Briviact^®

Brivaracetam

Briviact^® está indicada como monoterapia y terapia de adición en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 4 años de edad o mayores.

Farmacocinética:
Las tabletas, solución oral y solución para inyección intravenosa son bioequivalentes.

Brivaracetam exhibe una farmacocinética lineal e independiente de tiempo con baja variabilidad intra y entre sujetos, asimismo presenta una absorción completa, muy baja unión a proteínas, excreción renal después de una biotransformación extensiva, y metabolitos inactivos a nivel farmacológico.

Brivaracetam tiene un bajo potencial de interacción entre fármacos.

La farmacocinética de brivaracetam es similar cuando se usa como monoterapia o como terapia de adición para el tratamiento de las crisis de inicio parcial.

Absorción
Brivaracetam se absorbe rápida y completamente después de la administración oral. La farmacocinética es proporcional a la dosis a partir de 10 a 600 mg. El T_máx promedio para las tabletas administradas sin alimentos es de una hora (el rango del T_máx es de 0.25 a 3 horas).

La administración conjunta con alimentos altos en grasa retarda la tasa de absorción del medicamento mientras que el alcance de absorción permaneció sin cambios.

Distribución
Brivaracetam se une débilmente (≤ 20%) a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de 0.5 L/Kg, un valor cercano al del total de agua en el organismo.

Debido a su favorable lipofilicidad (Log P), que resulta en la alta permeabilidad de la membrana celular, el brivaracetam penetra rápidamente en el cerebro. Este medicamento se distribuye rápida y uniformemente en la mayoría de los tejidos. En roedores, la proporción de la concentración cerebro a plasma se equilibra con rapidez, indicando la rápida penetración en el cerebro y se acerca a 1, indicando la ausencia del transporte activo.

Metabolismo
Brivaracetam se metaboliza principalmente por medio de hidrólisis de la mitad de amida para formar el ácido carboxílico correspondiente, y posteriormente a través de la hidroxilación en la cadena lateral de propilo. La hidrólisis de la mitad de amida que lleva al metabolito del ácido carboxílico (34% de la dosis en orina), se apoya por la amidasa hepática y extrahepática (E.C.3.5.1.4). In vitro, la hidroxilación del brivaracetam se regula básicamente por medio del CYP2C19. In vivo, en sujetos humanos que tienen mutaciones inefectivas del CYP2C19, la producción del metabolito hidroxi se disminuye en 10 veces mientras que el medicamento citado por sí mismo se incrementa en 22% o 42% en individuos con uno o ambos alelos mutados. Por lo tanto, no es probable que los inhibidores del CYP2C19 tengan un efecto significativo sobre el brivaracetam. Un metabolito adicional (el metabolito ácido hidroxi) se crea principalmente por hidroxilación de la cadena lateral de propilo en el metabolito ácido carboxílico (principalmente por CYP2C9). Los tres metabolitos son inactivos a nivel farmacológico.

Eliminación
Brivaracetam se elimina principalmente por biotransformación y por excreción en orina. Más del 95% de la dosis, incluyendo metabolitos, se excreta en la orina dentro de las 72 horas después de su toma. Menos del 1% de brivaracetam se excreta en heces y menos del 10% se excreta sin cambios en la orina. La vida media terminal del plasma (t½) es aproximadamente de nueve horas.

Poblaciones especiales

• Ancianos
  En un estudio en personas de edad avanzada (65 a 79 años de edad; con depuración de creatinina de 53 a 98 mL/min/1.73 m²), que reciben 400 mg/día de brivaracetam en administración bid, la vida media de brivaracetam en plasma fue de 7.9 y 9.3 horas en grupos de 65 a 75 y > 75 años, respectivamente. La depuración en plasma en estado permanente de brivaracetam fue ligeramente inferior (0.76 mL/min/Kg), que en sujetos masculinos saludables jóvenes (0.83 mL/min/Kg). No se requiere ningún ajuste de dosis.
  
  
• Insuficiencia renal
  Un estudio sobre sujetos con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de < 30 mL/min/1.73 m² y que no requirieron de diálisis), reveló que el ABC de plasma de brivaracetam fue moderadamente incrementada (+ 21%) en relación con controles sanos, mientras que la ABC del ácido, hidroxi y metabolitos de ácido-hidroxi se incrementaron en 3-, 4- y 21- veces, respectivamente. La depuración renal de estos metabolitos no activos disminuyó 10 veces. El metabolito del ácido-hidroxi no reveló ninguna inquietud de seguridad en estudios no clínicos. No se requiere ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia leve, moderada o grave. Brivaracetam no ha sido estudiado en pacientes que se tratan con hemodiálisis.
  
  
• Insuficiencia hepática
  Un estudio farmacocinético sobre sujetos con cirrosis hepática (Child-Pugh, grados A, B y C), mostró incrementos similares en la exposición a brivaracetam independientemente de la gravedad de la enfermedad (50%, 57% y 59%), en relación con los controles sanos comparados. Los ajustes de dosis se recomiendan para pacientes que sufren de insuficiencia hepática. Se espera que el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de brivaracetam en pacientes pediátricos sea comparable al efecto observado en adultos.
  
