MYOCET LIPOSOMAL 50 MG POLVO, DISPERSION Y DISOLVENTE PARA CONCENTRADO PARA DISPERSION PARA PERFUSION   

Complejo de citrato de doxorubicina encapsulado en liposomas, correspondiente a 50 mg de hidrocloruro de doxorubicina (HCl).

Excipiente(s) con efecto conocido: El medicamento reconstituido contiene aproximadamente 108 mg de sodio por dosis de 50 mg de HCl de doxorubicina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo, dispersión y disolvente para concentrado para dispersión para perfusión.

Myocet liposomal se presenta en un sistema de 3 viales del siguiente modo:

Vial 1 - HCl de doxorubicina es un polvo liofilizado de color rojo.

Vial 2 - liposomas es una dispersión homogénea y opaca de color blanco a blanquecino.

Vial 3 - tampón es una solución incolora transparente.

Myocet liposomal, en combinación con ciclofosfamida, está indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de mama metastásico en  mujeres adultas.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Mielosupresión

La terapia con Myocet liposomal produce mielosupresión. Myocet liposomal no debe administrarse a personas con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1.500 células/µl o de plaquetas inferior a 100.000/µl antes del siguiente ciclo.  Debe realizarse una supervisión hematológica cuidadosa (incluidos recuentos de glóbulos blancos y de plaquetas, y hemoglobina) durante la terapia con Myocet liposomal. 

Un metanálisis mostró una tasa inferior, de manera estadísticamente significativa, de neutropenia de grado 4 (RR = 0,82, p = 0,005) en los pacientes tratados con Myocet liposomal versus doxorubicina convencional. Sin embargo, no se identificaron diferencias significativas en la incidencia de anemia, trombocitopenia y episodios de fiebre neutropénica.

La toxicidad hematológica, al igual que otras toxicidades, puede requerir reducir o posponer las dosis. Durante la terapia se recomiendan las siguientes modificaciones de la dosis, que deben realizarse paralelamente para Myocet liposomal y para ciclofosfamida. La dosificación tras una reducción de dosis se deja a criterio del médico que atienda al paciente.

Si la mielotoxicidad retrasa el tratamiento en más de 35 días después de la primera dosis del ciclo anterior, habrá que evaluar la suspensión del tratamiento.

Para reducir la dosis de Myocet liposomal debido a la disfunción hepática, ver sección 4.2.

Toxicidad cardíaca

La doxorubicina y otras antraciclinas pueden producir cardiotoxicidad. El riesgo de toxicidad aumenta con las dosis acumuladas cada vez mayores de esos medicamentos y es más alto en las personas con antecedentes de miocardiopatía o irradiación mediastínica o enfermedad cardíaca pre-existente.

Los análisis de cardiotoxicidad en los ensayos clínicos han demostrado una reducción estadísticamente significativa de los episodios cardíacos en los pacientes tratados con Myocet liposomal, en comparación con los pacientes tratados con la misma dosis (en mg) de doxorubicina. Un metanálisis mostró una tasa inferior, de manera estadísticamente significativa, tanto de la insuficiencia cardíaca clínica (RR = 0,20, p = 0,02) como de la insuficiencia cardíaca clínica y subclínica combinada (RR = 0,38, p < 0,0001) en los pacientes tratados con Myocet liposomal versus doxorubicina convencional.  Un análisis retrospectivo en pacientes  que habían recibido previamente doxorubicina en adyuvancia (log-rank P = 0,001, razón de riesgo (hazard ratio) = 5.42), ha mostrado también la reducción del riesgo de toxicidad cardíaca.

