KEPPRA TABLETA 500 mg

Nombre local: KEPPRA TABLETA 500 mg
País: México
Laboratorio: PRODUCTOS FARMACÉUTICOS, S.A. DE C.V.

KEPPRA TABLETA 500 mg

Registro sanitario: 314M2001 SSA
Vía: oral
Forma: comprimido
ATC: Levetiracetam (N03AX14)

Compendio Nacional de Insumos para la Salud
  • Neurología / Levetiracetam (010.000.2617.00)


  • Compendio Nacional de Insumos para la Salud
  • Neurología / Levetiracetam (010.000.2618.00)




  • ATC: Levetiracetam

    Evaluar riesgo/beneficio Embarazo: Evaluar riesgo/beneficio
    lactancia: evitar lactancia: evitar
    Afecta a la capacidad de conducir Afecta a la capacidad de conducir

    Sistema nervioso  >  Antiepilépticos  >  Antiepilépticos  >  Otros antiepilépticos


    Mecanismo de acción
    Levetiracetam

    Reduce la liberación de Ca<exp>2+<\exp> intraneuronal y se une a la proteína 2A de las vesículas sinápticas, involucrada en la exocitosis de neurotransmisores.

    Indicaciones terapéuticas
    Levetiracetam


    - Monoterapia: tto. de crisis de inicio parcial con/sin generalización secundaria en ads. y adolescentes de 16 años de edad o mayores con un nuevo diagnóstico de epilepsia..
    - Terapia concomitante: tto. de crisis de inicio parcial con/sin generalización secundaria en ads. y niños > 1 mes con epilepsia; en crisis mioclónicas en ads. y niños > 12 años con epilepsia mioclónica juvenil y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en ads. y adolescentes > 12 años con epilepsia generalizada idiopática.

    Posología
    Levetiracetam

    Modo de administración
    Levetiracetam

    Vía oral. Los comprimidos recubiertos con película se administran con una cantidad suficiente de líquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día. La solución oral puede diluirse en un vaso de agua o en un biberón y puede administrarse con o sin alimentos.
    Vía IV. Concentrado para solución para perfusión: diluir la dosis recomendada en 100 ml de un diluyente compatible como mínimo y administrarse por vía IV como una perfusión IV de 15 minutos. Solución para perfusión: la dosis recomendada debe administrarse como una perfusión IV de 15 minutos.

    Contraindicaciones
    Levetiracetam

    Hipersensibilidad a levetiracetam, a otros derivados de pirrolidona.

    Advertencias y precauciones
    Levetiracetam

    I.R., I.H. grave. Se han notificado casos de suicidio, intento y pensamientos y comportamientos suicidas. Suspender gradualmente tto. La formulación en comprimidos no está adaptada para su administración en lactantes y niños < 6 años, la solución oral es la formulación más adecuada para su administración en esta población. Riesgo de lesión renal aguda. Riesgo de neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia, si aparece debilidad importante, pirexia, infecciones recurrentes o trastornos de la coagulación, realizar recuento de células sanguíneas completo.

    Insuficiencia hepática
    Levetiracetam

    Precaución. En I.H. grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar el grado de I.R. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50 % de la dosis de mantenimiento diario cuando el Clcr < 60 ml/min.

    Insuficiencia renal
    Levetiracetam

    Precaución. Ajustar posología: oral:
    - Clcr 50-79 ml/min: das. y adolescentes >50 kg: 500-1.000 mg/12 h; lactantes 1 a < 6 meses:7-14 mg/kg/12 h; lactantes de 6-23 meses niños y a adolescentes de < 50 kg: 10-20 mg/kg/12 h.
    - Clcr 30-49 ml/min: das. y adolescentes >50 kg: 250-750 mg/12 h; lactantes 1 a < 6 meses: 3,5-10,5 mg/kg/12 h; lactantes de 6-23 meses niños y a adolescentes de < 50 kg: 5-15 mg/kg/12 h.
    - Clcr < 30 ml/min: das. y adolescentes >50 kg: 250-500 mg/12 h; lactantes 1 a < 6 meses:3,5-7 mg/kg/12 h; lactantes de 6-23 meses niños y a adolescentes de < 50 kg:5-10 mg/kg/12 h. Dializados con enf. renal: das. y adolescentes >50 kg: 500-1.000 mg/24 h, con dosis de carga 750 mg el 1<exp>er<\exp> día y 250-500 mg después de la diálisis; lactantes 1 a < 6 meses: 7-14 mg/kg/día con dosis de carga de 10,5 mg/kg el 1<exp>er<\exp> día y 3,5-7 mg/kg después de la diálisis; lactantes de 6-23 meses niños y a adolescentes de < 50 kg:10-20 mg/kg con dosis de carga de 15 mg/kg el 1<exp>er<\exp> día y 5-10 mg/kg después de la diálisis.