  
• Población pediátrica
  Se realizó un estudio farmacocinético abierto, de brazo único, multicéntrico con un período de evaluación de 3 semanas y un ajuste fijo de 3 pasos con Briviact^® solución oral en 59 pacientes pediátricos de 4 años y menores de 16 años. En esos pacientes, las concentraciones plasmáticas fueron proporcionales a la dosis. Fue necesario un régimen de dosificación basado en el peso corporal para lograr que las exposiciones de brivaracetam en pacientes pediátricos de 4 años a menores de 16 años fuesen similares a las observadas en adultos tratados con dosis efectivas de Briviact^®. El aclaramiento plasmático estimado fue de 1.61 L/h; 2.18 L/h; 3.19 L/h en los pacientes pediátricos que pesaban 20 Kg, 30 Kg y 50 Kg, respectivamente. En comparación, el aclaramiento plasmático se estimó en 3.58 L/h en pacientes adultos (70 Kg de peso corporal).
  
  
• Género
  No se reportan diferencias en la farmacocinética del brivaracetam por género.
  
  
• Raza
  La farmacocinética del brivaracetam no se vio afectada significativamente por la raza (caucásica, negra / afroamericana, asiática, amerindia, nativos de Alaska, hispana / latina), en un modelado de la farmacocinética de la población de los pacientes que sufren epilepsia.

Farmacodinamia:
Grupo farmacoterapéutico:
Antiepiléptico, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX23.

La sustancia activa es (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propiltetrahidro-1H-pirrol-1-ilo] butanamida.

Mecanismo de acción
Brivaracetam despliega una afinidad alta y selectiva por la proteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A) en el cerebro. Se cree que la unión a la SV2A es el mecanismo primario de la actividad antiepiléptica del brivaracetam.

Los datos farmacodinámicos preclínicos de brivaracetam sugieren una alta potencia y eficacia en la supresión de crisis en diversos tipos de epilepsia en animales incluyendo crisis parciales y generalizadas, así como contra el estado epiléptico y mioclónico.

Interacciones con el alcohol
En un estudio sobre la interacción en sujetos sanos los efectos de brivaracetam sobre las funciones psicomotoras, atención y memoria incrementaron las consecuencias de la discapacidad del alcohol.

Abuso potencial
Un estudio realizado con el brivaracetam no mostró un potencial relacionado con el abuso, pero este potencial todavía no puede excluirse por completo.

Dependencia
No existe evidencia de dependencia potencial física o de síndrome de descontinuación con el brivaracetam en una revisión combinada de estudios de terapia de adición controlada con placebo.

Efectos en el intervalo QT
El efecto de brivaracetam en la prolongación de QTc se evaluó en un estudio de grupo paralelo controlado por placebo y de doble ciego de selección aleatoria de control positivo (400 mg de moxifloxacino) de brivaracetam (150 y 800 mg/día en dos tomas diarias) en 184 sujetos saludables. No se reportó evidencia de que brivaracetam prolongue el intervalo QT.

Frecuencia de las crisis epilépticas
Una correlación significativa a nivel estadístico ha sido demostrada entre la concentración de brivaracetam en plasma y la reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas desde el inicio en los estudios clínicos de confirmación en el tratamiento adjunto de las crisis de inicio parcial. Se estimó que el EC50 (concentración de brivaracetam en plasma correspondiente al 50% del efecto máximo) era de 0.57 mg/L. Esta concentración de plasma está ligeramente arriba de la exposición promedio obtenida después de las dosis del medicamento mencionado de 50 mg/día. Posteriormente la reducción de la frecuencia de crisis epilépticas se obtiene por el incremento de la dosis a 100 mg/día y alcanza una meseta en 200 mg/día.

Estudios clínicos
La eficacia de brivaracetam como terapia de adición de la crisis de inicio parcial fue establecida en tres estudios clínicos multicéntricos, de dosis fija, aleatorizados, placebo controlados, doble ciego en sujetos de 16 años de edad y mayores.

La dosis diaria del brivaracetam varió de 5 a 200 mg/día a través de estos estudios. Todos los estudios tuvieron un período inicial de ocho semanas seguido por un período de tratamiento de 12 semanas sin titulación ascendente. Un número de 1,558 pacientes recibió el fármaco del estudio de los cuales, 1,099 recibieron brivaracetam. El criterio de reclutamiento de los estudios requirió que los pacientes tuvieran crisis de inicio parcial no controlada con uno o dos antiepilépticos concomitantes. Se requirió que los pacientes tuvieran, por lo menos ocho crisis de inicio parcial durante el período inicial.

