OLANZAPINA MYLAN 15 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG   

Olanzapina Mylan 2,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 2,5 mg de olanzapina. Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 76 mg de lactosa (como monohidrato).

El recubrimiento con pelicula de cada comprimido de 2,5 mg contiene 0,06 mg de lecitina de soja.

Olanzapina Mylan 5 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 5 mg de olanzapina. Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 152 mg de lactosa (como monohidrato).

El recubrimiento con pelicula de cada comprimido de 5 mg contiene 0,12 mg de lecitina de soja.

Olanzapina Mylan 7,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 7,5 mg de olanzapina. Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 228 mg de lactosa (como monohidrato).

El recubrimiento con pelicula de cada comprimido de 7,5 mg contiene 0,18 mg de lecitina de soja.

Olanzapina Mylan 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 10 mg de olanzapina. Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 304 mg de lactosa (como monohidrato).

El recubrimiento con pelicula de cada comprimido de 10 mg contiene 0,24 mg de lecitina de soja.

Olanzapina Mylan 15 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 15 mg de olanzapina. Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 183 mg de lactosa (como monohidrato).

El recubrimiento con pelicula de cada comprimido de 15 mg contiene 0,15 mg de lecitina de soja.

Olanzapina Mylan 20 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 20 mg de olanzapina. Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con pelicula contiene 244 mg de lactosa (como monohidrato ).

El recubrimiento con pelicula de cada comprimido de 20 mg contiene 0,20 mg de lecitina de soja. Para consultar la lista completa de excipientes, ver secci6n 6.1

Comprimido recubierto con pelicula (comprimido).

Olanzapina Mylan 2,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

Comprimidos recubiertos con pelicula de color blanco, de 7 mm, redondos, convexos, marcados en una cara con "OZ" sobre "2.5" yen la otra con "G".

Olanzapina Mylan 5 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

Comprimidos recubiertos con pelicula de color blanco, de 8,0 mm, redondos, convexos normales, marcados en una cara con "OZ" sobre "5" yen la otra con "G".

Olanzapina Mylan 7,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

Comprimidos recubiertos con pelicula de color blanco, de 9,0 mm, redondos, convexos normales, marcados en una cara con "OZ" sobre "7.5" yen la otra con "G".

Olanzapina Mylan 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

Comprimidos recubiertos con pelicula de color blanco, de 10,2 mm, redondos, convexos normales, marcados en una cara con "OZ" sobre "10" yen la otra con "G".

Olanzapina Mylan 15 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

Comprimidos recubiertos con pelicula de color blanco, de 12,2 mm x 6,7 mm, con forma eliptica, convexos normales, marcados en una cara con "OZ15" sobre "10" yen la otra con "G".

Olanzapina Mylan 20 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

Comprimidos recubiertos con pelicula de color blanco, de 13,4 mm x 7,3 mm, con forma eliptica, convexos nonnales, marcados en una cara con "OZ20" sobre "10" yen la otra con "G".

Adultos

La olanzapina esta indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoria clinica durante la terapia de continuaci6n en los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.

La olanzapina esta indicada en el tratamiento del episodio maniaco de moderado a severo.

La olanzapina esta indicada en la prevenci6n de las recaidas en pacientes que presentan trastomo bipolar que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maniaco (ver seccion 5.1).

.

Hipersensibilidad al principio activo, a los cacahuetes o a la soja o a algunos de los excipientes incluidos en la seccion 6.1.

Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de angulo estrecho.

