WINREVAIR 60 MG POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE   

Winrevair 45 mg polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene 45 mg de sotatercept. Tras la reconstitución, cada ml de solución contiene 50 mg de sotatercept.

Winrevair 60 mg polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene 60 mg de sotatercept. Tras la reconstitución, cada ml de solución contiene 50 mg de sotatercept.

Sotatercept es una proteína de fusión homodimérica recombinante constituida por el dominio extracelular del receptor de la activina humana de tipo IIA (ActRIIA) unido al dominio Fc de la IgG1 humana, producida en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo y disolvente para solución inyectable (polvo para inyección).

Polvo: polvo de color blanco o blanquecino.

Disolvente: agua para preparaciones inyectables transparente e incolora.

Winrevair, en combinación con otros tratamientos para la hipertensión arterial pulmonar (HAP), está indicado en el tratamiento de la HAP en pacientes adultos que se encuentran en clase funcional (CF) II o III de la OMS para mejorar la capacidad de realizar ejercicio (ver sección 5.1).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con recuentos de plaquetas constantes < 50 x 109/l antes de iniciar el tratamiento.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Eritrocitosis

Durante el tratamiento con sotatercept se han observado aumentos de la Hb. Una eritrocitosis grave puede aumentar el riesgo de sufrir acontecimientos tromboembólicos y síndrome de hiperviscosidad. Se tiene que usar con precaución en pacientes con eritrocitosis que tengan mayor riesgo de sufrir acontecimientos tromboembólicos. Se debe controlar la Hb antes de cada dosis en las primeras 5 dosis, o en más dosis si los valores son inestables y cada 3 a 6 meses a partir de entonces para determinar si es necesario ajustar la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.8). Si un paciente desarrolla eritrocitosis, el profesional sanitario debe considerar reevaluar la técnica de administración del paciente o cuidador.

Trombocitopenia grave

En algunos pacientes tratados con sotatercept se ha observado una disminución del recuento de plaquetas, incluyendo trombocitopenia grave (recuento de plaquetas < 50 x 109/l). Se notificó trombocitopenia con mayor frecuencia en pacientes que también estaban recibiendo una perfusión de prostaciclina (21,5 %) en comparación con los pacientes que no estaban recibiendo una perfusión de prostaciclina (3,1 %) (ver sección 4.8). Una trombocitopenia grave puede aumentar el riesgo de acontecimientos hemorrágicos. Se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis en las primeras 5 dosis, o en más dosis si los valores son inestables, y cada 3 a 6 meses a partir de entonces para determinar si es necesario ajustar la dosis (ver sección 4.2).

Hemorragia grave

En estudios clínicos, se han observado acontecimientos hemorrágicos graves (incluyendo hemorragia gastrointestinal e intracraneal) en 4,3 % de los pacientes durante el tratatmiento con sotatercept (ver sección 4.8).

Los pacientes con acontecimientos hemorrágicos graves tenían más probabilidades de estar en tratamiento de base con prostaciclina y/o antitrombóticos, tener un recuento bajo de plaquetas o tener de 65 años en adelante. Se debe informar a los pacientes de cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre. Un médico debe evaluar y tratar adecuadamente los acontecimientos hemorrágicos. Sotatercept no se debe administrar si el paciente experimenta un acontecimiento hemorrágico grave.

Limitación de los datos clínicos

Los estudios clínicos no incluyeron participantes con HAP asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hipertensión portal, esquistosomiasis o enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP).

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Este medicamento contiene 0,20 mg de polisorbato 80 en cada ml de solución reconstituida. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

No se han realizado estudios de interacciones.

Mujeres en edad fértil

Se recomienda realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos cuatro meses después de recibir la última dosis en caso de que se suspenda el tratamiento (ver sección 5.3).

Embarazo

No hay datos relativos al uso de sotatercept en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (aumento de pérdidas postimplantación, reducción en los pesos fetales y retrasos en la osificación) (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar Winrevair durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si sotatercept/metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante cuatro meses después de la última dosis del tratamiento.

Fertilidad

Según los resultados obtenidos en animales, sotatercept puede afectar la fertilidad femenina y masculina (ver sección 5.3).

La influencia de sotatercept sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron cefalea (24,5 %), epistaxis (22,1 %), telangiectasia (16,6 %), diarrea (15,3 %), mareo (14,7 %), erupción (12,3 %) y trombocitopenia (10,4 %).