    Interacciones
    Levetiracetam

    Aumenta la concentración plasmática de: metotrexato, vigilar los niveles plasmáticos de metotrexato y levetiracetam.
    Eficacia disminuida (vía oral) con: macrogol, no se debe tomar macrogol por vía oral al menos durante una hora antes o una hora después de tomar levetiracetam.

    Embarazo
    Levetiracetam

    El tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos está asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia y por tanto se debe considerar la monoterapia. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos efectivos, a menos que sea clínicamente necesario. Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar a las concentraciones de levetiracetam. Se ha observado la disminución de las concentraciones plasmáticas de levetiracetam durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta el 60% de la concentración inicial antes del embarazo). Debe asegurarse un control clínico adecuado de la mujer embarazada tratada con levetiracetam. La retirada de los tratamientos antiepilépticos puede dar lugar a una exacerbación de la enfermedad, que podría perjudicar a la madre y al feto.

    Lactancia
    Levetiracetam

    Levetiracetam se excreta en la leche materna humana, por lo que no se recomienda la lactancia natural. Sin embargo, si durante el periodo de lactancia es necesario el tratamiento con levetiracetam, debe considerarse la relación beneficio/riesgo del tratamiento teniéndose en cuenta la importancia de la lactancia natural.

    Efectos sobre la capacidad de conducir
    Levetiracetam

    Levetiracetam actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.

    Reacciones adversas
    Levetiracetam

    Nasofaringitis; anorexia; depresión, hostilidad/agresividad, ansiedad, nerviosismo/irritabilidad; somnolencia, cefalea, convulsión, trastorno del equilibrio, mareo, letargo, temblor; vértigo; tos; dolor abdominal, diarrea, dispepsia, vómitos, náuseas; rash; astenia/fatiga.

    Monografías Principio Activo: 06/11/2018

    Ver listado de abreviaturas

    1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA:

    KEPPRA®

    2. DENOMINACIÓN GENÉRICA:

    Levetiracetam

    3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

    Tableta

    Fórmula
    Cada tableta contiene:
    Levetiracetam 500 mg 1000 mg
    Excipiente cbp 1 Tableta 1 Tableta
    4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

    Keppra® está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia.

    Keppra® está indicado como terapia concomitante:

    • en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en niños mayores de 4 años y adultos con epilepsia.
    • en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil.
    • en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños mayores a 6 años con epilepsia idiopática generalizada.
    5. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

    Farmacocinética:
    El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e inter-sujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de varias dosis. Tampoco hay evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

    Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral. Por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.

    En niños y adultos se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y en saliva de levetiracetam (La relación de concentración saliva/plasma se encuentra en el rango de 1 a 1.7 para las tabletas y 4 horas después de administrar la solución oral).

    Adultos y adolescentes

    Absorción
    El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad absoluta oral es cercana al 100%. La concentración plasmática pico (Cmáx) se alcanza 1.3 h después de su administración. El estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día. Las concentraciones pico (Cmáx) son típicamente 31 y 43 μg/ml, siguiendo una administración de dosis única de 1000 mg y la administración repetida de dosis de 1,000 mg dos veces al día, respectivamente. La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera por la ingestión de alimentos.

    Distribución
    No se cuenta con datos disponibles de distribución en tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10%). El volumen de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 l/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua.

    Biotransformación
    El levetiracetam no es metabolizado extensamente por los humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito principal, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

    También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis).

    Otros compuestos no identificados participaron únicamente con el 0.6% de la dosis.

    No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal.

    En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas hepáticas principales del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 Y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1A1, UGT1A6) y de la hidrolasa epóxica. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico.