En un estudio de fase III en combinación con ciclofosfamida (CPA) comparando Myocet liposomal (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) frente a doxorubicina (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2), un 6% de los pacientes frente a un 21% de ellos, respectivamente, evidenciaron un descenso importante de la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF).  En un estudio de fase III comparando Myocet liposomal como agente único (75 mg/m2) frente a la doxorubicina como agente único (75 mg/m2), un 12% de los pacientes frente a un 27% de ellos, respectivamente, evidenciaron un descenso importante de la fracción de eyección ventricular izquierda. Las cifras correspondientes a la insuficiencia cardíaca congestiva, que se evaluó de una manera menos precisa, fueron 0% para Myocet liposomal + CPA frente a un 3% para doxorubicina + CPA, y un 2% para Myocet liposomal frente a un 8% para doxorubicina. La mediana de dosis acumulada de Myocet liposomal en combinación con CPA hasta aparición de episodio cardíaco fue >1260 mg/m2, en comparación con 480 mg/m2 para doxorubicina en combinación con CPA.

No se dispone de experiencia con Myocet liposomal en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, p. ej. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al tratamiento. Por consiguiente, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se debe controlar adecuadamente la función cardíaca de los pacientes tratados de forma concomitante con Myocet liposomal y trastuzumab, según se describe más adelante.

La dosis total de Myocet liposomal deberá tener en cuenta asimismo las terapias anteriores o concomitantes con otras sustancias cardiotóxicas, tales como antraciclinas y antraquinonas.

Antes de iniciar la terapia con Myocet liposomal, se recomienda efectuar, de forma sistemática, la medición de la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF), bien por ventriculografía (MUGA) o por ecocardiografía. Estos métodos deben aplicarse igualmente de forma rutinaria durante el tratamiento con Myocet liposomal. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada administración adicional de Myocet liposomal una vez que el paciente excede una dosis de antraciclina acumulada durante la vida de 550 mg/m2 o siempre que se sospeche una miocardiopatía. Si la fracción de eyección ventricular izquierda ha disminuido considerablemente desde la línea de base, p. ej. En >20 puntos a un valor final de >50%, o en >10 puntos a un valor final de <50%, deberá evaluarse cuidadosamente el beneficio de continuar la terapia frente al riesgo de producir una lesión cardíaca irreversible. Sin embargo, debe considerarse la prueba más definitiva para la lesión miocárdica por antraciclinas, es decir, la biopsia endomiocárdica.

Todos los pacientes que reciban Myocet liposomal deben someterse a una monitorización rutinaria con ECG. Los cambios transitorios del ECG tales como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para suspender la terapia con Myocet liposomal. No obstante, la reducción del complejo QRS se considera un signo indicativo más específico de toxicidad cardíaca.

La insuficiencia cardíaca congestiva debida a la miocardiopatía puede darse de repente, y también puede producirse después de suspender la terapia.

Trastornos gastrointestinales

Un metanálisis mostró una tasa inferior, de manera estadísticamente significativa, de náuseas/vómitos de grado ≥3 (RR = 0,65, p = 0,04) y de diarrea de grado ≥3 (RR = 0,33, p = 0,03) en los pacientes tratados con Myocet liposomal versus doxorubicina convencional.

Reacciones en el lugar de la inyección

Myocet liposomal debe considerarse irritante, y se tomarán precauciones para evitar la extravasación. Si se produce la extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión. Puede aplicarse hielo en el área afectada durante aproximadamente 30 minutos. Después, debe reiniciarse la perfusión de Myocet liposomal en una vena diferente a aquella donde ocurrió la extravasación. Hay que tener en cuenta que Myocet liposomal puede administrarse en una vena central o periférica. Durante el programa de desarrollo clínico de Myocet liposomal se dieron nueve casos de extravasación accidental, sin asociarse ninguno de ellos con lesión cutánea grave, ulceraciones o necrosis.

Reacciones asociadas con la perfusión

Se han comunicado reacciones agudas relacionadas con las perfusiones liposómicas cuando la perfusión se ha realizado de forma rápida. Los síntomas incluyen: sofocos, disnea, fiebre, hinchazón facial, cefalea, dolor de espalda, escalofríos, opresión en el pecho y garganta y/o hipotensión. Estos efectos agudos pueden evitarse realizando la perfusión en 1 hora.

Otras

Ver sección 4.5 para precauciones relacionadas con el uso de Myocet liposomal con otros medicamentos. 

Como con otros productos de antraciclinas y doxorubicina, puede ocurrir una reacción de recuerdo de la radiación en campos previamente irradiados.