Los antiepilépticos tomados con mayor frecuencia en el período del registro del estudio fueron carbamazepina (40.6%), lamotrigina (25.2%), valproato (20.5%), oxcarbazepina (16.0%), topiramato (13.5%), fenitoína (10.2%) y levetiracetam (9.8%). En el estudio N01358, el 18.9% de los sujetos tenía un historial de 0-1 antiepiléptico previo, un 33.8% de 2 - 4 antiepilépticos previos, y el 47.2% ≥ 5 antiepilépticos previos. La frecuencia promedio inicial de crisis a través de los tres estudios fue de 9 por 28 días. Los pacientes habían tenido una duración promedio de epilepsia de aproximadamente 23 años.

Las valoraciones de la eficacia se resumen en la Tabla 1. En general, el brivaracetam fue eficaz para el tratamiento adjunto de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes de 16 años de edad y mayores, entre 50 y 200 mg/día.

Los resultados del porcentaje de reducción sobre el placebo del N01252 y del N01253 se basan en la frecuencia de las crisis de inicio parcial por 28 días para permitir la comparación de los resultados presentados en el N01358, aunque los análisis sobre la eficacia primaria del N01252 y del N01253 se basaron en la frecuencia de crisis de inicio parcial por siete días. Las conclusiones respecto a la importancia estadística no se impactaron por el cambio de la duración en la que la frecuencia de la crisis de inicio parcial se estandarizó para los estudios N01252 y N01253.

Tabla 1: Valoraciones clave de la eficacia respecto a la frecuencia de crisis de inicio parcial por 28 días.

n = pacientes seleccionados de forma aleatoria que recibieron, por lo menos, una dosis del medicamento del estudio.
~ Dosis no estudiada.
* Significativo a nivel estadístico.
** Tasa de Respuesta: definida como porcentaje de pacientes que lograron, por lo menos, un 50% de reducción en la frecuencia de la crisis de inicio parcial por 28 días a partir del inicio hasta el período de tratamiento.
(1) Aproximadamente el 20% de los pacientes estuvo tomando levetiracetam concomitante.
(2) La valoración primaria del N01252 no logró una significancia estadística con base en el procedimiento de prueba secuencial, lo que requirió de importancia estadística en el nivel de 0.050 de 50 mg/día de brivaracetam versus placebo previo a la prueba de 100 mg/día de brivaracetam. La dosis de 100 mg/día fue nominalmente significativa.

La figura 1 muestra el porcentaje de pacientes (excluyendo los pacientes con levetiracetam concomitante) por categoría de reducción desde el inicio en la frecuencia de la crisis de inicio parcial por 28 días a través de los tres estudios. Los pacientes con más de un 25% de incremento en el padecimiento mencionado se muestran a la izquierda de “lo menos deseable”. Los pacientes con una mejoría en la reducción del procentaje desde el inicio en la frecuencia de dicho padecimiento se presentan en cuatro categorías a la derecha. Los porcentajes de pacientes con, al menos, un 50% de reducción en la frecuencia de las crisis fueron de 20.3%, 34.2%, 39.5% y 37.8% para el placebo, 50 mg/día, 100 mg/día, y 200 mg/día, respectivamente.

Figura 1

La conclusión de que brivaracetam es efectivo como monoterapia en pacientes de 4 años y mayores se extrapoló a partir de los estudios controlados en epilepsia concomitante. Las simulaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas mostraron que la dosis de brivaracetam, al ser utilizado como monoterapia, da como resultado una exposición y una exposición-respuesta que son similares a aquellas que han demostrado ser seguras y efectivas cuando se utiliza como terapia de adición para el tratamiento de las crisis de inicio parcial.

Tratamiento con levetiracetam
En los estudios N01252 y N01253, el levetiracetam se administró como antiepiléptico concomitante en aproximadamente el 20% de los pacientes. En el tercer estudio, N01358, el levetiracetam no se permitió como antiepiléptico concomitante.

Aunque el número de pacientes es limitado, no se observó beneficio del brivaracetam contra el placebo en pacientes que toman levetiracetam de manera concurrente. No se observaron problemas de seguridad ni de tolerabilidad adicionales.

En el estudio N01358, un análisis previamente especificado muestra que en pacientes con exposición previa al levetiracetam, se demostró la eficacia sobre el placebo en relación con dosis de 100 y 200 mg/día.

Poblaciones especiales

• Población de edad avanzada
  Los tres estudios pivotales controlados con placebo doble ciego incluyeron 38 pacientes de edad avanzada entre 65 y 80 años. Aunque los datos son limitados, la eficacia fue comparable con pacientes más jóvenes.
  
  
• Población pediátrica
  Se ha establecido la seguridad y eficacia de las tabletas de Briviact^® y la solución oral en pacientes pediátricos de 4 años a menores de 16 años. El uso de Briviact^® en estos grupos de edad está respaldado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Briviact^® en adultos con crisis de inicio parcial, datos farmacocinéticos de pacientes adultos y pediátricos y datos de seguridad en 149 pacientes pediátricos de 4 años a menos de 16 años de edad.