Las reacciones adversas graves notificadas con más frecuencia fueron trombocitopenia (< 1 %) y epistaxis (< 1 %).

Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la suspensión del tratamiento fueron epistaxis y telangiectasia.

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de sotatercept se evaluó en el estudio pivotal STELLAR, un estudio controlado con placebo de 163 pacientes con HAP tratados con sotatercept (ver sección 5.1). La mediana de la duración del tratamiento con sotatercept fue de 313 días.

Las reacciones adversas notificadas con sotatercept se incluyen en la tabla siguiente mediante la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) o muy raras (< 1/10 000).

Tabla 3: reacciones adversas

1Ver descripción de reacciones adversas seleccionadas.

2Incluye “trombocitopenia” y “recuento de plaquetas disminuido”.

3Incluye “hipertensión”, “presión arterial diastólica elevada” y “presión arterial aumentada”.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hemoglobina elevada

En el estudio clínico STELLAR, se notificaron reacciones adversas de Hb elevada (hemoglobina elevada y policitemia) en el 8,6 % de los pacientes tratados con sotatercept. Según los datos de laboratorio, en el 15,3 % de los pacientes tratados con sotatercept se produjeron elevaciones moderadas de Hb (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) por encima del LSN). Los aumentos de Hb se controlaron mediante ajustes de dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Trombocitopenia

Se notificó trombocitopenia (trombocitopenia y recuento de plaquetas disminuido) en el 10,4 % de los pacientes tratados con sotatercept. En el 2,5 % de los pacientes tratados con sotatercept se produjo una reducción grave del recuento de plaquetas < 50 x 109/l. Se notificó trombocitopenia con mayor frecuencia en pacientes que también recibieron perfusión de prostaciclina (21,5 %) en comparación con los pacientes que no recibieron perfusión de prostaciclina (3,1 %). La trombocitopenia se controló mediante ajustes de dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Telangiectasia

Se observó telangiectasia en el 16,6 % de los pacientes tratados con sotatercept. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición fue de 18,6 semanas. Las suspensiones del tratamiento por telangiectasia fueron del 1 % en el grupo de sotatercept.

Presión arterial elevada

Se notificó presión arterial elevada en el 4,3 % de los pacientes tratados con sotatercept. En los pacientes tratados con sotatercept, la presión arterial sistólica media aumentó en 2,2 mm Hg con respecto al valor basal y la presión arterial diastólica en 4,9 mm Hg al cabo de 24 semanas.

Pacientes de edad avanzada

Con la excepción de acontecimientos hemorrágicos (un grupo colectivo de acontecimientos adversos de interés clínico), no hubo diferencias en cuanto a seguridad entre los subgrupos de edad < 65 y ≥ 65 años. Los acontecimientos hemorrágicos fueron más frecuentes en el subgrupo de sotatercept de mayor edad (52 % vs 31,9 % en los pacientes < 65 años); sin embargo, no hubo desequilibrios notables entre las categorías de edad en lo que respecta a ningún acontecimiento hemorrágico específico. Se produjo hemorragia grave en el 3,6 % de los pacientes < 65 años y en el 8,0 % de los pacientes ≥ 65 años tratados con sotatercept.

Datos de seguridad a largo plazo

Se dispone de datos de seguridad a largo plazo procedentes de estudios clínicos agrupados de fase 2 y fase 3 (n=431). La duración media de la exposición fue de 657 días. El perfil de seguridad fue similar, en general, al observado en el estudio pivotal STELLAR.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En un estudio de fase 1 con voluntarios sanos, un participante que recibió una dosis de 1 mg/kg de sotatercept, experimentó un aumento de la Hb asociado con hipertensión sintomática que mejoró con flebotomía.

En caso de sobredosis en un paciente con HAP, se debe vigilar estrechamente los aumentos de la Hb y de la presión arterial y se deben aplicar cuidados de apoyo según proceda (ver las secciones 4.2 y 4.4). Sotatercept no es dializable durante la hemodiálisis.

Grupo farmacoterapéutico: antihipertensivos, antihipertensivos para la hipertensión arterial pulmonar. código ATC: C02KX06

Mecanismo de acción

Sotatercept es un inhibidor de la señalización de activina con gran selectividad por la Activina?A, una glucoproteína dimérica que pertenece a la superfamilia de ligandos del factor de crecimiento transformante β (TGF?β). La Activina?A se une al receptor de la activina de tipo IIA (ActRIIA) que regula la señalización clave para la inflamación, proliferación celular, apoptosis y homeostasis tisular.