No se han determinado la eficacia y la seguridad de Myocet liposomal en el tratamiento adyuvante del carcinoma de mama.

No se ha determinado la importancia de las diferencias aparentes en la distribución tisular entre Myocet liposomal y la doxorubicina convencional, con respecto a la eficacia antitumoral a largo plazo.

Excipientes

Sodio

Este medicamento contiene aproximadamente 108 mg de sodio por dosis de 50 mg de HCl de doxorubicina  equivalente al 5,4% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

No se han realizado estudios de compatibilidad de fármacos específicos y Myocet liposomal. Myocet liposomal puede interaccionar con sustancias que se sabe que interaccionan con la doxorubicina convencional. Los niveles plasmáticos de doxorubicina y su metabolito, doxorrubicinol, pueden aumentar cuando se administra doxorubicina con ciclosporina, verapamil, paclitaxel u otros agentes que inhiben la glucoproteína-P (P-gP). Asimismo se han comunicado interacciones de la doxorubicina con estreptozocina, fenobarbital, fenitoína y warfarina. Se carece de estudios sobre el efecto de Myocet liposomal en otras sustancias. Sin embargo, la doxorubicina puede potenciar la toxicidad de otros agentes antineoplásicos. El tratamiento concomitante con otras sustancias que resultaron ser cardiotóxicas o con otras sustancias cardiológicamente activas (p. ej. antagonistas del calcio) podría aumentar el riesgo de cardiotoxicidad. La terapia concomitante con otros fármacos liposómicos o en forma de complejos con lípidos o emulsiones grasas intravenosas puede cambiar el perfil farmacocinético de Myocet liposomal.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Myocet liposomal y durante los 6,5 meses siguientes a la suspensión de la terapia.

Se debe recomendar a las mujeres que deseen tener hijos tras la finalización del tratamiento que obtengan consejo genético y asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.

Embarazo

Debido a las propiedades citotóxicas, mutagénicas y embriotóxicas conocidas de la doxorubicina, no debe utilizarse Myocet liposomal durante el embarazo a no ser que sea realmente necesario.

Lactancia

Las mujeres que reciban Myocet liposomal deben suspender la lactancia.

Se ha notificado que Myocet liposomal produce mareos. Los pacientes que los padezcan deberán evitar conducir y manejar maquinaria.

Durante los ensayos clínicos, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron náuseas/vómitos (73%), leucopenia (70%), alopecia (66%), neutropenia (46%), astenia/fatiga (46%), estomatitis/mucositis (42%), trombocitopenia (31%) y anemia (30%).

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con Myocet liposomal provenientes de ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran a continuación según el término preferente de MedDRA según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia (frecuencias se definen como: muy frecuentes ≥1/10, frecuentes ≥1/100 a <1/10, poco frecuentes ≥ 1/1.000 a < 1/100, frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La sobredosis aguda con Myocet liposomal empeorará los efectos adversos tóxicos. El tratamiento de la sobredosis aguda debe centrarse en terapia de apoyo para la toxicidad esperada y puede incluir hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos, y tratamiento sintomático de la mucositis. 

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, antraciclinas y sustancias relacionadas, código ATC: L01DB01.

El principio activo de Myocet liposomal es el HCl de doxorubicina. La doxorubicina puede ejercer sus efectos tóxicos y antitumorales mediante diferentes mecanismos, entre ellos inhibición de la topoisomerasa II, intercalación con las polimerasas de los ARN y ADN, formación de radicales libres y unión a las membranas celulares.  La doxorubicina encapsulada en liposomas en comparación con la convencional no resultó ser más activa en las líneas celulares resistentes a la doxorubicina in vitro. En animales, la doxorubicina encapsulada en liposomas redujo la distribución al corazón y a la mucosa gastrointestinal en comparación con la doxorubicina convencional, mientras que se mantuvo la eficacia antitumoral en tumores experimentales.

Se comparó Myocet liposomal (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) con doxorubicina convencional + CPA (mismas dosis), y Myocet liposomal (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) con epirrubicina + CPA (mismas dosis). En un tercer ensayo, se comparó Myocet liposomal en monoterapia (75 mg/m2) con doxorubicina convencional en monoterapia (misma dosis). En la Tabla 3 se exponen los resultados de la tasa de respuesta y supervivencia libre de progresión de la enfermedad.