Durante el tratamiento antipsicotico, la mejoria clinica del paciente se puede reducir a los pocos dias o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante ese periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a la demencia

La olanzapina no esta recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente cerebrovascular. En ensayos clinicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duracion) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 añor) con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a la demencia, se incremento en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina comparado con los pacientes tratados con placebo (3,5 % frente a 1,5% respectivamente). La mayor incidencia de muerte no se relaciono con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o con la duracion del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta poblacion de pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedacion, malnutricion y deshidratacion, enfermedades pulmonares (p ej, neumonia con o sin aspiracion) o uso concomitante de benzodiaceponas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de esos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clinicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p. ej., ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se increment6 en tres veces el n(unero de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3 % frente a 0,4 %, respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenian factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (mayor de 75 aiios) y la demencia de tipo vascular/mixta como factores de riesgo para la aparici6n de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociaci6n con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson

Nose recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminergicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clinicos, se han notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatologia parkinsoniana y alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver tambien secci6n 4.8), y se observ6 que olanzapina no fue mas efectiva que placebo en el tratamiento de los sintomas psic6ticos. En estos ensayos clinicos, se requiri6 la previa estabilizaci6n de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminergico) y continuar con la misma dosis y con el mismo medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenz6 con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/dia y se valor6 el aumento hasta un maximo de 15 mg/dia ajuicio del investigador.

Sindrome neuroleptico maligno (SNM)

El SNM es un trastomo que puede suponer riesgo vital, que se asocia con medicamentos antipsic6ticos. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con olanzapina. Las manifestaciones clinicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso aut6nomo (pulso o presi6n arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastomos del ritmo cardiaco). Entre los signos adicionales se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomi6lisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y sintomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clinicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsic6ticos, incluida la olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes

De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparici6n o exacerbaci6n de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algun desenlace mortal (ver secci6n 4.8). En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de predisposici6n. Es aconsejable realizar un seguimiento clinico apropiado de acuerdo con las guias clinicas de antipsic6ticos utilizadas, por ejemplo medici6n de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el tratamiento con olanzapina y despues anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsic6tico, incluido olanzapina, deben ser controlados por si presentan algun signo o sintoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Y los pacientes con diabetes melitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes melitus deben ser vigilados regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas despues de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y despues trimestralmente.

Alteraciones lipidicas

Se ban observado alteraciones lipidicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos clinicos controlados con placebo (ver seccion 4.8). Estas alteraciones lipidicas deberian ser controladas de forma adecuada desde un punto de vista clinico,_especialmente en pacientes con dislipidemias yen aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipidicas. A los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsic6tico, incluido olanzapina, se !es debe hacer un control regular de los niveles de lipidos, de acuerdo con las guias clinicas de antipsic6ticos utilizadas, por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y despues cada 5 afios.

Actividad anticolinergica

Aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinergica in vitro, la experiencia durante los ensayos clinicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clinica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precauci6n cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostatica o ileo paralitico y enfermedades relacionadas.

Funci6n hepatica

Con frecuencia se ha observado una elevacion asintomatica y transitoria de las aminotransferasas hepaticas, ALT, AST, especialmente al inicio de! tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o AST elevada; en pacientes con signos y sintomas de insuficiencia hepatica; en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepatica limitada y en pacientes que estan siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatot6xicos. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo dafio hepatocelular, colestasico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia

Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutr6filos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con un historial de depresi6n/toxicidad medular inducida por farmacos; en pacientes con depresi6n medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastomos asociados a hipereosinofilia o con enfermedad mieloproliferativa. Se ban notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato (ver seccion 4.8).

Discontinuaci6n del tratamiento

Se ban notificado en raras ocasiones (2:0,01 % y <0,1 %), sintomas agudos tales como sudoraci6n, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas o v6mitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.

Intervalo QT

En ensayos clinicos las prolongaciones clinicamente significativas del intervalo QTc (correcci6n de Fridericia del intervalo QT [QTcF] 2:500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la linea de base en pacientes con una situaci6n basal de QTcF< 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1 % a 1 %) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparaci6n con placebo en lo referente a eventos cardiacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con sindrome QT congenito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo

Se ha notificado una asociaci6n temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso de manera poco frecuente (2:0,1 % y

Efectos generales sobre el SNC

Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el sistema nervioso central, se recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acci6n central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminergico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminergicos directos e indirectos.