Los niveles de Activina-A están aumentados en pacientes con HAP. La unión de la activina al ActRIIA promueve la señalización proliferativa, mientras que hay una disminución en la señalización antiproliferativa del receptor tipo II de la proteína morfogenética ósea (BMPRII). El desequilibrio en la señalización ActRIIA?BMPRII que subyace a la HAP da lugar a una hiperproliferación de células vasculares, lo que causa un remodelado patológico de la pared de las arterias pulmonares, estrechamiento de la luz arterial e incremento de la resistencia vascular pulmonar, con el consiguiente aumento de la presión arterial pulmonar y disfunción del ventrículo derecho.

Sotatercept está compuesto por una proteína de fusión recombinante homodimérica del receptor de la activina de tipo IIA?Fc (ActRIIA?Fc), que actúa a modo de trampa de ligando que elimina el exceso de Activina?A y otros ligandos del ActRIIA, inhibiendo la señalización de activina. En consecuencia, sotatercept reequilibra la señalización proproliferativa (mediada por ActRIIA/Smad2/3) y la antiproliferativa (mediada por BMPRII/Smad1/5/8) para modular la proliferación vascular.

Efectos farmacodinámicos

En un estudio clínico de fase 2 (PULSAR) se evaluó la resistencia vascular pulmonar (RVP) en pacientes con HAP después de 24 semanas de tratamiento con sotatercept. La disminución de la RVP con respecto al valor basal fue significativamente mayor en los grupos de 0,7 y 0,3 mg/kg de sotatercept en comparación con el grupo placebo. La diferencia media de mínimos cuadrados ajustada con placebo desde el momento basal fue de ?269,4 dinas*s/cm5 (IC del 95 %: ?365,8; ?173,0) en el grupo de 0,7 mg/kg de sotatercept y de ?151,1 dinas*s/cm5 (IC del 95 %: ?249,6; ?52,6) en el grupo de 0,3 mg/kg de sotatercept.

En modelos de HAP en ratas, un análogo de sotatercept redujo la expresión de marcadores proinflamatorios en la pared arterial pulmonar, redujo el reclutamiento de leucocitos, inhibió la proliferación de células endoteliales y musculares lisas y favoreció la apoptosis en la vasculatura enferma. Estos cambios celulares se asociaron a unas paredes vasculares más finas, una corrección del remodelado arterial y ventricular derecho y una mejoría de la hemodinámica.

Eficacia clínica y seguridad

Se evaluó la eficacia de sotatercept en pacientes adultos con HAP en el estudio pivotal STELLAR. El STELLAR fue un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y de grupos paralelos en el que se aleatorizó en una proporción 1:1 a 323 pacientes con HAP (del grupo 1 de la OMS, clase funcional II o III) a recibir sotatercept (dosis inicial de 0,3 mg/kg con aumento hasta la dosis objetivo de 0,7 mg/kg) (n=163) o placebo (n=160) administrados por vía subcutánea una vez cada tres semanas. Los pacientes continuaron con su tratamiento asignado en el periodo de tratamiento a largo plazo doble ciego hasta que todos los pacientes completaron la semana 24.

Los participantes en este estudio eran adultos con una mediana de edad de 48,0 años (intervalo: 18 a 82 años) de los cuales el 16,7 % eran de 65 años en adelante. La mediana del peso era de 68,2 kg (intervalo: 38,0 a 141,3 kg); el 89,2 % de los participantes eran de raza blanca y el 79,3 % no eran hispanos ni latinos y el 79,3 % eran mujeres. Las etiologías más frecuentes de la HAP fueron: HAP idiopática (58,5 %), HAP hereditaria (18,3 %) y HAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo (14,9 %), HAP asociada con cardiopatía congénita simple con cortocircuitos sistémico-pulmonares corregidos (5 %) o HAP inducida por fármacos o toxinas (3,4 %). El tiempo medio transcurrido entre el diagnóstico de HAP y el cribado fue de 8,76 años.

La mayoría de los participantes estaba recibiendo tratamiento de base con triple (61,3 %) o doble (34,7 %) terapia para la HAP y más de un tercio (39,9 %) recibía perfusiones de prostaciclina. Las proporciones de participantes en las clases funcionales II y III de la OMS fueron del 48,6 % y del 51,4 %, respectivamente. Del estudio STELLAR quedaron excluidos los pacientes diagnosticados de HAP asociada al VIH, HAP asociada a hipertensión portal, HAP asociada a esquistosomiasis y EVOP.