No se ha establecido la seguridad de la inyección de Briviact^® en pacientes pediátricos.

No se han establecido la eficacia y tolerabilidad de brivaracetam en pacientes menores de 4 años de edad.

Estudios de extensión de etiqueta abierta
En todos los estudios, el 81.7% de los pacientes que completaron los estudios pivotales aleatorizados fueron registrados en los estudios de extensión de etiqueta abierta. Desde el ingreso a estudios de asignación aleatoria el 5.3% de los pacientes expuestos al brivaracetam durante seis meses (n = 1500) estuvo libre de crisis en comparación con el 4.6% y el 3.7% de los pacientes expuestos durante 12 meses (n = 1188) y 24 meses (n = 847), respectivamente.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Ideación suicida y trastornos del comportamiento
Se han reportado ideación suicida y trastornos del comportamiento en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (AEDs), incluyendo brivaracetam, en diversas indicaciones. Un meta-análisis de estudios aleatorizados controlados con placebo, de medicamentos antiepilépticos, ha demostrado también un pequeño incremento en el riesgo de ideas suicidas y trastornos del comportamiento. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento de este tipo de riesgo con brivaracetam.

Los pacientes deben ser monitoreados para la detección de signos de ideas suicidas y trastornos del comportamiento y se debe considerar un tratamiento apropiado. Los pacientes (y sus cuidadores) deberán ser advertidos para buscar ayuda médica en caso de que se presenten signos de ideas suicidas o trastornos en el comportamiento.

Insuficiencia hepática
Hay datos clínicos limitados sobre el uso del brivaracetam en pacientes con insuficiencia hepática preexistente.

Los ajustes de dosis son recomendados en pacientes con insuficiencia hepática.

Briviact^® solución oral contiene 1.16 mg de sodio por mililitro. Para tomarse en consideración si usted tiene una dieta controlada de sodio.

Contiene sorbitol, los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructuosa no deben tomar este medicamento.

Contiene parahidroxibenzoato de metilo, lo que puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente tardías).

Descontinuación

Si se tiene que suspender el tratamiento con Brivaracetam se recomienda hacerlo de forma gradual con reducciones de 50 mg/día semanalmente. Después de 1 semana de tratamiento con 50 mg/ día, se recomienda una última semana de tratamiento con una dosis de 20 mg/día.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

No se ha realizado ningún estudio sobre los efectos en la capacidad y uso de maquinaria.

El tratamiento con brivaracetam ha sido asociado con somnolencia y otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central (SNC). Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos de no conducir automóviles o de operar maquinarias potencialmente peligrosas hasta que se haya familiarizado con los efectos de brivaracetam sobre su habilidad de poder realizar tales actividades.

Mujeres en edad reproductiva
Los médicos deben hablar de la planificación familiar y la anticoncepción con las mujeres en edad reproductiva que estén tomando brivaracetam.

Embarazo
No existen datos adecuados del uso de brivaracetam en mujeres embarazadas. En los estudios clínicos Brivaracetam fue utilizado como terapia de adición y cuando se usó con carbamazepina, este indujo un aumento relacionado con la dosis en la concentración de un metabolito activo, carbamazepina-epóxido. Existen datos insuficientes para determinar la relevancia clínica de este efecto en el embarazo. No existen datos sobre la transferencia placentaria en humanos. El riesgo potencial para humanos no se conoce.

Como una medida de precaución, brivaracetam no debe emplearse durante el embarazo, a menos que haya una clara necesidad de hacerlo (si el beneficio para la madre claramente sobrepasa el riesgo potencial para el feto).

La suspensión de tratamientos antiepilépticos puede dar por resultado la exacerbación de la enfermedad que podría ser peligrosa para la madre y el feto. Si una mujer decide embarazarse, el uso del brivaracetam debe ser cuidadosamente reevaluado.

Estudios realizados en animales no indicaron ningún efecto teratogénico en ratas o conejos.

Trabajo de parto y parto
El efecto del brivaracetam en el trabajo de parto y parto en seres humanos es desconocido.

Lactancia
Se desconoce si brivaracetam se excreta por la leche materna. Estudios en ratas mostraron excreción de brivaracetam en la leche. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Brivaracetam tras considerar el beneficio del medicamento para la madre. En caso de administración conjunta de Brivaracetam y carbamazepina, la cantidad de carmabazepina-epóxido excretada en la leche materna puede aumentar. No hay datos suficientes para determinar la importancia clínica.

Fertilidad
No existen datos disponibles de seres humanos sobre el efecto de brivaracetam en la fertilidad. En ratas, no hay efecto en la fertilidad con el tratamiento de brivaracetam.

Estudios clínicos

• Resumen
En todos los estudios controlados y no controlados en pacientes con epilepsia, 2,388 sujetos han recibido el brivaracetam, de los cuales 1740 han recibido tratamiento durante > 6 meses, 1,363 durante > 12 meses, 923 durante > 24 meses, 733 durante > 36 meses, y 569 durante > 60 meses (5 años).