Convulsiones

La olanzapina debe ser administrada con precauci6n a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que estan sujetos a factores que puedan bajar el umbra! convulsivo. De manera poco frecuente, se han notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoria de estos casos existian antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardia

En estudios comparativos de un afio de duraci6n o menos, la olanzapina se asocio de forma estadisticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardia aumenta con la exposicion a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o sintomas de discinesia tardia en un enfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducci6n de la dosis o la suspension de la medicacion. Estos sintomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer despues de la terminacion del tratamiento.

Hipotension postural

Durante los ensayos clinicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observo hipotension postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presi6n arterial de forma peri6dica en pacientes mayores de 65 afios.

Muerte subita de origen cardiaco

En informes post comercializaci6n con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte subita de origen cardiaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte subita de origen cardiaco en pacientes tratados con olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsic6ticos. En el estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsic6ticos atipicos incluidos en un analisis agrupado.

Poblaci6n pediatrica

El uso de olanzapina no esta indicado para el tratamiento de nifios y adolescentes. Ensayos clinicos realizados en nifios de edades comprendidas entre los 13 y 17 afios han mostrado varias reacciones adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parametros metab6licos y elevaciones en los niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).

Lactosa

Los comprimidos de Olanzapina Mylan contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorcion de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Ya que la olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que especificamente puedan

inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinetica de la olanzapina.

Induccion del CYP1A2

El tabaco y la carbamazepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina, lo que puede producir una reduccion de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clinicas parecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorizacion y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de olanzapina. (ver seccion 4.2).

Inhibicion del CYP1A2

Se ha demostrado que la fluvoxamina, un inhibidor especifico del CYP1A2,inhibe significativamente el metabolismo de la olanzapina. El incremento medio de la Cmaxde olanzapina despues de la administracion de fluvoxamina fue del 54 % en mujeres no fumadoras y del 77 % en varones fumadores. El incremento medio del area bajo la curva de olanzapina fue del 52 % y 108 % respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes que se encuentren en tratamiento con fluvoxamina o con cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una reduccion de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Disminucion de la biodisponibilidad

El carbon activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al menos dos horas antes o despues de la olanzapina.

Nose ha observado que la fluoxetina (un inhibidor de! CYP2D6), dosis (micas de antiacidos (aluminio, magnesia) o la cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinetica de la olanzapina.

Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos

La olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminergicos directos e indirectos.

La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas de! CYP450 in vitro (p. ej., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De modo que nose espera ninguna interaccion especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo donde no se encontro una inhibicion del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos triciclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2Cl9).

La olanzapina no mostro interaccion cuando se administro conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorizacion terapeutica de los niveles plasmaticos de valproato no indico la necesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introduccion de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC

Se debe tener precaucion en pacientes que consuman alcohol o que esten en tratamiento con medicamentos que puedan producir depresion del sistema nervioso central.

Nose recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y dernencia (ver seccion 4.4).

Intervalo QTc

Se debe tener precauci6n cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc (ver secci6n 4.4).

Embarazo

No hay ningun estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su medico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo solo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Los neonatos expuestos a antipsic6ticos (incluyendo olanzapina) durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de sufrir reacciones adversas incluyendo sintomas extrapiramidales y/o de abstinencia que pueden variar en severidad y duraci6n despues de! parto. Se han notificado casos de agitaci6n, hipertonia, hipotonia, temblores, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones de la alimentaci6n. En consecuencia, los recien nacidos deben ser monitorizados.

Lactancia

En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excret6 en la leche matema. La exposici6n media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estim6 en un 1,8 % de la dosis matema de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia matema a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad

Nose conocen los efectos sobre la fertilidad (ver secci6n 5.3 para informaci6n preclinica).

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas. Puesto que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser prevenidos sobre el uso de maquinaria y vehiculos motorizados.