    En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam tiene un efecto mínimo en la conjugación del etinilestradiol o de CYP1A1/2. Levetiracetam causa una inducción moderada de CYP2B6 y CYP3A4 a concentraciones elevadas (680 μg/mL), sin embargo, a concentraciones aproximadas a Cmax, que se alcanza después de aplicaciones repetidas de 1,500 mg/ dos veces/día, los efectos no fueron considerados biológicamente relevantes. Debido a todo lo anterior, la interacción de Keppra® con otras sustancias o viceversa es muy improbable.

    Eliminación
    La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varía con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg.

    La ruta principal de excreción es por vía urinaria, con por lo menos el 95% de la dosis, (aproximadamente el 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 hrs.). La excreción por vía fecal cuenta únicamente con el 0.3% de la dosis.

    La excreción urinaria acumulada del levetiracetam y su metabolito primario durante las primeras 48 horas registró el 66% y el 24% de la dosis. La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

    Ancianos
    En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente un 40% (10 a 11 h). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población.

    Niños (4 a 12 años)
    Después de una administración única (20 mg/kg) a niños con diagnóstico de epilepsia, la vida media del levetiracetam es de 6.0 horas. La depuración corporal aparente ajustado al peso fue de 1.43 ml/min/kg. Después de la administración repetida de dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (de 4 a 12 años) el levetiracetam fue absorbido rápidamente. La concentración plasmática pico se observó de 0.5 a 1.0 hora después de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para la concentración plasmática pico y el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1.1 ml/ min/kg.

    Disfunción renal
    La depuración corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina. Por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de Keppra®, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal moderada y severa.

    En pacientes con anuria en enfermedad renal terminal, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 h durante los periodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

    La remoción fraccional de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

    Disfunción hepática
    En sujetos con disfunción hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B), la farmacocinética del levetiracetam fue sin cambios. En sujetos con disfunción hepática severa (Child-Pugh C), la depuración total fue del 50% de la de sujetos normales, pero la depuración renal disminuida explica la mayor parte de la disminución.

    No se necesita ajustar de la dosis en pacientes con leve a moderada disfunción hepática. En pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de la creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de la creatinina es < 70 ml/min.

    Farmacodinamia:

    Grupo Farmacoterapéutico
    Antiepiléptico, código ATC: N03AX14.
    La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de α-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes en la actualidad.

    Mecanismo de acción
    El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece ser diferente a los mecanismos de los fármacos antiepilépticos actuales. Los experimentos in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

    Los estudios in vitro muestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca2+ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca2+ de los almacenes intraneuronales. Adicionalmente, revierte parcialmente las reducciones en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y β-carbolinas. Más aún, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se une específicamente a sitios del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

    Efectos farmacodinámicos
    El levetiracetam induce protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos animales de crisis generalizadas primarias y parciales sin tener efecto pro-convulsivo. Su metabolito principal es inactivo.

    En el hombre, la actividad en las condiciones epilépticas parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico preclínico.

    6. CONTRAINDICACIONES

    Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula. No debe utilizarse en el embarazo, la lactancia ni en menores de 4 años.

    7. PRECAUCIONES GENERALES

    Insuficiencia Renal
    La administración de Keppra® a pacientes con insuficiencia renal puede requerir un ajuste de dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática severa se recomienda una evaluación de la función renal antes de la selección de la dosis.

    Descontinuación
    De acuerdo con las prácticas clínicas actuales, si Keppra® debe descontinuarse, se recomienda que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos y adolescentes que pesan 50 kg o más: disminución de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños y adolescentes que pesan menos de 50 kg: la disminución de dosis no debe exceder el decremento de 10 mg/Kg dos veces al día cada dos semanas).

    Recuento de células sanguíneas
    Se han descrito casos de disminución en los recuentos de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados con la administración de levetiracetam. En pacientes que experimenten debilidad importante, pirexia, infecciones recurrentes o trastornos de la coagulación se recomienda un recuento de células sanguíneas completo.

    Suicidio
    Se han reportado suicidios, intentos de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un meta-análisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.

    Por lo tanto, los pacientes deben ser vigilados para detectar signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten inmediatamente con su médico si aparecen signos de depresión y/o pensamientos suicidas.