La variable primaria de eficacia fue la variación de la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) entre el momento basal y la semana 24. En el grupo de tratamiento con sotatercept, la mediana de la variación ajustada respecto a placebo de la PM6M entre el momento basal y la semana 24 fue de 40,8 metros (IC del 95 %: 27,5; 54,1; p < 0,001). La mediana de las variaciones ajustadas respecto a placebo de la PM6M en la semana 24 también se evaluó en distintos subgrupos. El efecto del tratamiento fue coherente en los diferentes subgrupos incluyendo sexo, grupo de diagnóstico de HAP, tratamiento de base inicial, tratamiento inicial con una perfusión de prostaciclina, CF de la OMS y RVP basal.

Las variables secundarias incluyeron mejorías en el criterio de la mejoría multicomponente (MMC), RVP, fracción N-terminal del propéptido natriurético de tipo B (NT?proBNP), CF de la OMS, tiempo hasta la muerte o hasta el primer acontecimiento de empeoramiento clínico.

La MMC fue una variable predefinida que se midió mediante la proporción de pacientes que cumplieron los tres criterios siguientes en la semana 24 con respecto al momento basal: mejora de la PM6M (aumento ≥ 30 m), mejoría en NT?proBNP (disminución del NT?proBNP ≥ 30 % o mantenimiento/consecución de una concentración de NT?proBNP < 300 ng/l) y mejoría en la CF de la OMS o mantenimiento de una CF II de la OMS.

La progresión de la enfermedad se midió mediante el tiempo transcurrido hasta la muerte o hasta el primer acontecimiento de empeoramiento clínico. Los acontecimientos de empeoramiento clínico comprendieron: inclusión en lista de espera para trasplante de pulmón y/o corazón relacionada con empeoramiento, necesidad de iniciar tratamiento de rescate con un tratamiento de base aprobado para la HAP o necesidad de aumentar la dosis de prostaciclina en perfusión en ≥ 10 %, necesidad de septostomía auricular, hospitalización por empeoramiento de la HAP (≥ 24 horas) o deterioro de la HAP (empeoramiento de la CF de la OMS y disminución de la PM6M ≥ 15 %, produciéndose ambos acontecimientos al mismo tiempo o en momentos diferentes). Se registraron los acontecimientos de empeoramiento clínico y la muerte hasta que el último paciente completó la visita de la semana 24 (datos hasta la fecha límite para la inclusión de datos; mediana de la duración de la exposición de 33,6 semanas).

En la semana 24, el 38,9 % de los pacientes tratados con sotatercept mostraron mejoría en la MMC frente al 10,1 % en el grupo placebo (p < 0,001). La diferencia en la mediana de la RVP entre el grupo de tratamiento con sotatercept y el de placebo fue de ?234,6 dinas*s/cm5 (IC del 95 %: ?288,4; ?180,8; p < 0,001). La diferencia en la mediana del NT?proBNP entre el grupo de tratamiento con sotatercept y el de placebo fue de -441,6 pg/ml (IC del 95 %: ?573,5; ?309,6; p < 0,001). La mejoría en la CF de la OMS desde el inicio se produjo en el 29 % de los pacientes en el grupo de sotatercept frente al 13,8 % del grupo placebo (p < 0,001).

El tratamiento con sotatercept produjo una reducción en un 82 % (RR 0,182, IC del 95 %: 0,075; 0,441; p < 0,001) en la incidencia de muerte o acontecimientos de empeoramiento clínico comparado con placebo (ver tabla 4). El efecto del tratamiento de sotatercept frente a placebo comenzó en la semana 10 y continuó durante todo el estudio.

