Nemdatine 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG   

Nemdatine 5 mg

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a 4,15 mg de memantina.

Nemdatine 10 mg

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a  8,31 mg de memantina.

Nemdatine 15 mg

Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a 12,46 mg de memantina.

Nemdatine 20 mg

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de hidrocloruro de memantina, que equivalen a  16,62 mg de memantina.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Nemdatine 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,47 mg de lactosa monohidrato.

Nemdatine 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,95 mg de lactosa monohidrato.

Nemdatine 15 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 1,42 mg de lactosa monohidrato.

Nemdatine 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 1,89 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Nemdatine 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Comprimido recubierto con película biconvexo, con forma ovalada, blanco, con un tamaño de 8 mm x 4,5 mm, con la marca “M5” grabada en una cara.

Nemdatine 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Comprimido recubierto con película biconvexo, con forma de cápsula, de color blanco, con un tamaño de  9,8 mm x 4,9 mm, ranurado y con la marca “M 10” grabada en la cara ranurada.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

Nemdatine 15 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Comprimido recubierto con película biconvexo, con forma ovalada, de color naranja, con un tamaño de  11,4 mm x 6,4 mm, con la marca “M15” grabada en una de sus caras.

Nemdatine 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Comprimido recubierto con película biconvexo, con forma ovalada, de color rosa oscuro, con un tamaño de  12,6 mm x 7 mm, con la marca “M20” grabada en una de sus caras.

Tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o  en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) tales como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina, y por lo tanto las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el sistema nervioso central (SNC)) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver también sección 4.5).

Aquellos factores que pueden aumentar el pH urinario (ver sección 5.2 “Eliminación”) pueden requerir una cuidadosa monitorización del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la dieta, p.ej. de dieta carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede elevarse en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva no compensada (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos disponibles son limitados y los pacientes con estas enfermedades  deben supervisarse cuidadosamente.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las  siguientes interacciones:

• El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante con antagonistas del NMDA tales  como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de memantina con agentes antiespasmódicos, como dantroleno o baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.
• Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver también sección 4.4). Hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.
• Otros principios activos tales como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, pueden posiblemente también interaccionar con la memantina, lo que conduce a un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.
• Cuando se coadministra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con HCT, existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.
• En la experiencia poscomercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no  se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis única realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se observó efecto relevante de memantina sobre  la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la  epóxido hidrolasa o la sulfatación in vitro.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de memantina en mujeres embarazadas. Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección 5.3). Se desconoce  el riesgo potencial en humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si memantina se excreta en la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la lactancia materna.

Fertilidad

No se notificaron reacciones adversas en los estudios preclínicos de fertilidad en machos y hembras.

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave normalmente afecta a la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, la influencia de Nemdatine sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es leve o moderada, de forma que se debe advertir a los pacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales.

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1.784 pacientes tratados con memantina y 1.595 pacientes tratados con placebo, la tasa de incidencia global de reacciones adversas con memantina no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que  se observaron con una incidencia superior en el grupo de memantina respecto al grupo placebo fueron mareo  (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), cefalea (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a 2,8%).

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes Reacciones Adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos  realizados con memantina y de la experiencia poscomercialización.

Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo al sistema de clasificación por órganos, usando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

1Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.

2 Se han notificado casos aislados en la experiencia poscomercialización.

La enfermedad de Alzheimer se ha asociado con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia poscomercialización, estas reacciones se han notificado en pacientes tratados con memantina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite  una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia poscomercialización.

Síntomas

Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días, respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del  sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarreas).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2.000 mg de memantina con efectos sobre el sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral. El paciente experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso  central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.

Tratamiento

En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, p.ej. lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la potencial recirculación enterohepática), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos, otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Mecanismo de acción

Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad en la demencia neurodegenerativa.

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden conducir a una disfunción neuronal.