Tabla 3

Resumen de la eficacia antitumoral de los estudios en monoterapia y en terapia combinada

Abreviaturas:  LPE, supervivencia libre de progresión de la enfermedad; Dox, doxorubicina; Epi, epirrubicina; riesgo relativo, indicador utilizado como referencia; proporción de riesgo, Myocet liposomal utilizado como referencia

a Objetivo secundario

La farmacocinética en plasma de la doxorubicina total en pacientes que reciben Myocet liposomal muestra un elevado grado de variabilidad entre pacientes.  Sin embargo, en general, los niveles en plasma de doxorubicina total son considerablemente más altos con Myocet liposomal que con doxorubicina convencional, mientras que los datos indican que los niveles pico en plasma de doxorubicina libre (sin encapsular en liposomas) son inferiores con Myocet liposomal que con doxorubicina convencional. Los datos farmacocinéticos disponibles imposibilitan las conclusiones con respecto a la relación entre los niveles plasmáticos de doxorubicina libre/total y su influencia en la eficacia/seguridad de Myocet liposomal. La eliminación de la doxorubicina total fue de 5,1 + 4,8 l/h y el volumen de distribución en estado estacionario (Vd) fue de 56,6 + 61,5 l mientras que, después de la doxorubicina convencional, la eliminación y el Vd fueron de 46,7 + 9,6 l/h y 1.451 + 258 l, respectivamente. El principal metabolito circulante de la doxorubicina, el doxorrubicinol, se forma vía aldo-ceto-reductasa. Los niveles pico de doxorrubicinol aparecen en el plasma más tarde con Myocet liposomal que con doxorubicina convencional.

No se ha estudiado de forma específica la farmacocinética de Myocet liposomal en pacientes con insuficiencia renal. Se sabe que la doxorubicina es excretada principalmente por el hígado. 

Se ha demostrado que es conveniente disminuir la dosis de Myocet liposomal a pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2 para dosis recomendadas).

Se ha demostrado que las sustancias que inhiben la glucoproteína-P (P-gP) modifican la disponibilidad de la doxorubicina y del doxorrubicinol (ver también sección 4.5).

No se han realizado estudios de genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción con Myocet liposomal, pero se sabe que la doxorubicina es a la vez mutagénica y carcinogénica y que podría causar toxicidad en la reproducción.

Vial 1 – HCl de doxorubicina

• lactosa

Vial 2 - liposomas

• fosfatidilcolina
• colesterol
• ácido cítrico
• hidróxido de sodio
• agua para preparaciones inyectables

Vial 3 - tampón

• carbonato sódico
• agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

18 meses.

Se ha demostrado la estabilidad física y química en el uso después de la reconstitución hasta 8 horas a 25ºC y hasta 5 días entre 2°C – 8°C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso serán responsabilidad del usuario y no deberán ser superiores a 24 horas entre 2°C – 8°C, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C)

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Myocet liposomal se presenta en cajas conteniendo 1 juego o 2 juegos completos de cada uno de los tres viales componentes. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Vial 1 - HCl de doxorubicina

Viales de vidrio de tipo I , cerrados con tapón de caucho de butilo gris y cierre de aluminio naranja, conteniendo 50 mg de polvo liofilizado de HCl de doxorubicina.

Vial 2 - liposomas

Viales de vidrio de sílex de tipo I, cerrados con tapón siliconizado gris y cierre de aluminio verde, conteniendo al menos 1,9 ml de liposomas.

Vial 3 - tampón

Viales de vidrio, cerrados con tapón siliconizado gris y cierre de aluminio azul, conteniendo al menos 3 ml de tampón.

Preparación de Myocet liposomal

Debe seguirse estrictamente una técnica aséptica durante la manipulación de Myocet liposomal, ya que no contiene conservantes.

Deben observarse precauciones en la manipulación y preparación de Myocet liposomal. Es necesario utilizar guantes.