Resumen del perfil de seguridad Adultos

Las reacciones notificadas mas frecuentemente (observadas en :::: l % de los pacientes) asociadas al uso

de olanzapina en ensayos clinicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y trigliceridos (ver secci6n 4.4), glucosuria, aumento del apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver secci6n 4.4), discinesia, hipotensi6n ortostatica, efectos anticolinergicos, aumentos asintomaticos y transitorios de las aminotransferasas hepaticas (ver secci6n 4.4), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, acido urico alto, creatinfosfoquinasa alta y edema.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas durante la experiencia postcomercializaci6n y en los ensayos clinicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes ( l/10), frecuentes ( l/100 a <1/10), poco frecuentes ( l/1.000 a <11100), raras ( l/10.000 a <111.000), muy raras (

I Trastornos del aparato reproductor y de la mama

1 Se observ6 un aumento de peso clinicamente significativo en los niveles basales de todas las categorias de indice de masa corporal (IMC). Despues del tratamiento a corto plazo (duraci6n media de 47 dias), se observ6 de forma muy frecuente (22,2 %) un aumento ?:.7 % del nivel basal del peso corporal, de forma frecuente (4,2 %) un aumento ?:.15 % de] mismo y de forma poco frecuente (0,8 %)

?:.25 %. Se observ6 de forma muy frecuente un aumento ?:.7 %, ?:.15 % y ?:.25 % del nivel basal del peso corporal (64,4 %, 31,7 % y 12,3 %, respectivamente) en pacientes con una exposici6n a largo plazo (al menos 48 semanas).

2 El aumento medio de los valores de lipidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y trigliceridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipidicos basales.

3 Observados para niveles basales normales en ayunas (<5,17 mmol/1) que aumentaron a niveles elevados (?:.6,2 mmol/1). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales limites (?:.5,17-<6,2 mmol/1) a niveles elevados (?:.6,2 mmol/1).

4 Observados para niveles basales normales en ayunas (<5,56 mmol/1) que aumentaron a niveles elevados (?:.7 mmol/1). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde niveles basales limites (?:.5,56-<7 mmol/1) a niveles elevados (?:.7 mmol/1).

5 Observados para niveles basales normales en ayunas (<1,69 mmol/1) que aumentaron a niveles elevados (?:.2,26 mmol/1). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de trigliceridos en ayunas desde niveles basales limites (?:.1,69 mmol/l-<2,26 mmol/1) a niveles elevados (?:.2,26 mmol/1).

6 En ensayos clinicos la incidencia de parkinsonismo y distonia en pacientes tratados con olanzapina fue numericamente mayor pero sin diferencia estadisticamente significativa de la de placebo. Los pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y distonia en comparaci6n con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de informaci6n detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones de] movimiento de tipo extrapiramidal, agudas y tardias, en la actualidad no se puede llegar a la conclusion de que olanzapina produzca menos discinesia tardia y/u otros sindromes extrapiramidales tardios.

7 Se han notificado sintomas agudos tales como sudoraci6n, insomnia, temblor, ansiedad, nauseas y v6mitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.

8 En ensayos clinicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30 % de los pacientes tratados con olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmaticas de prolactina excedieron el limite superior de! rango normal. En la mayoria de estos pacientes, las elevaciones fueron moderadas en terminos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el limite superior de! rango normal.

9 Reacciones adversas identificadas en los ensayos clinicos de la Base de Datos Integrados de Olanzapina

10 Seg(m la evaluaci6n de los valores medidos en los ensayos clinicos de la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

11 Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontaneas post comercializaci6n con una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

12 Reacciones adversas identificadas a partir de informes espostaneos post comercializaci6n con una frecuencia estimada en el limite superior del intervalo de confianza del 95 % utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

Exposici6n a largo plaza (al menos 48 semanas)

La proporci6n de pacientes que presentaron un cambio negativo clinicamente significativo en el aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o trigliceridos aument6 con el tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de aumento de los niveles de glucosa sanguinea disminuy6 despues de aproximadamente 6 meses.

