ONCASPAR^®

Pegaspargasa

Solución.

Fórmula:

Cada vial contiene:

Pegaspargasa…………………. 3750 UI
Excipiente cbp................................ 5 ml

Excipientes:
Fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, cloruro de sodio.

Leucemia linfoblástica aguda (LLA) de primera línea
ONCASPAR^® está indicado como componente de un régimen de múltiples agentes de quimioterapia para el tratamiento de primera línea de pacientes pediátricos y adultos con LLA.

Leucemia linfoblástica aguda (LLA) e hipersensibilidad a la asparaginasa
ONCASPAR^® está indicado como un componente de un régimen de múltiples agentes de quimioterapia para el tratamiento de pacientes pediátricos y adultos con (LLA) e hipersensibilidad a las formas nativas de L-asparaginasa.

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antineoplásicos y fármacos inmunomoduladores, otros medicamentos antineoplásicos, código ATC: L01XX24.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la L-asparaginasa es la escisión enzimática del aminoácido L-asparagina en ácido aspártico y amoníaco. La disminución de la L-asparagina en la sangre provoca la inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN, especialmente en hemoblastos leucémicos que no son capaces de sintetizar la L-asparagina y que, en consecuencia, experimentan apoptosis.

Las células normales, por el contrario, pueden sintetizar la L-asparagina y se ven menos afectadas por el rápido descenso del aminoácido durante el tratamiento con la enzima L-asparaginasa. La pegilación no modifica las propiedades enzimáticas de la L-asparaginasa, pero afecta a la farmacocinética y a la capacidad inmunógena de la enzima.

Propiedades Farmacocinéticas:

Las propiedades farmacocinéticas de ONCASPAR^® se evaluaron mediante un ensayo enzimático que mide la actividad de la asparaginasa tras su administración intramuscular (IM) (en el ensayo CCG-1962) e intravenosa (IV) (en los ensayos AALL07P4, DFCI 11-001).

En el estudio CCG-1962, la actividad de asparaginasa media alcanzó un valor máximo de 1 U/mL el día 5 después de la inyección. La vida media de absorción después de su administración en el sitio de inyección fue de 1.7 días y la vida media de eliminación fue de 5.5 días. El volumen de distribución en estado estacionario y la eliminación se estimaron en 1.86 L/m² y 0.169 L/m² por día, respectivamente.

En el estudio AALL07P4, se calcularon los parámetros farmacocinéticos (FC) después de una dosis única de 2,500 U/m² IV durante la Inducción mediante un análisis FC no compartimental a partir de muestras secuenciales de plasma. Los resultados se presentan en la Tabla 1 (ver Farmacocinética y Farmacodinamia). La C_max y el ABC de ONCASPAR^® presentaron una tendencia más baja en los pacientes de sexo masculino, con un IMC mayor y > 10 años. Durante la Inducción, tras una dosis IV única de ONCASPAR^® de 2,500 U/m², se mantuvo la actividad de asparaginasa ≥0.1 U/mL hasta 18 días despues de la administración en el 95.3% de los pacientes.

* N=47 pacientes evaluables.
† Mediana (percentiles 10° y 90°).
^? N=46 pacientes evaluables.

En el Estudio DFCI 11-001, se realizaron evaluaciones de la actividad de la asparaginasa después de una dosis IV única de ONCASPAR^® de 2,500 U/m² superficie corporal (SC) durante la Inducción, y cada dos semanas después de la inducción (ver Farmacocinética y Farmacodinamia). Durante la Inducción, se mantuvo la actividad de la asparaginasa en plasma ≥0.1 U/mL en el 93.5% de los pacientes hasta 18 días después de la administración. Durante la fase posterior a la inducción, se mantuvo el valor mínimo de la actividad de asparaginasa superior a 0.4 U/mL en el 100% de los pacientes desde la semana 7 hasta la semana 25. Estos resultados indican que, cuando ONCASPAR^® 2,500 U/m² SC se administra en dosis únicas repetidas cada dos semanas, la actividad de asparaginasa clínicamente relevante se mantiene durante todo el intervalo de administración (es decir, dos semanas).