Tabla 4: muerte o acontecimientos de empeoramiento clínico

Inmunogenicidad

En la semana 24 en el estudio STELLAR, se detectaron anticuerpos anti?fármaco (ADA, por sus siglas en inglés) en 44/163 (27 %) de los pacientes tratados con sotatercept. De esos 44 pacientes, 12 dieron positivo en anticuerpos neutralizantes contra sotatercept. No se observó evidencia del impacto de los ADA en la farmacocinética, eficacia o seguridad.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Winrevair en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

En pacientes con HAP, la media geométrica (coeficiente de variación porcentual (CV %)) del AUC en estado estacionario y de la concentración máxima (Cmáx) en estado estacionario con la dosis de 0,7 mg/kg cada tres semanas fue de 171,3 µg×d/ml (34,2 %) y 9,7 µg/ml (30 %), respectivamente. El AUC y la Cmáx de sotatercept aumentan de forma proporcional a la dosis. El estado estacionario se alcanza aproximadamente a las 15 semanas de tratamiento. El índice de acumulación del AUC de sotatercept fue de aproximadamente 2,2.

Absorción

La formulación subcutánea (SC) tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 66 % basado en análisis de farmacocinética poblacional. La concentración máxima de sotatercept se alcanza en un tiempo medio hasta alcanzarse la concentración máxima del fármaco (Tmáx) de aproximadamente 7 días (intervalo de 2 a 8 días) después de administrar dosis múltiples cada 4 semanas.

Distribución

El volumen de distribución central (CV %) de sotatercept es de aproximadamente 3,6 l (24,7 %). El volumen de distribución periférico (CV %) es de aproximadamente 1,7 l (73,3 %).

Biotransformación

Sotatercept se cataboliza mediante procesos generales de degradación de proteínas.

Eliminación

El aclaramiento de sotatercept es de aproximadamente 0,18 l/día. La media geométrica de la semivida terminal (CV %) es de aproximadamente 21 días (33,8 %).

Poblaciones específicas

Edad, sexo y origen étnico

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética (FC) de sotatercept en función de la edad (de 18 a 81 años), el sexo ni el origen étnico (82,9 % caucásicos, 3,1 % de raza negra, 7,1 % asiáticos y 6,9 % otros).

Peso corporal

El aclaramiento y el volumen de distribución central de sotatercept aumenta al aumentar el peso corporal. La pauta posológica recomendada según el peso da como resultado unas exposiciones uniformes a sotatercept.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de sotatercept fue equivalente en pacientes con HAP e insuficiencia renal leve a moderada (TFGe que oscila entre 30 y 89 ml/min/1,73 m2) o con función renal normal (TFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Además, la FC de sotatercept es equivalente en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) sin HAP y pacientes con función renal normal. Sotatercept no es dializable durante la hemodiálisis. No se ha estudiado sotatercept en pacientes con HAP e insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado sotatercept en pacientes con HAP e insuficiencia hepática (clases A a C en la clasificación de Child?Pugh). No cabe esperar que la insuficiencia hepática influya en el metabolismo de sotatercept, ya que sotatercept se metaboliza por catabolismo celular.

No se han realizado estudios de carcinogénesis ni mutagénesis con sotatercept.

Toxicidad a dosis repetidas

En ratas y monos, los estudios de toxicidad subcutánea más largos tuvieron una duración de 3 y 9 meses, respectivamente. En ratas, los hallazgos adversos consistieron en degeneración de los conductos eferentes/testicular, congestión/necrosis de las glándulas suprarrenales y glomerulonefritis membranoproliferativa y nefritis tubulointersticial en los riñones. Las alteraciones renales no fueron reversibles tras un periodo de recuperación de un mes. En monos, los cambios adversos incluyeron aumento de la matriz intersticial en la unión corticomedular, disminución del tamaño del ovillo glomerular, glomerulonefritis y nefritis tubulointersticial en el riñón. Las alteraciones renales en los monos se resolvieron parcialmente tras un periodo de recuperación de tres meses. Al nivel sin efecto adverso observado (NOAEL, por sus siglas en ingles) en ratas y monos, las exposiciones a sotatercept fueron ≤ 2 veces la exposición clínica a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH). Otros hallazgos que ocurrieron en los márgenes de exposición clínica en monos incluyeron infiltrados inflamatorios hepáticos, depleción linfoide en el bazo e infiltrados inflamatorios en el plexo coroideo.

Toxicidad para la reproducción

En un estudio de fertilidad femenina, la duración del ciclo estral aumentó, las tasas de embarazo disminuyeron, hubo aumentos en las pérdidas antes y después de la implantación y reducciones en el tamaño de la camada viva. En el NOAEL para variables de fertilidad femenina, la exposición a sotatercept fue 2 veces el AUC clínico a la DMRH.

