Farmacocinética
Durante las infusiones intravenosas de 4 dosis de imiglucerasa en 1 hora (7.5, 15, 30 y 60 U/kg) se alcanzó el estado estacionario de la actividad enzimática a los 30 minutos. Después de la infusión, la actividad enzimática en plasma disminuyó rápidamente con una vida media entre 3.6 y 10.4 minutos. La depuración plasmática varió desde 9.8 mL/min/kg hasta 20.3 mL/min/kg (media±D.E., 14.5±4.0 mL/min/kg). El volumen de distribución corregido en función del peso osciló entre 0.09 y 0.15 L/kg (media±D.E., 0.12±0.02 L/kg). Estas variables no parecen ser influidas por la dosis o la duración de la infusión. Sin embargo, en cada nivel de dosis y velocidad de infusión se estudiaron sólo 1 o 2 pacientes.
Farmacodinamia
La enfermedad de Gaucher es un trastorno metabólico hereditario recesivo raro causado por la deficiencia de la enzima lisosomal β-glucosidasa ácida. Esta enzima descompone la glucosilceramida, un componente fundamental de la estructura lipídica de las membranas celulares, en glucosa y ceramida. En individuos con enfermedad de Gaucher, la degradación de glucosilceramida es insuficiente, lo que provoca la acumulación de grandes cantidades de este sustrato dentro de los lisosomas de los macrófagos (denominados “células de Gaucher”), dando lugar a una patología secundaria generalizada.
Las células de Gaucher se encuentran normalmente en hígado, bazo y médula ósea y, ocasionalmente, en pulmón, riñón e intestino. Clínicamente, la enfermedad de Gaucher tiene un espectro fenotípico heterogéneo. Las manifestaciones más frecuentes de la enfermedad son hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, anemia y patología ósea. Con frecuencia, las anomalías óseas son las características más debilitantes e incapacitantes de la enfermedad de Gaucher. Entre estas manifestaciones óseas se incluyen, infiltración de médula ósea, osteonecrosis, dolor óseo y crisis óseas, osteopenia y osteoporosis, fracturas patológicas y retraso del crecimiento. La enfermedad de Gaucher se asocia con un aumento de la producción de glucosa y una tasa de gasto de energía en reposo elevada, lo que contribuye a causar fatiga y caquexia. Los pacientes con enfermedad de Gaucher también pueden tener un perfil inflamatorio de bajo grado. Además, esta enfermedad se ha asociado con un aumento del riesgo de alteraciones de inmunoglobulinas, como hiperinmunoglobulinemia, gammapatía policlonal, gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y mieloma múltiple. El curso natural de la enfermedad de Gaucher normalmente muestra progresión, con elevación del riesgo de complicaciones irreversibles en diversos órganos a lo largo del tiempo. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Gaucher pueden afectar de forma adversa a la calidad de vida. La enfermedad se asocia con un aumento de la morbilidad y mortalidad prematura. Los signos y síntomas que se presentan en la infancia normalmente representan una enfermedad de Gaucher más grave. En niños, la enfermedad puede dar lugar al retraso del crecimiento y de la pubertad.
La hipertensión pulmonar es una conocida complicación de la enfermedad de Gaucher. Los pacientes sometidos a esplenectomía tienen mayor riesgo de hipertensión pulmonar. El tratamiento con CEREZYME® reduce la necesidad de esplenectomía en la mayoría de los casos, asociándose el tratamiento precoz con CEREZYME® con una reducción del riesgo de hipertensión pulmonar. Se recomienda la evaluación rutinaria y a través del tiempo como seguimiento para detectar la presencia de hipertensión pulmonar tras el diagnóstico de la enfermedad de Gaucher. En particular, los pacientes con un diagnóstico de hipertensión pulmonar deben recibir dosis adecuadas de CEREZYME® para garantizar el control de la enfermedad de Gaucher subyacente y, además, se debe evaluar la necesidad de tratamientos adicionales específicos para la hipertensión pulmonar.
La imiglucerasa (β-glucosidasa ácida recombinante dirigida a macrófagos) sustituye a la actividad enzimática deficiente, hidrolizando la glucosilceramida, corrigiendo de este modo, la fisiopatología inicial y evitando la patología secundaria. CEREZYME® reduce el tamaño del bazo y del hígado, mejora o normaliza la trombocitopenia y la anemia, mejora o normaliza la densidad mineral ósea y la carga de médula ósea, y reduce o elimina el dolor óseo y las crisis óseas. CEREZYME® reduce la tasa de gasto de energía en reposo. Se ha demostrado que CEREZYME® mejora tanto aspectos mentales como físicos de la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Gaucher.