    Reacciones psiquiátricas y cambios en el comportamiento
    Levetiracetam puede causar cambios en el comportamiento (por ejemplo: Agresión, agitación, ira, ansiedad, apatía, depresión, hostilidad e irritabilidad) y síntomas psicóticos. Se debe vigilar a los pacientes tratados con levetiracetam para detectar la aparición de signos y síntomas psiquiátricos.

    Agravamiento de las crisis
    Se puede llegar a observar una reacción paradójica de agravamiento de las crisis, especialmente al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis.

    Población pediátrica
    La formulación en tabletas no se recomienda para su administración en lactantes y niños menores de 4 años.

    Los datos disponibles en niños no sugieren ningún efecto en el crecimiento ni en la pubertad. No obstante, siguen sin conocerse los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endocrina, pubertad y fertilidad en niños.

    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas
    No se ha realizado ningún estudio de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Debido a la posible diferencia en la sensibilidad individual, algunos pacientes podrían experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados al sistema nervioso central, al inicio del tratamiento o después de un incremento en la dosis. Por lo tanto, se recomienda tener cuidado en dichos pacientes al realizar tareas calificadas, por ejemplo: Conducir vehículos u operar maquinaria. Se aconseja a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe que su capacidad para realizar estas actividades no se afecta.

    Otros
    Después de una administración oral un sabor amargo puede ser experimentado.

    8. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

    Mujeres en edad fértil
    Las mujeres en edad fértil deben recibir el consejo de un especialista. Cuando una mujer está planeando quedar embarazada se debe revisar el tratamiento con levetiracetam. Al igual que con todos los medicamentos antiepilépticos, se debe evitar la descontinuación repentina de levetiracetam, ya que, puede conducir a la aparición de crisis que pueden tener consecuencias serias para la mujer y para el feto. Siempre que sea posible es preferible la monoterapia, ya que, el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que con la monoterapia, dependiendo de los antiepilépticos asociados.

    Embarazo
    La gran cantidad de datos post-comercialización en mujeres embarazadas expuestas a monoterapia con levetiracetam (más de 1,800 entre los que hay más de 1,500 exposiciones ocurridas durante el primer trimestre), no sugieren un aumento en el riesgo de malformaciones mayores.

    Hay evidencia limitada disponible sobre el desarrollo neurológico de niños expuestos a monoterapia con Keppra® in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos publicados no sugieren un riesgo incrementado de trastornos del desarrollo neurológico o retrasos.

    En general, la terapia con múltiples medicamentos antiepilépticos (incluyendo la politerapia que contiene levetiracetam) está asociada con un alto riesgo de malformaciones mayores que con la monoterapia (ver Mujeres en edad fértil). Levetiracetam se puede utilizar durante el embarazo, si tras una cuidadosa evaluación, se considera clínicamente necesario. Siempre y cuando el beneficio deseado justifique el riesgo potencial para el feto. En tal caso, se recomienda la dosis efectiva más baja.

    Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración del levetiracetam. Se ha observado una disminución de la concentración plasmática del levetiracetam durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta 60% de la concentración basal antes del embarazo).

    Se debe asegurar un control clínico adecuado (como puede ser el monitoreo de niveles séricos y una evaluación del ajuste de la dosis) de las mujeres embarazada tratadas con levetiracetam.

    Lactancia
    El levetiracetam es excretado en la leche materna humana. Por lo tanto, no se recomienda amamantar. Sin embargo, si es necesario el tratamiento de levetiracetam durante la lactancia, se debe sopesar el riesgo/beneficio del tratamiento al considerar la importancia de la lactancia.

    9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

    Resumen del perfil de seguridad
    Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de reacciones adversas que se muestra más abajo se basa en el análisis del conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo en todas las indicaciones estudiadas, con un total de 3,416 pacientes tratados con levetiracetam. Estos datos se complementan con el uso de levetiracetam en los correspondientes ensayos de etiqueta abierta, así como con la experiencia post-comercialización. El perfil de seguridad de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad (adultos y pacientes pediátricos) y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia.

    Tabla de reacciones adversas
    A continuación, se incluye una tabla de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes mayores de 1 mes) y en la experiencia post-comercialización de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad y su frecuencia se define de la siguiente manera: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 a <1/1,000) y muy raras (<1/10,000).