Paso 1. Preparación

Pueden utilizarse dos métodos de calentamiento alternativos: un calentador Techne DB-3 Dri Block o un baño de agua:

• Encienda el calentador Techne DB-3 Dri Block y ajuste el termostato a 75ºC-76°C. Compruebe que el termómetro insertado en el bloque térmico marca dicha temperatura.
• Si se utiliza un baño de agua, caliente el baño de agua y deje que se equilibre a 58°C (55ºC-60°C). Compruebe la temperatura mediante un termómetro. 

(Tenga en cuenta que aunque el ajuste de control de la temperatura del baño de agua y del bloque térmico sea diferente, la temperatura del contenido del vial estará dentro del mismo rango (55ºC-60°C)).

Saque de la nevera la caja con los constituyentes.

Paso 2. Reconstitución del HCl de doxorubicina

• Extraiga 20 ml de solución inyectable de cloruro de sodio (0,9%), (no incluido en el envase) e inyéctelos en cada vial de HCl de doxorubicina que vaya a preparar.

• Agite bien en posición invertida para asegurar que la doxorubicina se disuelve por completo.

Paso 3. Calentar en baño de agua o bloque térmico.

• Caliente el vial de HCl de doxorubicina reconstituido en el calentador Techne DB-3 Dri Block, manteniendo el termómetro insertado en el bloque térmico a la temperatura de 75ºC-76°C durante 10 minutos (no sobrepasar los 15 minutos). 
• Si utiliza un baño de agua, caliente el vial de HCl de doxorubicina manteniendo la temperatura del termómetro a 55ºC-60°C durante 10 minutos (no sobrepasar los 15 minutos).
• Mientras se calienta, siga con el paso 4.

Paso 4. Ajustar el pH de los liposomas

• Extraiga 1,9 ml del vial de liposomas.  Inyéctelos en el vial de tampón para ajustar el pH de los liposomas. En caso de sobrepresión, elimine el exceso de aire.
• Agite bien.

Paso 5. Añadir los liposomas con pH ajustado a la doxorubicina

• Con una jeringa, extraiga la totalidad de los liposomas con pH ajustado del vial de tampón.
• Saque el vial de HCl de doxorubicina reconstituido del baño de agua o bloque térmico. AGITE VIGOROSAMENTE. Introduzca con cuidado un dispositivo de ventilación con filtro hidrofóbico. INMEDIATAMENTE (en 2 minutos) inyecte los liposomas con pH ajustado, en el vial de HCl de doxorubicina reconstituido y calentado. Retire el dispositivo de ventilación.
• AGITE VIGOROSAMENTE.
• ESPERE un mínimo de 10 MINUTOS antes de usar, manteniendo el medicamento a temperatura ambiente.

• El calentador Techne DB-3 Dri Block está totalmente homologado para usarlo en la reconstitución de Myocet liposomal. Deben utilizarse los tres bloques térmicos con dos orificios de 43,7 mm de diámetro cada uno. A fin de garantizar un control correcto de la temperatura, se recomienda utilizar un termómetro de inmersión de 35 mm.

El preparado reconstituido de Myocet liposomal resultante contiene 50 mg de HCl de doxorubicina /25 ml de dispersión liposómica (2 mg/ml).

Después de la reconstitución, el producto acabado se debe diluir en cloruro sódico inyectable al 0,9% (p/v) o en solución inyectable de glucosa al 5% (p/v) hasta un volumen final de 40 ml a 120 ml de manera que se obtenga una concentración final de 0,4 mg/ml a 1,2 mg/ml de doxorubicina.

Una vez diluida, la dispersión liposómica para perfusión que contiene doxorubicina encapsulada en liposomas debe ser una dispersión homogénea, opaca y naranja-rojiza. Antes de su administración, toda solución parenteral se debe inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas o cambios de coloración. No utilice el preparado si observa presencia de partículas extrañas.

Procedimiento para la correcta eliminación:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Alemania

EU/01/00/141/001-002

Fecha de la primera autorización: 13 julio 2000

Fecha de la última renovación: 02 julio 2010

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.