Los pacientes con LLA recién diagnosticada recibieron una sola inyección IM de ONCASPAR^® (2,500 U/m² SC), asparaginasa nativa de E. coli (25,000 U/m² SC) o de Erwinia (25,000 U/m² SC). La vida media de eliminación plasmática de ONCASPAR^® fue significativamente mayor (5.7 días) desde el punto de vista estadístico que las vidas medias de eliminación plasmática de la asparaginasa nativa de E. coli (1.3 días) y Erwinia (0.65 días). La muerte celular inmediata in vivo de las células leucémicas, medida mediante fluorescencia de rodamina, fue la misma para los tres preparados de L-asparaginasa.

Los pacientes con LLA con recaídas graves se trataron con ONCASPAR^® o con asparaginasa nativa de E. coli como parte del tratamiento de inducción. ONCASPAR^® se administró a una dosis de 2,500 U/m² SC, IM, los días 1 y 15 de la fase de inducción. La vida media plasmática de ONCASPAR^® fue de 8 días en pacientes no hipersensibles (ABC 10.35 U/ml/día), y de 2.7 días en pacientes hipersensibles (ABC 3.52 U/ml/día).

Poblaciones específicas

Los estudios controlados no se diseñaron para evaluar formalmente la farmacocinética de ONCASPAR^® en poblaciones específicas. Una evaluación farmacocinética poblacional de ONCASPAR^® basada en datos obtenidos de los Estudios AALL07P4 (IV), DFCI 11-001 (IV) y CCG-1962 (IM) determinó que la eliminación (lineal y saturable) aumentó de forma aproximadamente proporcional a la SC y que el volumen de distribución aumentó de forma ligeramente más proporcional a la SC. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las características FC entre pacientes de sexo masculino y femenino en este análisis.

No se ha evaluado el impacto de la insuficiencia renal y hepática en la FC de ONCASPAR^®. Dado que la pegaspargasa es una proteína de alto peso molecular, no se excreta por vía renal, y no se prevé ningún cambio en la farmacocinética de ONCASPAR^® en pacientes con insuficiencia renal.

Como las enzimas proteolíticas que producen la metabolización de ONCASPAR^® están ampliamente distribuidas en los tejidos, se desconoce la importancia exacta del hígado al respecto: no obstante, no se prevé que cualquier descenso de la actividad hepática suponga un problema clínico importante con el uso de ONCASPAR^®.

No se dispone de datos sobre pacientes de edad avanzada.

Eficacia clinica y seguridad

Se evaluaron la eficacia y seguridad de ONCASPAR^® en tres estudios clínicos que utilizaron ONCASPAR^® solución inyectable y para infusión en el tratamiento de primera línea de la (LLA) en el caso del estudio CCG-1962, con pacientes de LLA de riesgo medio, en el estudio AALL07P4, con pacientes con LLA de riesgo alto; en el estudio DFCI 11-001 se reclutaron pacientes con LLA de riesgo medio y alto.
La eficacia de ONCASPAR^® en la LLA en pacientes con enfermedad recidivante/resistente y antecedentes de reacción alérgica a la L asparaginasa de E. coli se basó en un grupo de 94 pacientes procedentes de seis estudios de tipo abierto [ASP 001, ASP 201A, ASP 302, ASP 304, ASP 400 y ASP 001C/003C].

Primer tratamiento (pacientes con LLA no hipersensibles a la L asparaginasa nativa de E. coli)

Se avaluó la seguridad y eficacia de ONCASPAR^® en un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado, con control activo (Estudio CCG-1962). En este estudio, se aleatorizó a 118 pacientes menores, con edades comprendidas entre 1 y 9 años y sin tratamiento previo para LLA de riesgo medio, en una relación 1:1 para recibir tratamiento con ONCASPAR^® o con L-asparaginasa nativa de E. coli como parte de un tratamiento combinado. ONCASPAR^® se administró intramuscularmente a una dosis de 2,500 U/m² SC el día 3 de la fase de inducción de 4 semanas y el día 3 de cada una de las dos fases de intensificación diferida (ID) de 8 semanas. La L-asparaginasa nativa de E. coli se administró por vía IM a una dosis de 6,000 U/m² SC tres veces a la semana durante un total de 9 dosis durante la fase de inducción y durante un total de 6 dosis en cada una de las fases de intensificación diferida.