    Clasificación de órganos del sistema MedDRA Frecuencia
    Muy frecuente Frecuentes Poco frecuentes Raras
    Infecciones e infestaciones Nasofaringitis Infección
    Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trombocitopenia, leucopenia Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosis
    Trastornos cardíacos QT prolongado en el electrocardiograma
    Trastornos del sistema inmunológico Reacción de Hipersensibilidad al Medicamento con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS), Hipersensibilidad, anafilaxis
    Trastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia Pérdida de peso, aumento de peso Hiponatremia
    Trastornos psiquiátricos Depresión, hostilidad/agresividad, ansiedad, insomnio, nerviosismo/irritabilidad Intento de suicidio, ideas suicidas, alteraciones psicóticas, comportamiento anormal, alucinaciones, cólera, estado confusional, ataque de pánico, inestabilidad emocional/cambios de humor, agitación Suicidio completado, trastornos de personalidad, pensamiento anormal, delirium
    Trastornos del sistema nervioso Somnolencia, cefalea Crisis, trastorno del equilibrio, mareo, letargo, temblor Amnesia, deterioro de la memoria, coordinación anormal/ataxia cerebelosa, parestesia, alteración de la atención Coreoatetosis, discinesia, hipercinesia, trastornos de la marcha, crisis epilépticas agravadas
    Trastornos oculares Diplopía, visión borrosa
    Trastornos del oído y del laberinto Vértigo
    Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos
    Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, vómitos, náuseas Pancreatitis
    Trastornos hepatobiliares Pruebas anormales de la función h. epática Fallo hepático, hepatitis
    Trastornos renales y urinarios Lesión renal aguda
    Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Rash Alopecia, eczema, prurito Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema
    Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Debilidad muscular, mialgia Rabdomiólisis y aumento de creatinfosfoquinasa sanguínea*
    Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Astenia/fatiga
    Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Lesión

    * La prevalencia es significativamente mayor en pacientes japoneses en comparación con pacientes no japoneses.

    Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas
    El riesgo de anorexia es mayor cuando levetiracetam se administra junto con topiramato. En varios casos de alopecia, se observó una recuperación al suspender el tratamiento con levetiracetam.

    En alguno de los casos de pancitopenia se identificó supresión de la médula ósea.

    Se han observados casos raros de la prolongación del intervalo QT en la vigilancia post-comercialización.

    Población pediátrica
    En pacientes de 4-16 años de edad, un total de 645 pacientes han sido tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con placebo y de etiqueta abierta, 233 de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con placebo, estos datos se complementan con la experiencia post-comercialización del uso de levetiracetam.

    El perfil de reacciones adversas de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia. Los resultados de seguridad en los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes pediátricos coincidieron con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por las reacciones adversas psiquiátricas y de comportamiento, las cuales fueron más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años de edad, vómitos (muy frecuente, 11.2%), agitación (frecuente, 3.4%), cambios de humor (frecuente, 2.1%), inestabilidad emocional (frecuente, 1.7%), agresividad (frecuente, 8.2%), comportamiento anormal (frecuente, 5.6%) y letargo (frecuente, 3.9%) fueron notificados más frecuentemente que en otros rangos de edad o que en el perfil de seguridad global.

    Un estudio de seguridad pediátrica doble ciego controlado con placebo con diseño de no-inferioridad ha evaluado los efectos cognitivos y neuropsicológicos de levetiracetam en niños de 4 a 16 años de edad con crisis de inicio parcial (focal). Se concluyó que Keppra® no era diferente (no era inferior) a placebo con respecto al cambio en la puntuación en la escala “Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” desde el inicio en la población por protocolo. Los resultados relacionados con la función emocional y el comportamiento, medidos de forma estandarizada y sistemática usando un instrumento validado (Cuestionario de Comportamiento Infantil de Achenbach (CBCL)), indicaron un empeoramiento del comportamiento agresivo en los pacientes tratados con levetiracetam. Sin embargo, los sujetos que tomaron levetiracetam en el ensayo de seguimiento a largo plazo abierto no experimentaron un empeoramiento, en promedio, en su función emocional y comportamiento; en concreto, las medidas del comportamiento agresivo no empeoraron con respecto al inicio.

    10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

    Medicamentos antiepilépticos
    Los resultados de estudios clínicos indican que Keppra® no influye en las concentraciones séricas de medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de Keppra®.

    La depuración de levetiracetam fue 22% mayor en niños que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas, al compararse con la de los niños tratados con medicamentos antiepilépticos no inductores enzimáticos. No se recomienda el ajuste de dosis. El levetiracetam no afecta las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato y/o lamotrigina.