CEREZYME® reduce los niveles de quitotriosidasa, un biomarcador de la acumulación de glucosilceramida en macrófagos y de la respuesta al tratamiento. En niños se ha demostrado que CEREZYME® permite un desarrollo puberal normal e induce la aceleración del crecimiento, dando lugar a una estatura y densidad mineral ósea normales en la edad adulta.
La tasa y grado de respuesta al tratamiento con CEREZYME® depende de la dosis. Por lo general, se pueden observar más rápidamente mejorías en los sistemas de órganos con una velocidad de recambio más rápida, como el hematológico, que, en aquellos con un recambio más lento, como el hueso. En un análisis del Registro de Gaucher del ICGG (por sus siglas en inglés del International Collaborative Gaucher Group) en una cohorte amplia de pacientes (n=528) con enfermedad de Gaucher de tipo I, se observó un efecto de CEREZYME® dependiente del tiempo y de la dosis en los parámetros hematológicos y viscerales (recuento de plaquetas, concentración de hemoglobina y volumen de bazo e hígado) dentro del intervalo de dosis de 15, 30 y 60 U/kg de peso corporal una vez cada dos semanas. Los pacientes tratados con 60 U/kg de peso corporal cada dos semanas mostraban una mejoría más rápida y un efecto máximo del tratamiento mayor cuando se comparaba con los pacientes que recibieron las dosis más bajas.
De forma similar, en un análisis del Registro de Gaucher del ICGG de la densidad mineral ósea empleando absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) en 342 pacientes, se observó una densidad mineral ósea normal después de 8 años de tratamiento con una dosis de CEREZYME® de 60 U/kg de peso corporal una vez cada dos semanas, pero no con dosis inferiores (15 y 30 U/kg de peso una vez cada dos semanas).
En un estudio que analizaba dos cohortes de pacientes tratados con una mediana de dosis de 80 U/kg de peso cada 4 semanas y una mediana de dosis de 30 U/kg de peso cada 4 semanas, entre los pacientes con una puntuación de carga de infiltración en médula ósea ≥6, un mayor número de pacientes de la cohorte de dosis más alta (33%; n=22) consiguió una reducción en la puntuación de 2 puntos después de 24 meses de tratamiento con CEREZYME® en comparación con los pacientes de la cohorte de dosis más baja (10%; n=13).
En un estudio prospectivo se demostró que a partir de los 3 meses de iniciado el tratamiento con CEREZYME® a una dosis de 60 U/kg de peso corporal una vez cada dos semanas el dolor de huesos disminuyó, así como en 12 meses las crisis óseas; mejora de la densidad mineral ósea, después de 24 meses de tratamiento.
La frecuencia habitual de infusión es de una vez cada dos semanas (ver sección DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN). El tratamiento de mantenimiento cada 4 semanas (Q4) a una dosis acumulada igual a la suma de las dosis bisemanales (Q2) ha sido estudiada en pacientes adultos con enfermedad de Gaucher de tipo I residual estable. El objetivo compuesto predefinido fue establecido para la consecución de cambios respecto a los niveles basales de hemoglobina, plaquetas, volumen hepático y esplénico, crisis óseas y enfermedad ósea; la consecución o mantenimiento de los objetivos terapéuticos establecidos en la enfermedad de Gaucher para los parámetros hematológicos y viscerales comprendía un objetivo adicional. El 63% de los pacientes tratados con la pauta terapéutica Q4 y el 81% de los pacientes tratados con la pauta terapéutica Q2, alcanzaron el objetivo compuesto predefinido a la semana 24; la diferencia no fue estadísticamente significativa basada en el 95% IC (-0.357, 0.058). El 89% de los pacientes tratados con la pauta terapéutica Q4 y el 100% de los pacientes tratados con la pauta terapéutica Q2 alcanzaron los objetivos terapéuticos definidos; la diferencia no fue estadísticamente significativa basada en el 95% IC (-0.231, 0.060). La pauta de infusión Q4 puede suponer una opción terapéutica para algunos pacientes adultos con enfermedad de Gaucher de tipo I residual estable, pero los datos clínicos son limitados.
No se han realizado estudios clínicos controlados sobre la eficacia de CEREZYME® en las manifestaciones neurológicas de la enfermedad. Por lo tanto, no se pueden tener conclusiones sobre el efecto de la terapia de sustitución enzimática en las manifestaciones neurológicas de la enfermedad.