La determinación principal de la eficacia se realizó en función de la demostración de un descenso semejante de la asparagina (en cantidad y duración) en los grupos con ONCASPAR^® y con L-asparaginasa nativa de E. coli. El objetivo especificado por el protocolo fue el descenso de la asparagina hasta una concentración sérica de ≤1 micromolar. La proporción de pacientes con este nivel de descenso fue semejante entre los 2 brazos del estudio durante la totalidad de las 3 fases del tratamiento en los momentos que especificaba el protocolo.

En todas las fases de tratamiento, las concentraciones de asparagina sérica descendieron en los 4 días posteriores a la primera dosis de asparaginasa y permanecieron bajos durante aproximadamente 3 semanas, tanto en el grupo tratado con ONCASPAR^® como en el tratado con L-asparaginasa nativa de E. coli. En la figura 1 se indican las concentraciones de asparagina en suero durante la fase de inducción. Las pautas de descenso de asparagina en las 2 fases de intensificación diferida son semejantes a la pauta de descenso de la asparagina sérica en la fase de inducción.

Figura 1. Concentraciones medias de asparagina sérica (± Error Estándar) durante la Fase de Inducción del Estudio CCG-1962

Nota: ONCASPAR^® (2,500 U/m² SC por vía IM) se administró el día 3 de la fase de inducción de 4 semanas. La L-asparaginasa nativa de E. coli (6,000 U/m² SC por vía IM) se administró 3 días a la semana en 9 dosis durante la fase de inducción.

Durante la fase de inducción se midieron las concentraciones de asparagina en el LCR de 50 pacientes. La asparagina en LCR disminuyó desde una concentración media pretratamiento de 3.1 micromolar hasta 1.7 micromolar el día 4 ± 1 y 1.5 micromolar a los 25 ± 1 días después de la administración de ONCASPAR^®. Estos resultados fueron semejantes a los observados en el grupo de tratamiento con L-asparaginasa natural de E. coli.

En la tabla 2 se indica la supervivencia sin episodios (EFS, por sus siglas en inglés) en los grupos de tratamiento con ONCASPAR^® y con L-asparaginasa natural de E. coli; el estudio CCG-1962 no se diseñó para evaluar las diferencias en los indices de EFS.

Tabla 2. Índice de supervivencia sin episodios a los 3, 5 y 7 años (Estudio CCG-1962)

En el estudio CCG-1962, las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones, entre ellas dos infecciones potencialmente mortales (1 paciente en cada grupo). En general, la incidencia y el tipo de reacciones adversas de grados 3 y 4 fueron parecidas entre los dos grupos de tratamiento. Dos pacientes en el grupo con ONCASPAR^® presentaron reacciones alérgicas durante la intensificación diferida (ID) n.° 1 (reacción alérgica de grado 1 y urticaria de grado 3).