Informaci6n adicional en poblaciones especiales

En ensayos clinicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina se asoci6 con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en comparaci6n con placebo (ver la secci6n 4.4). Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caidas. Se observaron con frecuencia neumonia, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clinicos realizados en pacientes con psicosis inducida por farmacos (agonistas dopaminergicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatologia parkinsoniana y alucinaciones, y de forma mas frecuente que con placebo.

En un ensayo clinico realizado en pacientes que presentaban mania bipolar, el tratamiento combinado con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1 %; un posible factor asociado podria ser la presencia de niveles plasmaticos elevados de valproato. La olanzapina administradajunto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia ( 10 %) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje tambien fueron notificados de forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinaci6n con litio o valproato se produjo un incremento ?.7 % del peso corporal con respecto al nivel basal en el 17,4 % de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento a largo plaza con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevenci6n de las recaidas en pacientes con trastorno bipolar se asoci6 a un incremento ?.7 % de! peso, con respecto al valor basal, en el 39,9 % de los pacientes.

Poblaci6n pediatrica

El uso de olanzapina no esta indicado para el tratamiento de nifios y adolescentes menores de 18 afios. Aunque no se han realizado ensayos clinicos disefiados para comparar adolescentes y adultos, se han

comparado los datos de los ensayos clinicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clinicos realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 afios) queen pacientes adultos o reacciones adversas que (micamente se han identificado durante los ensayos clinicos a corto plazo en adolescentes. Parece ser que el aumento de peso clinicamente significativo (?.7 %) ocurre con mayor frecuencia en la poblaci6n adolescente en comparaci6n con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del aumento de peso y la proporci6n de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue clinicamente significativo, fueron mayores para la exposici6n a largo plazo (de al menos 24 semanas) que a corto plazo.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (:2:1/10), frecuentes (:2:1/100 a

<1/10).

13 Despues del tratamiento a corto plazo (duraci6n media de 22 dias), se observ6 de forma muy frecuente (40,6 %) un aumento de! peso corporal :2:7 % con respecto al valor basal de! peso corporal, de forma frecuente (7,1 %) un aumento ?.15 % de! mismo y de forma frecuente (2,5 %) un aumento

?.25 %. Con una exposici6n a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4 % presentaron una ganancia ?.7 %, el 55,3 % presentaron una ganancia ?.15 % y el 29,1 % presentaron una ganancia

?.25 % de! nivel basal de! peso corporal.

14 Observados para niveles basales normales en ayunas (<1,016 mmol/1) que aumentaron a niveles elevados (?.1,467 mmol/1) y cambios en los niveles de trigliceridos en ayunas desde niveles basales limites (?.1,016 mmol/l-<1,467 mmol/1) a niveles elevados (?.1,467 mmol/1)

15 Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales nonnales (<4,39 mmol/1) que aumentaron a niveles elevados (>5,17 mmol/1). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales limites

(?.4,39-<5,l 7 mmol/1) a niveles elevados (?.5,17 mmol/1).

16 El aumento de los niveles plasmaticos de prolactina fue notificado en el 47,4 % de los pacientes adolescentes.

Notificaci6n de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizaci6n. Ello permite una supervision continuada de la relaci6n beneficio/riesgo de! medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a traves del sistema nacional de notificaci6n incluido en el Apendice V.

Signos y sintomas

Entre los sintomas muy frecuentes de la sobredosis (con una incidencia > 10 %) se encuentran: taquicardia, agitacion/agresividad, disartria, sintomas extrapiramidales diversos y reduccion del nivel de conciencia desde la sedacion hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis medicamente significativas son delirio, convulsiones, coma, posible sindrome neuroleptico maligno, depresion respiratoria, aspiracion, hipertension o hipotension, arritmias cardiacas (<

Tratamiento

No hay un antidoto especifico para olanzapina. Nose recomienda la induccion de la emesis. Para el tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estandar (por ejemplo lavado gastrico, administracion de carbon activo). La administracion concomitante de carbon activo reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60 %.