    Probenecid
    Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), un agente bloqueador de la secreción tubular renal inhibe la depuración renal del metabolito primario, pero no del levetiracetam. Sin embargo, los niveles de la concentración de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, por ejemplo: Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES), sulfonamidas y metotrexato.

    Anticonceptivos orales y otras interacciones farmacocinéticas
    Dosis diarias de 1000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam.

    Laxantes
    Al administrar de forma concomitante el laxante osmótico macrogol con levetiracetam por vía oral, se han notificado casos aislados de disminución de la eficacia de levetiracetam. Por ello, no se debe tomar macrogol por vía oral al menos durante una hora antes o una hora después de tomar levetiracetam.

    Antiácidos
    No hay información disponible de la influencia de antiácidos en la absorción del Levetiracetam.

    Alimentos y alcohol
    De la misma manera, la absorción del levetiracetam no es afectada por alimentos, sin embargo, la tasa de absorción se encuentra ligeramente disminuida.

    No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

    11. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

    No se han reportado hasta la fecha, aunque en la experiencia post-comercialización se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático y parámetros hematológicos.

    12. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

    Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos.

    No se observaron efectos adversos en los estudios clínicos, pero si se observaron en ratas y en menor medida en ratones, a niveles similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para uso clínico, los cuales fueron cambios hepáticos que indicaron una respuesta adaptativa, tales como incremento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas hepáticas en plasma.

    Carcinogénesis
    Las ratas fueron dosificadas con levetiracetam en la dieta durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1,800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la Dosis diaria Máxima Recomendada en Humanos (MRHD) de 3,000 mg sobre una base de mg/m2 y está también proporciona una exposición sistémica (ABC) aproximadamente 6 veces lo alcanzado en humanos que recibían la MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad.

    Se han realizado dos estudios en ratones. En un estudio, los ratones recibieron levetiracetam en la dieta durante 80 semanas en dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces el MRHD sobre un mg/m2 o base de exposición). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por vía oral con sonda durante 2 años a niveles de dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/día. Debido a la baja sobrevivencia en la dosis más alta 4,000 mg/kg/día en este estudio, la dosis alta fue reducida a 3,000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces el MRHD). Ni unos ni otros estudios demostraron evidencia de carcinogenicidad.

    Se llevaron a cabo dos estudios de desarrollo embriofetal (DEF) en ratas a 400, 1,200 y 3,600 mg/kg/día. A 3,600 mg/kg/día, en únicamente uno de los 2 estudios DEF, hubo una leve disminución en el peso fetal asociado con un aumento marginal en las variaciones esqueléticas/ anomalías menores. No hubo ningún efecto en la mortalidad embrionaria ni un aumento en la incidencia de malformaciones. El NOAEL (Nivel sin Efecto Adverso Observado) fue de 3,600 mg/kg/día para las ratas hembras preñadas (x 12 la MRHD en una base de mg/m2) y 1,200 mg/kg/día para los fetos.

    Se llevaron a cabo cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos que cubrieron dosis de 200, 600, 800, 1,200 y 1,800 mg/kg/día. El nivel de dosis de 1,800 mg/kg/día indujo una toxicidad materna marcada y una disminución en el peso fetal asociado con un aumento en la incidencia de fetos con anomalías cardiovascular/ esqueléticas. El NOAEL fue < 200 mg/kg/día para las hembras y 200 mg/kg/día para los fetos (igual a la MRHD en una base de mg/m2).

    Se llevó a cabo un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas con dosis de levetiracetam de 70, 350 y 1,800 mg/kg/día. El NOAEL fue ≥ 1,800 mg/kg/día para las hembras F0, y para la supervivencia, crecimiento y desarrollo de la cría F1 hasta el destete (x 6 la MRHD en una base mg/m2).

    Los estudios en animales neonatales y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los criterios de evaluación de desarrollo o maduración estándar a dosis de hasta 1,800 mg/kg/día (x 6 – 17 la MRHD en una base de mg/m2).

    Fertilidad
    No se ha detectado algún impacto sobre la fertilidad en estudios con animales. No hay datos clínicos disponibles, se desconoce el riesgo potencial para los humanos.