Se realizó un estudio piloto para pacientes recién diagnosticados, con edades comprendidas entre 1 y < 31 años de edad, con LLA de células B precursoras de alto riesgo (estudio AALL07P4). Fue un estudio sin enmascaramiento, controlado y aleatorizado para comparar una asparaginasa pegilada en investigación con ONCASPAR^® como componente de una quimioterapia combinada en primera línea de tratamiento. Los criterios de recuento de leucocitos fueron: a) edad de 1 a 10 años: nivel de leucocitos ≥50,000/μL; b) edad de 10 a 30 años: cualquier nivel de leucocitos; c) tratamiento anterior con esteroides: cualquier nivel de leucocitos. No se admitieron pacientes con quimioterapia citotóxica anterior, excepto esteroides y citarabina intratecal. Se reclutaron un total de 166 pacientes en el estudio, 54 fueron aleatorizados al tratamiento con 2,500 U/m² SC de ONCASPAR^® y 111 pacientes al tratamiento con la asparaginasa pegilada en investigación. ONCASPAR^® se administró por vía IV a una pauta de 2,500 U/m² SC durante las fases de inducción, consolidación, intensificación retardada y mantenimiento provisional en pacientes con LLA de alto riesgo sometidos a un régimen de quimioterapia Berlin Frankfurt Münster aumentada. El porcentaje de pacientes del grupo tratado con ONCASPAR^® sin enfermedad mínima residual (EMR) evaluable (< 0.1 % de células leucémicas en la médula ósea) el día 29 de la inducción fue del 80 % (40/50). A los 4 años, la EFS y la supervivencia global (SG) para el grupo tratado con ONCASPAR^® fueron del 81.8 % [IC al 95 %: del 62.9 al 91.7 %] y del 90.4 % [IC al 95 %: del 78.5 al 95.9 %], respectivamente. En total, en el grupo tratado con ONCASPAR^®, la tasa de hipersensibilidad de cualquier grado supuso un 5.8 %, las reacciones anafilácticas un 19.2 % y la pancreatitis un 7.7 %. Apareció neutropenia febril de grado 3 o superior en un 15.4 % de los pacientes.

El estudio DFCI 011-001, llevado a cabo por el Instituto del Cáncer Dana-Farber (DFCI por sus siglas en inglés), es un estudio multicéntrico, aleatorizado, con control activo en curso de una asparaginasa pegilada intravenosa en investigación frente a ONCASPAR^®, en niños y adolescentes de 1 a < 22 años con LLA de reciente diagnóstico que han recibido un tratamiento de fondo del consorcio DFCI ALL. En total, se aleatorizaron 239 pacientes, 237 de los cuales se trataron con el fármaco del estudio (146 de sexo masculino y 91 de sexo femenino). De estos, 119 pacientes (115 con diagnóstico de LLA) se trataron con ONCASPAR^® 2,500 U/m². El tratamiento se administró durante la inducción (día 7) y a continuación cada 2 semanas durante un total de 30 semanas después del tratamiento de inducción. La aleatorización de pacientes se estratificó en función del grupo de riesgo (riesgo medio/ alto/ muy alto), incluido LLA de células B y T.

El porcentaje de pacientes del grupo tratado con ONCASPAR^® con Enfermedad Residual Mínima (MRD) baja al final de la inducción evaluable (<0.001 de enfermedad detectable) al día 32 fue de 87.9% (80/91). En este estudio, la supervivencia sin episodios (EFS) a un año fue de 98.0 [95% CI 92.3 al 99.5] y la supervivencia total (ST) a un año fue igual a 100 [95% CI 100, 100].

Pacientes con LLA hipersensibles a la L-asparaginasa nativa de E. coli

Seis estudios de tipo abierto evaluaron ONCASPAR^® en enfermedades hematológicas recidivantes/resistentes. En dichos estudios, se administró ONCASPAR^® a un total de 94 pacientes diagnosticados con LLA con antecedentes clínicos de reacciones alérgicas a la L-asparaginasa nativa de E. coli. Uno de los pacientes recibió dosis de ONCASPAR^® de 250 y 500 U/m² SC por vía IV. Al resto de los pacientes se les trató con 2,000 o 2,500 U/m² SC administradas por vía IM o IV. Los pacientes recibieron ONCASPAR^® como único fármaco o acompañado de quimioterapia combinada.

Globalmente, de los cinco estudios analizados y a partir de 65 pacientes de LLA tratados con ONCASPAR^® y teniendo en cuenta la mayor respuesta terapéutica durante todo el estudio, se observó remisión completa en 30 pacientes (46%), remisión parcial en 7 pacientes (11%) y mejora en los parámetros sanguíneos en 1 paciente (2%). En el otro estudio con 29 pacientes de LLA con hipersensibilidad tratados con ONCASPAR^®, se evaluó la respuesta durante la fase de inducción en 11 pacientes. De estos, 3 pacientes (27%) lograron una remisión completa, 1 paciente (9%) presentó remisión parcial, 1 mostró mejoras sanguíneas (9%) y en 2 pacientes (18%) se observó eficacia terapéutica del tratamiento. Se definió la eficacia terapéutica como aquella mejoría clínica que no cumple con los criterios para el resto de resultados beneficiosos. Durante la fase de mantenimiento, se evaluóa 19 pacientes, de los cuales 17 (89%) mostraron una remisión completa y en 1 paciente (5%) se observó eficacia terapéutica.