Se debe instaurar un tratamiento sintomatico y monitorizar las funciones vitales segun la situacion clinica, con tratamiento de la hipotension y el colapso circulatorio ademas de soporte de la funcion respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomimeticos con actividad agonista beta, puesto que la estimulacion beta podria empeorar la hipotension. Es necesario hacer una monitorizacion cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continue con una estrecha supervision y monitorizacion clinica hasta su recuperacion.

Grupo farmacoterapeutico: antipsicoticos: diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepinas, codigo ATC: N05A H03.

Efectos farmacodinamicos

La olanzapina es un agente antipsicotico, antimaniaco y estabilizador del animo que ha demostrado un amplio perfil farmacologico a traves de un numero de sistemas receptores.

En estudios no clinicos, la olanzapina mostro una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de serotonina 5HT2A12c, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D,, D2, D3, D4 y Ds; receptores muscarinicos colinergicos Ml-M5; receptores al  adrenergicos y receptores de histamina Hl. Los estudios de comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, dopaminergico y colinergico concordante con el perfil de union al receptor. La olanzapina demostro una afinidad in vitro mayor sabre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiologicos demostraron que la olanzapina reducia de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminergicas mesolimbicas (AlO), a la vez que mostro escaso efecto en las vias estriadas (A9) relacionadas con la funcion motora. La olanzapina redujo la respuesta de evitacion condicionada, un test indicativo de la actividad antipsicotica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicoticos, la olanzapina aumenta la respuesta en un test "ansiolitico".

En un estudio de Tomografia por Emision de Positrones (TEP) de dosis unica (10 mg) en voluntarios sanos, la olanzapina produjo una ocupacion de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de dopamina D2. Ademas, un estudio de imagen por tomografia computarizada por emision de foton t'.mico (SPECT) en pacientes esquizofrenicos revelo que los pacientes con respuesta a olanzapina presentaban una ocupaci6n de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a algunos antipsic6ticos ya risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

Eficacia clinica

Olanzapina se asoci6 con mejorias mayores de forma estadisticamente significativa, tanto en sintomas positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos controlados con un comparador activo en mas de 2.900 pacientes esquizofrenicos que presentaban tanto sintomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastomo esquizoafectivo y trastomos relacionados que incluia 1.481 pacientes con diferentes grados de sintomas depresivos asociados (puntuaci6n media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoraci6n de la depresi6n de 16,6), un analisis secundario prospectivo del cambio en la puntuaci6n desde la basal hasta el punto final en dicha escala, demostr6 una mejoria estadisticamente significativa (p=0,001) que favorecia a olanzapina (-6,0) en comparaci6n con haloperidol (-3,1).

Olanzapina demostr6 una eficacia superior a placebo y valproato semis6dico a la hora de reducir los sintomas maniacos mas alla de las tres semanas, en pacientes que presentaban episodio maniaco o mixto de trastorno bipolar. Olanzapina tambien demostr6 unos resultados de eficacia comparables a haloperidol en terminos de la proporci6n de pacientes en remisi6n de los sintomas de mania y depresi6n a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinaci6n con pacientes tratados con litio o valproato durante al menos dos semanas, la adici6n de 10 mg de olanzapina (tratamiento en combinaci6n con litio o valproato) dio lugar, despues de 6 semanas, a una mayor reducci6n de los sintomas de mania que litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevenci6n de recaidas de 12 meses de duraci6n en pacientes que presentaban episodio maniaco que alcanzaron la remisi6n con olanzapina y despues fueron aleatorizados a olanzapina o placebo, la olanzapina demostr6 una superioridad estadisticamente significativa sobre placebo en el criterio principal de valoraci6n de la recaida en el trastorno bipolar. La olanzapina tambien mostr6 una ventaja estadisticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaida al episodio maniaco como a la recaida al episodio depresivo.

En un segundo estudio de prevenci6n de recaidas de 12 meses de duraci6n en pacientes que presentaban episodio maniaco que alcanzaron la remisi6n con una combinaci6n de olanzapina y litio y fueron luego aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, la olanzapina no fue estadisticamente inferior a litio en el criterio principal de valoraci6n de la recaida (olanzapina 30,0 %, litio 38,3 %; p=0,055).