En los estudios controlados en la terapia de adición con placebo en 1,558 pacientes con crisis de inicio parcial (1,099 de ellos tratados con brivaracetam y 459 con placebo), el 68.3% de los pacientes tratados con brivaracetam y el 62.1% de los tratados con placebo experimentaron eventos adversos.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas (> 10%) en los pacientes tratados con brivaracetam fueron: Somnolencia 14.3% y mareo 11.0%. Estas por lo general se presentaron con una intensidad de leve a moderada. La somnolencia y la fatiga fueron reportadas con una mayor incidencia con el incremento de la dosis. Los tipos de reacciones adversas reportadas durante los primeros siete días del tratamiento fueron similares a las reportadas durante el período de tratamiento general.

La tasa de descontinuación debido a reacciones adversas fue de 6.0%, 7.4% y 6.8% para los pacientes seleccionados de manera aleatoria para el brivaracetam en las dosis de 50, 100 y 200 mg/día, respectivamente y de 3.5% para pacientes seleccionados aleatoriamente con el placebo. La reacción adversa más frecuente que dio lugar a la suspensión de la terapia con brivaracetam fue mareo.

La seguridad de brivaracetam como monoterapia en pacientes de 16 años y mayores con crisis de inicio parcial se extrapoló de los estudios controlados en epilepsia concomitantes. Se espera que el uso de brivaracetam para la monoterapia tendría un perfil de reacciones adversas similares al de la terapia de adición.

• Listado de Reacciones Adversas
La lista que se muestra a continuación presenta las frecuencias de reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, las cuales han sido reportado en los estudios clínicos controlados con placebo con una tasa de incidencia de ≥ 2% en el grupo de brivaracetam y con una tasa de incidencia mayor que el placebo y otras reacciones adversas con una tasa de incidencia inferior que se consideran importantes.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: Muy frecuente (> 1/10), frecuente (> 1/100 a < 1/10), poco frecuente (> 1/1,000 a < 1/100). Dentro de cada uno de los grupos de frecuencia, los eventos no deseados se presentan en orden decreciente de seriedad.

• Infecciones e infestaciones
  Frecuente: Gripe.
  
  
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático
  Poco frecuente: Neutropenia.
  
  
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición
  Frecuente: Disminución del apetito.
  
  
• Trastornos psiquiátricos
  Frecuente: Depresión, ansiedad, insomnio, irritabilidad.
  Poco frecuente: Ideas de suicidio, trastorno psicótico, agresividad, agitación.
  
  
• Trastornos del sistema nervioso
  Muy frecuente: Mareo y somnolencia.
  Frecuente: Convulsión, vértigo.
  
  
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
  Frecuente: Infecciones del tracto respiratorio superior, tos.
  
  
• Trastornos gastrointestinales
  Frecuente: Náusea, vómitos, estreñimiento.
  
  
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
  Frecuente: Fatiga.
  
  
• Trastornos del sistema inmunológico
  Poco frecuentes: Hipersensibilidad de tipo I.
  
  
• Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
  La neutropenia se ha reportado en el 0.5% (6/1099) de pacientes con brivaracetam, y el 0% (0/459) de los pacientes con placebo.
  
  

Se han reportado ideas suicidas en el 0.3% (3/1099) de pacientes con brivaracetam, y el 0.7% (3/459) de los pacientes con placebo. En los estudios clínicos de corto plazo sobre el fármaco mencionado en pacientes que padecen epilepsia, no se reportaron casos de suicidio ni de intento de suicidio, sin embargo, ambos se han reportado en los estudios de extensión de etiqueta abierta.

Durante el desarrollo clínico han sido reportadas reacciones sugestivas de hipersensibilidad inmediata (tipo I) en un pequeño número de pacientes con brivaracetam (9/3022)

• Estudios de extensión de etiqueta abierta
El perfil de seguridad en los estudios de extensión de etiqueta abierta (hasta ocho años) fue similar a la observada en estudios de corto plazo controlados por placebo.

Pacientes pediátricos (4 años hasta menores de 16 años)
La seguridad de Briviact^® se evaluó en dos estudios abiertos, de seguridad y farmacocinéticos en pacientes pediátricos de 4 años y menores de 16 años. En todos los estudios de pacientes pediátricos con crisis de inicio parcial, 149 pacientes de 4 años y menores de 16 años recibieron Briviact^® solución oral o comprimidos recubiertos, de los cuales 107 recibieron Briviact^® durante al menos 12 meses. Las reacciones adversas informadas en estudios clínicos de pacientes pediátricos de 4 años y menores de 16 años fueron en general similares a las observadas en pacientes adultos. La mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada, no fueron graves y no condujeron a la interrupción del fármaco en estudio. Otra reacción adversa notificada en pacientes pediátricos fue hiperactividad psicomotora. Dado que estos son datos no controlados, no se puede concluir la causalidad definitiva.