En machos, hubo cambios histológicos irreversibles en los conductos eferentes, testículos y epidídimos. Los cambios histomorfológicos en los testículos de ratas se correlacionaron con una disminución del índice de fertilidad que se revirtió durante el período de 13 semanas sin tratamiento. No se estableció un NOAEL para cambios histológicos testiculares y el NOAEL para cambios funcionales de fertilidad masculina proporciona una exposición sistémica 2 veces la exposición clínica a la DMRH.

En estudios de toxicidad para el desarrollo embriofetal, los efectos en ratas y conejos incluyeron reducciones en el número de fetos vivos y en el peso de los fetos, retrasos en la osificación y aumentos en las resorciones y pérdidas posteriores a la implantación. Sólo en las ratas, también hubo variaciones esqueléticas (aumento del número de costillas supernumerarias y cambios en el número de vértebras torácicas o lumbares). En el NOAEL en ratas y conejos, las exposiciones a sotatercept fueron 2 veces y 0,4 veces, respectivamente, la exposición clínica a la DMRH.

En un estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas, no se observaron efectos adversos relacionados con sotatercept en crías de la primera generación filial (F1) de madres tratadas durante la gestación con exposiciones estimadas de hasta 2 veces la DMRH. En crías F1 de madres tratadas durante la lactancia, las disminuciones del peso de las crías se correlacionaron con retrasos de la maduración sexual. El NOAEL para efectos sobre el crecimiento y la maduración en crías proporciona una exposición sistémica 0,6 veces la exposición clínica a la DMRH.

Polvo

Ácido cítrico monohidrato (E330)

Citrato de sodio (E331)

Polisorbato 80 (E433)

Sacarosa

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

3 años

Después de la reconstitución

Se ha demostrado estabilidad bioquímica y biofísica para su uso durante 4 horas a 30 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente o no más tarde de 4 horas después de su reconstitución.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Winrevair 45 mg polvo y disolvente para solución inyectable

Vial de vidrio de tipo I, de 2 ml de capacidad, con un tapón de goma de bromobutilo con recubrimiento de polímero y precinto de aluminio con tapa desprendible de polipropileno de color lima que contiene 45 mg de sotatercept.

Jeringa precargada (cartucho de vidrio tipo I con tapón de goma de bromobutilo) con 1 ml de disolvente.

Winrevair 60 mg polvo y disolvente para solución inyectable

Vial de vidrio de tipo I, de 2 ml de capacidad, con un tapón de goma de bromobutilo con recubrimiento de polímero y precinto de aluminio con tapa desprendible de polipropileno de color burdeos que contiene 60 mg de sotatercept.

Jeringa precargada (cartucho de vidrio de tipo I con un tapón de goma de bromobutilo) con 1,3 ml de disolvente.

Winrevair polvo y disolvente para solución inyectable está disponible en los siguientes tamaños de envase:

• Kits que contienen 1 vial con 45 mg de polvo, 1 jeringa precargada con 1,0 ml de disolvente, 1 jeringa dosificadora con graduaciones de 0,1 ml, 1 adaptador para el vial (13 mm), 1 aguja para inyección y 4 toallitas empapadas en alcohol.
• Kits que contienen 2 viales con 45 mg de polvo, 2 jeringas precargadas con 1,0 ml de disolvente, 1 jeringa dosificadora con graduaciones de 0,1 ml, 2 adaptadores para viales (13 mm), 1 aguja para inyección y 8 toallitas empapadas en alcohol.
• Kits que contienen 1 vial con 60 mg de polvo, 1 jeringa precargada con 1,3 ml de disolvente, 1 jeringa dosificadora con graduaciones de 0,1 ml, 1 adaptador para el vial (13 mm), 1 aguja para inyección y 4 toallitas empapadas en alcohol.
• Kits que contienen 2 viales con 60 mg de polvo, 2 jeringas precargadas con 1,3 ml de disolvente, 1 jeringa dosificadora con graduaciones de 0,1 ml, 2 adaptadores para viales (13 mm), 1 aguja para inyección y 8 toallitas empapadas en alcohol.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Selección del kit de producto adecuado

Si el peso de un paciente requiere el uso de dos viales de 45 mg o dos viales de 60 mg, se debe utilizar un kit de 2 viales en lugar de dos kits de 1 vial para eliminar la necesidad de inyecciones múltiples (ver sección 6.5).

Instrucciones de reconstitución y administración

Winrevair polvo y disolvente para solución inyectable se debe reconstituir antes de su uso y se debe administrar como una inyección única según el peso del paciente (ver sección 4.2).