En un estudio de prevenci6n de recaidas con tratamiento de combinaci6n de 18 meses de duraci6n en pacientes que presentaban episodio maniaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del animo (litio o valproato), el tratamiento de combinaci6n de larga duraci6n con olanzapina y litio o valproato no fue superior de forma estadisticamente a litio o valproato en monoterapia atendiendo al criterio sindr6mico de retraso de la recaida en el trastomo bipolar.

Poblaci6n pediatrica

Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 afios) se limitan a ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) yen mania asociada a trastomo bipolar I (3 semanas), en menos de 200 adolescentes. Se utiliz6 olanzapina a una dosis flexible, empezando con 2,5 mg e incrementandola hasta 20 mg/dia. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso en adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles de colesterol total en ayunas, colesterol LDL, trigliceridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8)_fue mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La informaci6n sobre seguridad a largo plazo se limita principalmente a datos abiertos, no controlados.

Absorci6n

La olanzapina se absorbe bien despues de su administraci6n oral; la concentraci6n plasmatica maxima se alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorci6n nose modifica con la ingesta. Nose ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administraci6n intravenosa.

Distribuci6n

La union de la olanzapina a las proteinas plasmaticas representa aproximadamente un 93 %, dentro de! intervalo de concentraci6n de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une preferentemente a la albumina ya la al-glucoproteina acida.

Biotransformaci6n

La olanzapina se metaboliza en el higado a traves de reacciones de conjugaci6n y oxidaci6n. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucur6nido, que no traspasa la barrera hematoencefalica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la sintesis de los metabolitos N- desmetilo y 2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacol6gica in vivo significativamente menor que olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacol6gica predominante deriva

Eliminaci6n

Despues de la administraci6n oral, la semivida terminal de eliminaci6n media de olanzapina en voluntarios sanos vari6 en funci6n de la edad y el genera.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 afios o mas) en comparaci6n con sujetos mas j6venes la semivida de eliminaci6n media fue mas prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento se redujo (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinetica observada en los sujetos de edad avanzada esta comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, mayores de 65 afios, la dosis de 5 a 20 mg/dia no se asoci6 con ningun perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la semivida de eliminaci6n media estaba prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a 27,3 litros/hora). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) present6 un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

Insuficiencia renal

En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina <10 ml/min) comparados con pacientes sanos, no hubo diferencia significativa ni en la semivida de eliminaci6n media (37,7 frente a

32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora). Un estudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57 % de la olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

Insuficiencia hepatica

Un estudio pequefio sobre el efecto de la funci6n hepatica alterada en 6 sujetos con cirrosis clinicamente significativa (Clasificaci6n Childs Pugh A (n = 5) y B (n = 1) revel6 escaso efecto sobre la farmacocinetica de olanzapina administrada oralmente (2,5 - 7,5 mg dosis unica): los sujetos con disfunci6n hepatica de leve a moderada presentaron un aclaramiento sistemico ligeramente mayor y un tiempo medio de eliminaci6n mas rapido en comparaci6n con los sujetos sin disfunci6n hepatica (n = 3). Hubo mas fumadores entre sujetos con cirrosis (4/6; 67%) que entre sujetos sin disfunci6n hepatica (0/3; 0%).

Fumadores

En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) estaba prolongada la semivida de eliminaci6n media (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a 27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmatico de la olanzapina es menor en los sujetos de edad avanzada que en los sujetos j6venes, en las mujeres queen los varones yen los no fumadores queen los fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de la olanzapina es pequeiio en comparaci6n con la variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias entre los parametros farmacocineticos de las tres poblaciones.

Poblaci6n pediatrica

Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 aiios): la farmacocinetica de olanzapina en adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clinicos, la exposici6n media a olanzapina fue aproximadamente un 27 % superior en adolescentes. Las diferencias demograficas entre adolescentes y adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes. Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposici6n media que se observ6 en los adolescentes.