Eficacia clínica y seguridad

Un ensayo pivotal en monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE) al inicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de  252 pacientes ambulatorios. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de casos observados por entrevistas del médico en base a una escala de impresión de cambio (CIBIC-plus): p=0,025; estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer – actividades de la vida diaria (ADCS-ADLsev): p=0,003; batería de deterioro grave (SIB): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente significativo, en las variables principales: subescala cognitiva de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) y CIBIC-plus (p=0,004) en la semana 24 (método de arrastre de la última observación realizada (LOCF)). En otro ensayo en monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 – 23). En el análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable primaria de eficacia en la semana 24.

Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total MMSE < 20) de los seis ensayos fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses (incluyendo ensayos en monoterapia y ensayos con pacientes con una dosis estable de inhibidores de la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con un empeoramiento concurrente en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron empeoramiento en las tres áreas (21 % vs. 11 %, p < 0,0001).

Absorción

Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La Tmáx está entre 3 y  8 horas. No hay indicios de que los alimentos influyan en la absorción de memantina.

Distribución

Las dosis diarias de 20 mg conducen a concentraciones plasmáticas de memantina en el estado estacionario que oscilan de 70 a 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero  de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación

En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina, y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.

En un estudio con 14C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de  los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación

Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t½ terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a 170 ml/min/1,73 m2 y parte del aclaramiento  total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas de transporte catiónico. La tasa de eliminación renal de memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, p.ej. de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Linealidad

Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Datos de farmacocinética/farmacodinamia

A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor ki (ki = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 µmol en la corteza frontal humana.

En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Se observaron cambios oculares de forma inconsistente en estudios de toxicidad a dosis repetidas en roedores y perros, pero no en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en ensayos clínicos con memantina no revelaron cambios oculares.

En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares debido a la acumulación de memantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedades anfifílicas catiónicas.

Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada en los pulmones. Este efecto  se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidencias de carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultó teratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningún efecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento fetal a niveles de  exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.

Núcleo de los comprimidos recubiertos con película de 5, 10, 15 y 20 mg

Celulosa microcristalina

Crospovidona Tipo A

Talco

Estearato de magnesio

Recubrimiento de los comprimidos recubiertos con película de 5, 10, 15 y 20 mg

Hipromelosa 6cP

Dióxido de titanio (E171)

Lactosa monohidrato

Macrogol 3350

Triacetina

Adicional para los comprimidos recubiertos con película de 15 mg

Óxido de hierro amarillo, rojo y negro (E172)

Adicional para los comprimidos recubiertos con película de 20 mg

Óxido de hierro rojo y amarillo (E172)

No procede.

Blísteres: 2 años.

Frascos de HDPE (por sus siglas en inglés): usar dentro de los 100 días posteriores a su apertura.

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Blísteres PVC/PVDC-Aluminio.

Nemdatine 10 mg y 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Frasco de HDPE.

Tamaños de envase

Nemdatine 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Envases blíster: 42 y 98 comprimidos recubiertos con película.

Nemdatine 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Envases blíster: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 y 112 comprimidos recubiertos con película.

Frasco de HDPE: 100 comprimidos recubiertos con película.

Nemdatine 15 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Envases blíster: 7, 42 y 98 comprimidos recubiertos con película.

Nemdatine 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Envases blíster: 28, 42, 56 y 98 comprimidos recubiertos con película.

Frasco de HDPE: 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial.

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

Islandia

EU/1/13/824/001

EU/1/13/824/002

EU/1/13/824/003

EU/1/13/824/004

EU/1/13/824/005

EU/1/13/824/006

EU/1/13/824/007

EU/1/13/824/008

EU/1/13/824/009

EU/1/13/824/010

EU/1/13/824/019

EU/1/13/824/011

EU/1/13/824/012

EU/1/13/824/013

EU/1/13/824/014

EU/1/13/824/015

EU/1/13/824/016

EU/1/13/824/017

EU/1/13/824/020

Fecha de la primera autorización: 22/abril/2013

Fecha de la última renovación: 08/enero/2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.