Propiedades Farmacodinámicas:

El efecto antileucémico de la L-asparaginasa se asocia a un descenso sostenido de la L-asparagina en la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR). El efecto farmacodinámico (FD) de ONCASPAR^® se evaluó después de la administración IM (estudio CCG-1962) e IV (AALL07P4).

En el Estudio CCG-1962, se evaluó el efecto FD de ONCASPAR^® a través de mediciones seriadas de la asparagina en suero (n=57) y el LCR (n=50) de pacientes pediátricos recientemente diagnosticados con (LLA) de riesgo medio, que recibieron tres dosis intramusculares de ONCASPAR^® (2,500 U/ m² SC), una durante la fase de inducción y dos durante la fase de intensificación diferida del tratamiento. El cuarto día después de la primera dosis de inducción se observó una reducción en la concentración sérica de la asparagina, que alcanzó una cifra mínima aparente el décimo día después de la administación de la dosis. Durante aproximadamente 3 semanas la concentración sérica de asparagina se mantuvo cerca de 1 μM. Disminuyó a <3 μM cuando la actividad de asparaginasa midió >0.1 U/mL. La concentración de asparagina en el LCR de 2.3 μM antes del tratamiento disminuyó a 1.1 μM el día 7 y a 0.6 μM el día 28 de la Inducción (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).

En el estudio AALL07P4, se evaluó el efecto FD de ONCASPAR^® en 47 pacientes evaluables que presentaban una LLA de precursor B de alto riesgo. Todos ellos habían recibido dosis IV de ONCASPAR^® de 2,500 U/m² SC durante las fases de inducción y consolidación. Las concentraciones plasmáticas de L-asparagina se redujeron por debajo del límite de cuantificación del ensayo dentro de las 24 horas posteriores a la dosis de inducción y la primera dosis de consolidación de ONCASPAR^®, y se mantuvieron durante aproximadamente dos semanas. Las concentraciones de asparagina en LCR se redujeron hacie el cuarto día después de la dosis de inducción y se mantuvieron en gran medida indetectables hasta el día 18 después de la administración de la dosis.

Los resultados de estos dos estudios demuestran que una dosis de 2,500 U/m² de ONCASPAR^® por vía IM (CCG-1962) e IV (AALL07P4) permite mantener el descenso de la L-asparagina durante aproximadamente dos semanas después de la administración de la dosis.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en Forma farmacéutica y Formulación.
• Insuficiencia hepática grave (bilirrubina > 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]; transaminasas > 10 veces el LSN).
• Antecedentes de trombosis grave con un tratamiento anterior con L-asparaginasa.
• Antecedentes de pancreatitis, incluida pancreatitis relacionada con un tratamiento anterior con L-asparaginasa (ver Precauciones generales).
• Antecedentes de acontecimientos hemorrágicos graves con un tratamiento anterior con L-asparaginasa (ver Precauciones generales).

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Anticuerpos contra la asparaginasa
Los anticuerpos antiasparaginasa se pueden asociar a niveles bajos de actividad de asparaginasa debido a la potencial actividad neutralizante de estos anticuerpos. En estos casos se debe plantear el cambio a una preparación distinta de asparaginasa.

Se puede medir la actividad de la asparaginasa en suero o plasma con el fin de descartar una reducción acelerada de la actividad de la asparaginasa.