Los estudios de interacción únicamente se han realizado en adultos.

Efectos de otros medicamentos sobre brivaracetam
La hidrólisis de dicho fármaco se regula por medio de la amidasa no dependiente del CYP. La hidroxilación del brivaracetam parece ser menor a una trayectoria de eliminación menor básicamente mediada por del CYP2C19. La oxidación mediada por el CYP es responsable de una porción limitada de la eliminación de brivaracetam.

De esta forma, no es probable que la administración conjunta con inhibidores de CYP afecte de forma significativa la exposición de brivaracetam. Dicha administración conjunta con el inductor potente del CYP450, la rifampicina disminuye las concentraciones de brivaracetam en plasma en un 45%. Los médicos deben considerar el incremento de la dosis de este medicamento en pacientes que inician el tratamiento con rifampicina y disminuirlas cuando se suspende la terapia con rifampicina. Las concentraciones de brivaracetam no fueron modificadas representativamente por los inhibidores de CYP3A y de CYP2C19. Estudios in vitro mostraron que la disposición de este fármaco no debe afectarse de manera importante por ningún CYP (e.g., CYP1A, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) o inhibidores transportadores (por ejemplo, glicoproteína P, BCRP, MRPs).

Efectos del brivaracetam sobre otros medicamentos

No se espera que este medicamento cause una inhibición o inducción significativa a nivel clínico en la depuración de otros fármacos metabolizados por isoformas de CYP450. Los estudios in vitro han mostrado que el brivaracetam exhibe poca o nula inhibición de isoformas de CYP450 en concentraciones en plasma obtenidas siguiendo una dosis terapéutica. Brivaracetam no indujo las enzimas CYP en concentraciones terapéuticas. Los estudios de interacción para determinar los efectos inhibidores potenciales en transportadores concluyeron que no se reportaron efectos clínicamente relevantes.

Medicamentos antiepilépticos
Las interacciones entre el brivaracetam (50 a 200 mg/día) y otros medicamentos antiepilépticos se investigaron en un análisis combinado de concentraciones del fármaco en plasma desde todos los estudios de fases 2 y 3, así como en un análisis de respuesta a la exposición de la población de los estudios de fase 3 controlados con placebo, en terapia de adición en el tratamiento de crisis de inicio parcial. El efecto de las interacciones en la concentración en plasma se resume en la Tabla 2.

Tabla 2: Interacciones entre el brivaracetam y otros medicamentos antiepilépticos (AED).

*basado en un estudio que implica la administración de una dosis supraterapéutica de 400 mg / día brivaracetam

Además, los estudios in vitro mostraron que la disposición de brivaracetam no se ve afectada de forma significativa por el cannabidiol. La significancia clínica de la interacción aún no se aclara.

Brivaracetam es un inhibidor reversible moderado de hidrolasa de epóxido que resulta de una concentración incrementada de epóxido de carbamazepina, un metabolito activo de carbamazepina.

En estudios controlados, la concentración en plasma de epóxido de carbamazepina se incrementó en un promedio de 37%, 62% y 98% con una ligera variabilidad en las dosis del fármaco mencionado de 50, 100 y 200 mg/día, respectivamente. No se observó toxicidad.

Anticonceptivos orales

La administración conjunta de brivaracetam (100 mg/día) con un anticonceptivo oral que contiene entinilestradiol (0.03 mg) y levonorgestrel (0.15 mg) no influyó en la farmacocinética de cualquiera de las sustancias.

Cuando el brivaracetam fue coadministrado en una dosis de 400 mg/día (dos veces la dosis diaria mínima recomendada) con un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol (0.3 mg), y levonorgestrel (0.15 mg), se observó una reducción de las AUCs de estrógenos y progestina de 27% y 23%, respectivamente, sin impacto en la supresión de la ovulación, (no se observaron cambios en los marcadores endógenos: estradiol, progesterona, hormona luteinizante, hormona folículo estimulante y hormona sexual unida a la globulina).

No se ha realizado ningún otro estudio con dosis inferiores de anticonceptivos orales.

Otros

La cantidad de absorción de brivaracetam no se modifica debido a los alimentos.

El medicamento de este estudio incrementó el efecto de alcohol en la función psicomotora, atención y memoria en un estudio de interacción farmacocinética y farmacodinámica en sujetos sanos. No hubo interacción farmacocinética.

No se han reportado hasta el momento.

Después de una administración aguda, se encontró que la dosis máxima oral no letal en ratas fue de ≥ 1000 mg/Kg y se identificó un nivel sin efecto de 500 mg/Kg (ambos sexos), con base en signos clínicos.