    13. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

    Las tabletas de Keppra® se administran por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día.

    Monoterapia
    La dosis de inicio recomendada es de 250 mg dos veces al día, la cual debe ser incrementada a dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de dos semanas. La dosis puede ser incrementada por 250 mg, dos veces al día, cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica observada. La dosis máxima recomendada es de 1,500 mg dos veces por día.

    Terapia de adición
    Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 18 años) con 50 kg de peso o más
    La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser iniciada el primer día del tratamiento.

    Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg dos veces a día cada dos a cuatro semanas.

    Ancianos (desde 65 años)
    Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (ver Pacientes con insuficiencia renal).

    Niños de 4 a 11 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso menor a 50 kg
    La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

    Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad, la dosis puede incrementarse hasta a 30 mg/kg dos veces por día. Los cambios de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la menor dosis efectiva.

    La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos. El médico deberá prescribir la forma farmacéutica y las concentraciones apropiadas de acuerdo al peso y la dosis.

    Dosificación recomendada para niños y adolescentes:

    Peso Dosis inicial: 10 mg/kg dos veces al día Dosis máxima: 30 mg/kg dos veces al día
    15 kg(1) 150 mg dos veces al día 450 mg dos veces al día
    20 kg(1) 200 mg dos veces al día 600 mg dos veces al día
    25 kg 250 mg dos veces al día 750 mg dos veces al día
    A partir de 50 kg(2) 500 mg dos veces al día 1500 mg dos veces al día

    (1) Los niños de 20 kg de peso o menos deberán iniciar preferentemente su tratamiento con Keppra® Solución oral (100 mg/ml).
    (2) La dosis para niños con peso de 50 kg o más es la misma que para los adultos.

    Niños menores de 4 años de edad
    No hay datos suficientes para recomendar el uso de levetiracetam en niños menores de 4 años de edad.

    Pacientes con insuficiencia renal
    La dosis diaria de Keppra® debe individualizarse de acuerdo con la función renal. Refiérase a la siguiente tabla y ajuste la dosis como se indica. Para usar esta tabla, es necesaria una estimación de la depuración de creatinina del paciente (CLcr) en ml/min. La CLcr en ml/ min puede ser estimada a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/dl) utilizando la siguiente ecuación:

    Si el paciente es mujer, el resultado debe multiplicarse por 0.85.

    Ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal

    Grupo (según insuficiencia renal) Depuración de Creatinina (ml/min) Dosis diaria y frecuencia
    Normal >80 500 a 1,500 mg dos veces al día
    Leve 50-79 500 a 1,000 mg dos veces al día
    Moderada 30-49 250 a 750 mg dos veces al día
    Severo <30 250 a 500 mg dos veces al día
    Pacientes con enfermedad renal terminal bajo diálisis(1) - 500 a 1000 mg una vez al día(2)

    (1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam.
    (2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg

    Para niños con disfunción renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse de acuerdo con la función renal, ya que esta se relaciona con la depuración del levetiracetam. Esta recomendación se basa en un estudio realizado en pacientes adultos con disfunción renal.

    Pacientes con insuficiencia hepática
    En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis. En insuficiencia hepática grave la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la depuración de creatinina sea menor de < 60 mL/min/1.73 m2.

    14. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

    Síntomas
    Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma por la sobredosis de Keppra®.

    Tratamiento de la sobredosificación
    En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60% para levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.

    15. PRESENTACIONES
    • Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas de 500 mg.
    • Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas de 1000 mg.
    16. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

    Consérvese a no más de 25°C.

    17. LEYENDAS DE PROTECCIÓN

    Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.
    No se use en el embarazo, la lactancia, ni en niños menores de 4 años.
    No se deje al alcance ni a la vista de los niños.
    Su venta requiere receta médica.
    Literatura exclusiva para el médico.
    Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y al [email protected]

    18. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL LABORATORIO

    Productos Farmacéuticos, S.A. de C.V.
    Km. 4.2 Carretera a Pabellón de Hidalgo, C.P. 20420, Rincón de Romos, Aguascalientes, México.
    Bajo Licencia de:
    UCB, S.A. Bélgica

    19. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARÍA

    Reg. No. 314M2001 SSA IV

    Mayo 2020

    Levetiracetam - CCDS. v.3.0 – 05-Nov-2019 – v4.0- 17-Mar-2020-