Hipersensibilidad

Durante el tratamiento pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a la pegaspargasa, incluida la anafilaxia que puede poner en riesgo la vida, incluso en pacientes con hipersensibilidad conocida a formulaciones de asparaginasa derivadas de E. coli. Otras reacciones de hipersensibilidad pueden incluir angioedema, hinchazón labial, hinchazón ocular, eritema, presión arterial disminuida, broncoespasmo, disnea, prurito y erupción cutánea (ver Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

Como medida de precaución habitual se debe supervisar al paciente durante una hora después de la administración y disponer del equipo de reanimación cardiopulmonar y otras medidas adecuadas para hacer frente a la anafilaxia (epinefrina, oxígeno, corticosteroides por vía IV, etc.). Se debe interrumpir el tratamiento con ONCASPAR^® en pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves (ver Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas). En función de la intensidad de los síntomas, puede estar indicado como contramedida el uso de antihistamínicos, corticosteroides y vasopresores.

Premedicación
Se deberá premedicar a los pacientes con paracetamol, un bloqueador de los receptores H-1 (como la difenhidramina) y un bloqueador de los receptores H-2 (como la famotidina) de 30 a 60 minutos antes de la administración de ONCASPAR^® para disminuir el riesgo y la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad y la administración.
Efectos pancreáticos

Se han notificado casos de pancreatitis, incluida pancreatitis hemorrágica o necrotizante con consecuencias mortales, en pacientes que han recibido ONCASPAR^® (ver Reacciones secundarias y adversas).
Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas característicos de la pancreatitis que, si no se tratan, puede resultar mortal.
Si se tiene sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con ONCASPAR^®; si se confirma que existe pancreatitis, no podrá retomarse el tratamiento con ONCASPAR^®.

Se debe realizar un seguimiento frecuente de los niveles de amilasa o lipasa en suero para detectar signos iniciales de inflamación del páncreas. Dado que puede producirse alteración de la tolerancia a la glucosa con el uso concomitante de ONCASPAR^® con prednisona, debe realizarse un seguimiento de los niveles de glucosa en sangre.

Coagulopatía

En pacientes a los que se administre pegaspargasa pueden aparecer episodios graves de trombosis, como trombosis del seno sagital superior (ver Reacciones secundarias y adversas). Se debe interrumpir el tratamiento con ONCASPAR^® en pacientes con episodios graves de trombosis.

En pacientes en tratamiento con pegaspargasa puede producirse un aumento del tiempo de protrombina (TP), aumento del tiempo parcial de tromboplastina (TPT) e hipofibrinogenemia. Se deben vigilar los parámetros de coagulación al inicio y de manera periódica durante y después del tratamiento, en especial si se estan usando de forma simultánea otros medicamentos con efectos anticoagulantes, como el ácido acetilsalicílico y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género), o si se administra de forma concomitante un régimen de quimioterapia que incluye metotrexato, daunorrubicina y corticosteroides. Cuando haya un descenso singificativo del fibrinógeno o deficiencia de antitrombina III (ATIII, por sus siglas en inglés), se valorará el tratamiento de sustitución adecuado.

Efectos hepáticos

El tratamiento combinado con ONCASPAR^® y otros fármacos hepatotóxicos puede provocar hepatotoxicidad grave. Se debe proceder con cautela cuando se administre ONCASPAR^® combinado con medicamentos hepatotóxicos, especialmente si hay una insuficiencia hepática preexistente. Se debe supervisar a los pacientes para detectar cualquier cambio en los parámetros de la función hepática.

Puede existir un mayor riesgo de hepatotoxicidad en pacientes con cromosoma Filadelfia positivo en los que el tratamiento con inhibidores de la tirosina-cinasa (por ejemplo, Imatinib) se combina con el tratamiento con L-asparaginasa. Esto se debe tener en cuenta a la hora de considerar el uso de ONCASPAR^® en estas poblaciones de pacientes.
Debido al riesgo de hiperbilirrubinemia, se recomienda realizar un seguimiento de los niveles de bilirrubina antes de iniciar el tratamiento y antes de cada dosis.

Efectos del Sistema Nervioso Central

El tratamiento combinado con ONCASPAR^® puede provocar toxicidad del sistema nervioso central. Se han notificado casos de encefalopatía (incluido síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior) (ver Reacciones secundarias y adversas).