En el paquete estándar de los estudios sobre la farmacología de seguridad, la evaluación del SNC, sistemas cardiaco, respiratorio y gastrointestinal mostraron que los efectos predominantes estuvieron relacionados con el SNC (principalmente la depresión transitoria del SNC, y se disminuyó la actividad locomotriz espontánea). Estos efectos fueron observados en múltiplos (mayores de 50 veces) de la dosis activa a nivel farmacológico de 2 mg/Kg, principalmente desde 100 mg/Kg. Además, el brivaracetam no afectó las funciones de aprendizaje ni de memoria como se muestra por la ausencia de la alteración de la potenciación a largo plazo en porciones hipocámpicas de las ratas, y por la ausencia del efecto en la prueba del laberinto de agua de Morris y las ratas con la amígdala encendida hasta 21 mg/Kg.

No se observó ningún cambio hepático adverso en ratas y monos después de la administración crónica de brivaracetam en una exposición por encima (5 a 42 veces) de la exposición humana promedio, en la dosis clínica de 200 mg/día. En perros, la administración del medicamento citado produjo cambios adversos en el hígado, principalmente porfiria, en un nivel de exposición cercano a la exposición humana promedio en la dosis clínica de 200 mg/día. Sin embargo, los datos toxicológicos acumulados sobre brivaracetam y acerca de un compuesto relacionado en estructura indican que los cambios hepáticos de los perros se han desarrollado a través de los mecanismos no relevantes para humanos.

La genotoxicidad se evaluó in vitro en células bacterianas y de mamíferos, e in vivo en ratas y ratones. Brivaracetam no mostró evidencia de la mutagenicidad o clastogenicidad.

Se han realizado estudios sobre carcinogenicidad en ratas y ratones. Los hallazgos en ratas no indicaron ningún potencial oncogénico. Los hallazgos en ratones (modesto incremento en la incidencia de tumores hepatocelulares en ratones macho únicamente), se consideraron como el resultado de un mecanismo de acción no genotóxico ligado a una inducción enzimática hepática parecida a la fenobarbitona, un fenómeno específico conocido de los roedores.

Brivaracetam no afectó la fertilidad de machos o hembras y ha demostrado que no tiene potencial teratogénico en ratas o conejos. Se observó embriotoxicidad en conejos a una dosis maternal tóxica de brivaracetam. Se demostró que brivaracetam en ratas, cruza fácilmente la barrera placentaria y que es excretado en la leche materna.

Los efectos adversos potenciales de la administración oral a largo plazo del brivaracetam en el crecimiento y desarrollo neonatal se investigaron en ratas y perros jóvenes. En ratas jóvenes, la dosis más alta probada, 600 mg/Kg/día, se consideró que inducía efectos adversos de desarrollo (por ejemplo, mortalidad, signos clínicos, disminución de peso corporal y reducción del peso cerebral). No se reportaron efectos adversos sobre la función del SNC, exámenes neuropatológicos e histopatológicos del cerebro. Se consideró que el NOAEL (Nivel sin Efecto Adverso Observable) era de 300 mg/Kg/día. En perros jóvenes, la dosis de 100 mg/Kg/día indujo cambios hepáticos adversos similares a los observados en animales adultos. No se reportaron efectos adversos en el crecimiento, densidad o fuerza ósea, evaluaciones del cerebro y del comportamiento neuronal, y evaluación de neuropatología. En el NOAEL se logró una exposición similar a brivaracetam en animales adultos y jóvenes, excepto en el día 4 posterior al nacimiento en donde se logró una exposición más alta en animales jóvenes en comparación con los adultos.

El abuso potencial fue investigado en ratas y los estudios no indicaron un potencial en el abuso o dependencia.

Vía de administración: Oral

Información de la Dosificación

Monoterapia o Terapia de Adición

La dosis recomendada para adultos y pacientes pediátricos de 4 años en adelante se incluye en la Tabla 1. En pacientes pediátricos de 4 años y menores de 16 años, el régimen de la dosis recomendada depende del peso corporal y solo se recomienda administrarlo por vía oral. Al iniciar el tratamiento, no se requiere un aumento gradual de la dosis. La dosis debe ajustarse en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad.

Tabla 1: Dosis recomendada para adultos y pacientes pediátricos de 4 años en adelante

El uso de brivaracetam no se recomienda en menores de 4 años de edad, dado que su eficacia no se ha establecido todavía en esta población.

Descontinuación
Si se tiene que suspender el tratamiento con brivaracetam se recomienda hacerlo de forma gradual con reducciones de 50 mg/día semanalmente. Después de 1 semana de tratamiento con 50 mg/ día, se recomienda una última semana de tratamiento con una dosis de 20 mg/día.

Briviact^® puede tomarse con o sin alimentos.

La dosis diaria se administra en dos dosis iguales divididas, una vez en la mañana y otra en la noche.

El tratamiento con Briviact^® se puede iniciar por administración vía oral o intravenosa.

Cuando la administración se convierta de oral a intravenosa o viceversa, deben mantenerse tanto la dosis diaria total como la frecuencia de la administración. La solución inyectable de brivaracetam es una alternativa para los pacientes cuando la administración oral no es viable temporalmente.