Consulte el folleto separado de Instrucciones de uso que se incluye en el kit para obtener instrucciones detalladas paso a paso sobre cómo preparar y administrar el medicamento. A continuación, se proporciona una descripción general de las instrucciones de reconstitución y administración.

Reconstitución

• Saque el kit de la nevera y espere 15 minutos para que la(s) jeringa(s) precargada(s) y el medicamento alcancen la temperatura ambiente antes de su preparación.
• Compruebe el vial para asegurarse de que el medicamento no esté caducado. El polvo debe ser de color blanco a blanquecino y su aspecto puede ser el de una torta entera o deshecha.
• Retire la tapa del vial que contiene el polvo y limpie el tapón de goma con una toallita empapada en alcohol.
• Conecte el adaptador para el vial al propio vial.
• Inspeccione visualmente la jeringa precargada en busca de daños o fugas e inspeccione el agua estéril en su interior para asegurarse de que no hay partículas visibles.
• Rompa y retire la tapa de la jeringa precargada y acople la jeringa al adaptador para el vial.
• Inyecte toda el agua estéril de la jeringa acoplada dentro del vial que contiene el polvo:
• • La jeringa precargada proporcionada con el vial de 45 mg contiene 1,0 ml de agua estéril.
  • La jeringa precargada proporcionada con el vial de 60 mg contiene 1,3 ml de agua estéril.

Después de la reconstitución, el vial de 45 mg sólo puede proporcionar una dosis de hasta 0,9 ml de medicamento y el vial de 60 mg sólo puede proporcionar una dosis de hasta 1,2 ml de medicamento. La concentración final después de la reconstitución es de 50 mg/ml.

• Remueva el vial suavemente en círculos para reconstituir el medicamento. No agite enérgicamente.
• Deje reposar el vial 3 minutos para que desaparezcan las burbujas.
• Inspeccione visualmente la solución reconstituida. Cuando se mezcla correctamente, la solución reconstituida debe ser de transparente a opalescente y de incolora a ligeramente amarilla parduzca y no debe tener grumos ni polvo.
• Desenrosque la jeringa del adaptador para el vial y deseche la jeringa vacía en un recipiente para objetos punzocortantes.
• En caso de haberse prescrito un kit de 2 viales, repita los pasos de esta sección para preparar el segundo vial.
• Utilice la solución reconstituida lo antes posible, pero no más tarde de 4 horas después de la reconstitución.

Preparación de la jeringa dosificadora

• Antes de preparar la jeringa dosificadora, inspeccione visualmente la solución reconstituida. La solución reconstituida debe ser de transparente a opalescente y de incolora a ligeramente amarilla parduzca y no debe tener grumos ni polvo.
• Limpie el adaptador para el vial con una toallita empapada en alcohol.
• Saque la jeringa dosificadora de su envase y acople la jeringa al adaptador para el vial.
• Invierta la jeringa y el vial y extraiga el volumen adecuado para la inyección en función del peso del paciente.
• • En caso de que la dosis requiera el uso de dos viales, extraiga todo el contenido del primer vial y transfiera lentamente todo el contenido al segundo, para asegurar la exactitud en la dosis.
  • Invierta la jeringa y el vial y extraiga la cantidad necesaria del medicamento.
• Si es necesario, empuje el émbolo para eliminar el exceso de medicamento o aire de la jeringa.
• Retire la jeringa del adaptador para el vial y acople la aguja.

Administración

Winrevair se debe administrar como una única inyección subcutánea.

• Elija el lugar de inyección en el abdomen (a una distancia mínima de 5 cm del ombligo), la parte superior del muslo o la parte superior del brazo y límpielo con una toallita empapada en alcohol. Elija un nuevo lugar para cada inyección que no tenga cicatrices, que no esté dolorido o que no tenga hematomas.

• En caso de administración por parte del paciente o de un cuidador, enséñeles a inyectar únicamente en el abdomen o la parte superior del muslo (ver el folleto “Instrucciones de uso”).

• Administre la inyección subcutánea.
• Deseche la jeringa vacía en un recipiente para objetos punzocortantes. No reutilice la jeringa.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Ver sección 4.4 para obtener instrucciones sobre la trazabilidad de los medicamentos biológicos.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Países Bajos

EU/1/24/1850/001

EU/1/24/1850/002

EU/1/24/1850/003

EU/1/24/1850/004

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.