El tratamiento con ONCASPAR^® puede provocar signos y síntomas en el sistema nervioso central que se manifiestan como somnolencia, confusión y convulsiones. Se debe realizar un seguimiento exhaustivo de los pacientes para detectar estos síntomas cuando ONCASPAR^® se utiliza junto con medicamentos neurotóxicos, como vincristina y metotrexato (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Mielosupresión

La pegaspargasa puede causar mielosupresión, de forma directa o indirecta (alterando los efectos mielosupresores de otros agentes, como metotrexato o 6-mercaptopurina). En consecuencia, el uso de ONCASPAR^® podría aumentar el riesgo de contraer infecciones.
La disminución en el número de linfoblastos circulantes a veces es bastante acusada, y los recuentos de leucocitos normales o muy bajos son frecuentes en los primeros días desde el inicio del tratamiento. Esto puede ir asociado a un aumento significativo del nivel del ácido úrico en suero. Puede aparecer nefropatía por ácido úrico. Para hacer seguimiento del efecto terapéutico, se deben monitorizar atentamente el recuento en sangre periférica y la médula ósea en el paciente.

Hiperamonemia

La asparaginasa facilita la conversión rápida de asparagina y glutamina a ácido aspártico y ácido glutámico, con amoníaco como producto derivado compartido de ambas reacciones (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).
Por lo tanto, la administración IV de asparaginasa puede hacer que los niveles de amoníaco en suero aumenten de forma considerable tras la administración.

Los síntomas de hiperamonemia suelen ser de carácter transitorio y pueden incluir: náuseas, vómitos, cefalea, mareos y erupción cutánea. En los casos graves, puede desarrollarse encefalopatía con o sin insuficiencia hepática, especialmente en los adultos mayores, que puede poner en riesgo la vida o causar la muerte. En caso de síntomas de hiperamonemia, deben supervisarse rigurosamente los niveles de amoniaco.

Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas

ONCASPAR^® tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con ONCASPAR^®, junto con otros medicamentos quimioterapéuticos: somnolencia, confusión, mareos, síncope y crisis convulsivas. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria mientras estén recibiendo ONCASPAR^® si experimentan estas u otras reacciones adversas que puedan afectar a su capacidad de conducir o utilizar maquinaria (ver Precauciones generales).

Método anticonceptivo

Se debe utilizar un método anticonceptivo no oral eficaz durante el tratamiento con ONCASPAR^® y, como mínimo, en los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento con ONCASPAR^®. Debido a que no puede descartarse una interacción indirecta entre los anticonceptivos orales y la pegaspargasa, el uso de anticonceptivos orales no se considera un método de anticoncepción aceptable (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Se recomienda realizar pruebas de embarazo en mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar ONCASPAR^®.
Tanto hombres como mujeres deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces (no hormonales) durante el tratamiento y, como mínimo, durante los 3 meses siguientes a la finalización del tratamiento con ONCASPAR^®. Debido a que no se puede descartar una interacción indirecta entre los anticonceptivos orales y la pegaspargasa, los anticonceptivos orales no se consideran suficientemente seguros en una situación clínica como esta. Las mujeres en edad fértil deben utilizar otro método que no sean los anticonceptivos orales (ver Precauciones generales y Interacciones medicamentosas y de otro género).

Embarazo

Hay datos datos limitados sobre el uso de la L-asparaginasa y no hay datos sobre el uso de ONCASPAR^® en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios con pegaspargasa en animales pero los estudios con L-asparaginasa realizados en animales han mostrado su capacidad teratógena (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).
Por tanto, y debido a sus propiedades farmacológicas, no debe utilizarse ONCASPAR^® durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con pegaspargasa.

Lactancia

Se desconoce si la pegaspargasa se excreta en la leche materna. Debido a sus propiedades farmacológicas, no se pueden descartar riesgos para los recién nacidos/lactantes. Como medida de precaución, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con ONCASPAR^® y no se debe retomar hasta 1 mes después de que haya finalizado el tratamiento.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de pegaspargasa sobre la fertilidad .