Toxicidad aguda (dosis i'.111icas)

Los signos de la toxicidad oral en los roedores son caracteristicos de los compuestos neurolepticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones cl6nicas, salivaci6n y reducci6n del aumento de peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron una dosis oral i'.111ica de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clinicos consistieron en sedaci6n, ataxia, temblores, taquicardia, disnea, miosis y anorexia. En los monos, las dosis i'.111icas orales de hasta 100 mg/kg causaron un estado de postraci6n y las dosis mayores, de semi-inconsciencia.

Toxicidad a dosis multiples

Durante los estudios de hasta 3 meses de duraci6n realizados en ratones y de hasta 1 aiio en ratas y perros, los efectos predominantes consistieron en depresi6n del SNC y efectos anticolinergicos asi como alteraciones hematol6gicas perifericas. Los animates desarrollaron tolerancia a la depresi6n del SNC. Las dosis altas redujeron los parametros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que estan en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminuci6n del peso de los ovarios y del utero y los cambios morfol6gicos en el epitelio de la vagina y en la glandula mamaria.

Toxicidad hematol6gica

En todas las especies se observaron cambios en los parametros hematol6gicos, incluidas una reducci6n dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducci6n inespecifica en los leucocitos circulantes de la rata. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos perros tratados con 8 o 10 mg/kg/dia experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles (la exposici6n total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba una dosis de 12 mg). En los perros con citopenia nose advirtieron efectos adversos sobre las celulas progenitoras o en estado de proliferaci6n de la medula 6sea.

Toxicidad reproductiva

La olanzapina no ha presentado efecto terat6geno. El estado de sedaci6n modific6 la conducta de apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruates en la rata se alteraron con dosis de I,1 mg/kg (3 veces la dosis maxima en humanos) y los parametros de la funci6n reproductora, con dosis de

3 mg/kg (9 veces la dosis maxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina mostr6 un retraso en el desarrollo fetal asi como una disminuci6n transitoria en el grado de actividad.

Mutagenicidad

La olanzapina no ha presentado actividad mutagenica ni tampoco actividad clastogenica en una amplia serie de pruebas nonnalizadas, entre otras, ensayos de mutaci6n bacteriana y ensayos in vitro e in vivo con mamiferos.

Carcinogenesis

Olanzapina no es carcinogenica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidrato

Almidon de maiz

Almidon de maiz pregelatinizado

Crospovidona (tipo A)

Estearato de magnesio

Cubierta pelicular

Alcohol Polivinilico

Di6xido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Lecitina de soja (E322)

Goma xantan (E415)

No procede.

Blisteres Frascos

3 años

3 años. Tras abrir el envase por primera vez, utilizar el producto en un plazo de 90 dias.

No conservar por encima de 25 °C.

Blister de aluminio/aluminio formado en frio en cajas de 7 (solo 10 mg), 10, 28, 30, 35, 56, 70 y

multipacks que contienen 70 (dos paquetes de 35) comprimidos recubiertos con pelicula.

Blisteres perforados unidosis de aluminio/aluminio en cajas de 28 x 1, 56 x 1 (solo 7,5 mg), 98 x 1

(solo 5 mg, 7,5 mg y 10 mg) y 100 x 1 (solo 7,5 mg) comprimidos recubiertos con pelicula.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tap6n de rosca de polipropileno que contienen 100 (solo 7,5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg), 250 (solo 2,5 mg y 5 mg) y 500 (solo 2,5 mg, 5 mg y 10 mg) comprimidos recubiertos con pelicula.

Puede que solamente esten comercializados algunos tamai'ios de envases.

Ninguna especial.

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN

Irlanda

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Fecha de la primera autorizaci6n: 7 de octubre de 2008

Fecha de la ultima renovaci6n: 22 de mayo de 2013

{MM/AAAA}La informaci6n detallada de este medicamento esta disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.