mg.

Distribución

La media geométrica (% CV) del volumen central de distribución es 8,27 l (27,5%) y el volumen aparente de distribución en estado estacionario es 25,6 l (81,8%) según el modelado PK de la población.

Biotransformación

La ruta metabólica de epcoritamab no se ha estudiado directamente. Como otros agentes terapéuticos proteicos, se prevé que epcoritamab se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos a través de rutas catabólicas.

Eliminación

Se prevé que epcoritamab experimente aclaramiento mediado por la diana saturable. La media geométrica (% CV) del aclaramiento (l/día) es 0,441 (27,8 %). La semivida de epcoritamab depende de la concentración. La media geométrica de la semivida derivada de modelo PK de la dosis completa de epcoritamab (48 mg) con un rango entre 22 y 25 días en función de la frecuencia de administración.

Poblaciones especiales

No se han observado efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de epcoritamab (AUC del Ciclo 1 dentro de aproximadamente el 36%) en función de la edad (20 a 89 años), sexo, raza o grupo étnico (blancos, asiáticos y otros), insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina CLcr ≥ 30 ml/min a CLcr < 90 ml/min) e insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN o bilirrubina total de 1 a 1,5 veces LSN y cualquier AST) después de tener en cuenta las  diferencias en peso corporal. No se ha estudiado a ningún paciente con enfermedad renal en fase terminal (CLcr < 30 ml/min) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 veces LSN y cualquier AST). Los datos con insuficiencia hepática moderado son muy limitados (bilirrubina total > 1,5 a 3 veces LSN y cualquier AST, N = 1). En consecuencia, se desconoce la farmacocinética de epcoritamab en estas poblaciones.

Como otras proteínas terapéuticas, el peso corporal (39 a 144 kg) tiene un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de epcoritamab. Sobre la base del análisis de exposición- respuesta y los datos clínicos, considerando las exposiciones en pacientes con bajo peso corporal (p. ej., 46 kg) o alto peso corporal (p. ej., 105 kg) y entre categorías de peso corporal (< 65 kg, 65-<85, ≥ 85), el efecto sobre la exposición no tiene relevancia clínica.

Población pediátrica

No se ha establecido la farmacocinética de epcoritamab en pacientes pediátricos.

Farmacología y/o toxicología animal

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva o del desarrollo en animales con epcoritamab. Se han observado efectos consistentes en general con el mecanismo de acción farmacológico de epcoritamab en monos Cynomolgus. Estos resultados incluyeron signos clínicos adversos relacionados con la dosis (incluyendo vómitos, actividad disminuida y mortalidad a dosis altas) y liberación de citoquinas, alteraciones hematológicas reversibles, depleción reversible de linfocitos B en sangre periférica y disminución reversible de la celularidad linfocítica en tejidos linfoides secundarios.

Mutagenicidad

No se han realizado estudios de mutagenicidad con epcoritamab.

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con epcoritamab.

Deterioro de la fertilidad

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad animal con epcoritamab; no obstante, en un estudio de  toxicidad general intravenosa de 5 semanas de duración en monos Cynomolgus machos y hembras, epcoritamab no causó cambios toxicológicos en los órganos reproductores con dosis de hasta 1 mg/kg/semana. Las exposiciones AUC (promediadas en el tiempo a lo largo de 7 días) con la  dosis alta en monos Cynomolgus fueron similares a las de los pacientes (AUC0-7d) que recibieron la  dosis recomendada.

Trihidrato de acetato de sodio

Ácido acético

Sorbitol (E420)

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros  medicamentos ni con diluyentes, excepto los que se enumeran en la sección 6.6.

Vial sin abrir

2 años.

Epcoritamab diluido

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC, incluidas  hasta 12 horas a temperatura ambiente (20-25 ºC).

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no deben superar las 24 horas a entre 2 ºC y 8 ºC, a menos que la dilución haya tenido  lugar en condiciones asépticas y validadas.

Minimice la exposición a la luz natural. Permita que la solución de epcoritamab se equilibre con la temperatura ambiente antes de la administración. Deseche la solución de epcoritamab que no se haya  usado después del tiempo de conservación admitido.

Conservar y transportar refrigerado (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio de tipo I con tapón de goma de bromobutilo revestido con fluoropolímero en el sitio de contacto y sello de aluminio con cápsula de cierre a presión de plástico azul claro, que contiene 4 mg  por 0,8 ml de concentrado para solución inyectable.

Cada caja contiene 1 vial.

Epcoritamab debe ser preparado y administrado por un profesional sanitario como una inyección subcutánea.

Cada vial de epcoritamab es para un solo uso únicamente.

Cada vial contiene un sobrellenado que permite la extracción de la cantidad indicada.

La administración de epcoritamab tiene lugar a lo largo de ciclos de 28 días, de acuerdo con la pauta de administración de la sección 4.2.

Epcoritamab se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y cambios de color antes de su administración. El concentrado debe ser una solución incolora a ligeramente amarilla. No utilizar si la solución presenta cambios de color, está turbia o contiene partículas extrañas.

Preparación de epcoritamab

Epcoritamab se debe preparar utilizando una técnica aséptica. No es necesario filtrar la solución diluida.

Instrucciones de preparación de las dosis de 0,16 mg y 0,8 mg de epcoritamab

Instrucciones de preparación de la dosis de preparación de 0,16 mg - se requieren 2 diluciones

Utilice una jeringa, un vial y una aguja del tamaño adecuado para cada paso de transferencia.

Instrucciones de preparación de la dosis intermedia de 0,8 mg - se requiere 1 dilución

Utilice una jeringa, un vial y una aguja del tamaño adecuado para cada paso de transferencia.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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