La solución oral no requiere diluirse antes de tragarse.

Se puede usar un tubo nasogástrico o un tubo de gastrostomía en la administración de la solución oral.

La solución oral de brivaracetam se suministra con una jeringa dosificadora oral de 5 mL o 10 mL con su adaptador.

Jeringa dosificadora oral (5 mL graduados cada 0.1 mL) con adaptador, recomendada para su uso en pacientes que pesan menos de 20 Kg o necesitan un máximo de 50 mg (5 mL) de brivaracetam por administración.

La jeringa oral de 5 mL se debe usar en pacientes que pesen menos de 20 Kg para garantizar la administración de la dosis exacta, ya que la jeringa oral de 10 mL no permite medidas exactas de volúmenes <1 mL.

Una jeringa dosificadora oral completa de 5 mL corresponde a 50 mg de brivaracetam. El volumen mínimo extraíble es de 0.25 mL, que equivalen a 2.5 mg de brivaracetam. En cuanto a la marca de graduación de 0.1 mL, cada graduación corresponde a 0.1 mL, que equivalen a 1 mg de brivaracetam. A partir de los 0.25 mL y hasta los 5 mL se indican graduaciones adicionales a los 0.25 mL y 0.75 mL.

Jeringa dosificadora oral (10 mL graduados cada 0.25 mL) con adaptador, recomendada para uso en pacientes que pesan más de 20 Kg o necesitan una dosis de entre 50 mg y 100 mg (de 5 mL a 10 mL) de brivaracetam por administración.

Una jeringa dosificadora oral completa de 10 mL corresponde a 100 mg de brivaracetam. El volumen mínimo extraíble es de 1 mL, que equivale a 10 mg de brivaracetam. En cuanto a la marca de graduación de 1 mL, cada graduación corresponde a 0.25 mL, que equivalen a 2.5 mg de brivaracetam.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)
  No se requiere ningún ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
  
  La experiencia clínica en pacientes ≥ 65 años es escasa.
  
  
• Insuficiencia renal
  No se requiere ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
  
  No se recomienda el brivaracetam en pacientes que padecen enfermedad renal de fase terminal que son tratados con diálisis debido a la falta de datos.
  
  
• Insuficiencia hepática
  Para todas las etapas de insuficiencia hepática, la dosis inicial recomendada para adultos y pacientes pediátricos que pesan 50 Kg o más es de 25 mg dos veces al día (50 mg/día) y la dosis máxima recomendada es de 75 mg dos veces al día (150 mg/día). La dosis inicial recomendada para pacientes pediátricos con insuficiencia hepática que pesen entre 11 Kg y menos de 50 Kg es de 0.5 mg/Kg dos veces al día (1 mg/Kg por día). La dosis máxima para pacientes pediátricos con insuficiencia hepática que pesan entre 20 Kg y menos de 50 Kg es 1.5 mg/Kg dos veces al día (3 mg/Kg por día). La dosis máxima para pacientes pediátricos con insuficiencia hepática que pesen entre 11 Kg y menos de 20 Kg es de 2 mg/Kg dos veces al día (4 mg/Kg por día).

Síntomas
La experiencia clínica con la sobredosis del brivaracetam en seres humanos es limitada. Se reportó somnolencia y mareo en un paciente que tomó una dosis única de 1400 mg de brivaracetam.

Manejo de la sobredosis
No existe ningún antídoto específico para la sobredosis con brivaracetam. El tratamiento de una sobredosis de brivaracetam debe incluir medidas generales de soporte. Puesto que menos del 10% de brivaracetam se excreta en la orina, no se espera que la hemodiálisis mejore significativamente la depuración de brivaracetam.

Caja con frasco con 300 mL (1 g/100mL) y jeringas dosificadoras graduadas de 5 y 10 mL e instructivo anexo.

Frasco de 300 mL de vidrio color ámbar (tipo III) con cierre a prueba de niños (polipropileno) y jeringas de dosificación oral graduadas de 5 y 10 mL (polipropileno, polietileno), y un adaptador para la jeringa (polietileno).

No use Briviact^® después de la fecha de caducidad que está impresa en la caja de cartón y en el frasco.

Consérvese el frasco bien tapado. Una vez abierto el frasco puede conservarse hasta por 5 meses.

Consérvese a no más de 30 °C.

No se use en el embarazo, la lactancia, ni en menores de 4 años.
Léase instructivo anexo.
No se deje al alcance ni a la vista de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
Reporte de sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y [email protected]

UCB de México, S.A. de C.V.
Miguel de Cervantes Saavedra No. 20
Col. Granada, C.P. 11520,
Miguel Hidalgo,
Ciudad de México, México.

Reg. No. 441M2016 SSA IV

Julio 2021

CCDS Brivaracetam c2016-022 + c2017-005 Monot. + Ind. Ped US PI