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas que se indican en esta sección proceden de datos de ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización con ONCASPAR^® en pacientes con LLA. El perfil de seguridad se basa en estudios aleatorizados, controlados, prospectivos, sin enmascaramiento y multicéntricos (estudios DFCI 11-001 y AALL07P4). También se han tenido en cuenta estudios en los que se administró ONCASPAR^® por vía instramuscular (estudios CCG-1962 y CCG-1991) para determinar el perfil de seguridad (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).

Las reacciones adversas más comunes con ONCASPAR^® (observadas en al menos 2 estudios con una frecuencia de >10%) incluyeron, entre otras: alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, bilirrubina en sangre elevada, tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, hipertrigliceridemia, hiperglucemia y neutropenia febril.
Las reacciones adversas graves más comunes con ONCASPAR^® (de grado 3 o 4) observadas en los estudios DFCI 11-001 y AALL07P4 con una frecuencia de >5% incluyeron, entre otras: alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, bilirrubina en sangre elevada, bilirrubina en sangre elevada, neutropenia febril, hiperglucemia, lipasa elevada y pancreatitis.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas y sus frecuencias se indican en la Tabla 1. Las frecuencias se definen según el convenio siguiente: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas con el tratamiento con ONCASPAR^®

*Reacciones adversas observadas con otras asparaginasas de la misma clase.
**Se observaron casos de embolia pulmonar, trombosis venosa, trombosis venosa en extremidades y tromboflebitis superficial en DFCI 11-001.
***Trombosis del SNC.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se han observado las siguientes reacciones adversas en asociación con el tratamiento con pegaspargasa. Aunque no se han asociado específicamente con el uso de pegaspargasa, se pueden producir con el uso de ONCASPAR^®.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

ONCASPAR^® puede provocar mielosupresión leve o moderada y esto puede afectar a las tres líneas celulares sanguíneas.

Aproximadamente la mitad de todas las hemorragias y trombosis graves afectan a los vasos sanguíneos cerebrales y pueden dar lugar a apoplejía, crisis, cefaleas o pérdida de la conciencia.

Trastornos del sistema nervioso

ONCASPAR^® puede provocar disfunciones del sistema nervioso central que se manifiestan como convulsiones y, con menor frecuencia, como estado de confusión o somnolencia (leve trastorno de la conciencia).
En casos raros puede aparecer síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR).
En casos muy raros se ha notificado temblor leve en los dedos de la mano.

Trastornos gastrointestinales

Aproximadamente la mitad de los pacientes manifiesta reacciones gastrointestinales leves o moderadas como inapetencia, náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea y pérdida de peso.
Con frecuencia puede aparecer pancreatitis aguda. Se ha notificado de manera aislada la formación de pseudoquistes (hasta cuatro meses después del último tratamiento).

La pancreatitis hemorrágica o necrotizante se da de forma muy rara. Se ha descrito un solo caso de pancreatitis acompañado de parotiditis aguda con el tratamiento con L-asparaginasa. En casos aislados, se ha notificado pancreatitis hemorrágica o necrotizante con desenlace mortal.
El nivel de amilasa sérica puede elevarse durante y también después de terminarse el tratamiento con ONCASPAR^®.

Trastornos renales y urinarios

En casos raros, puede manifestarse insuficiencia renal aguda durante el tratamiento con pautas que incluyan L-asparaginasa.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Puede haber reacciones alérgicas cutáneas. Se ha descrito un caso de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) asociado a la L-asparaginasa.

Trastornos endocrinos

Son frecuentes las alteraciones en la función endocrina del páncreas y estas se presentan principalmente como anomalías en el metabolismo de la glucosa. Se ha descrito tanto cetoacidosis diabética como hiperglucemia hiperosmótica que, generalmente, reaccionan a la administración de insulina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Se observó una alteración en los niveles de lípidos en suero y son muy frecuentes los cambios en los valores lipídicos séricos, en la mayoría de los casos sin síntomas clínicos.
Con frecuencia aparece un aumento de la urea en sangre, independiente de la dosis y que casi siempre indica un desajuste metabólico prerrenal.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Puede aparecer pirexia tras la inyección, lo que normalmente remite de manera espontánea.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han detectado anticuerpos específicos frente a pegaspargasa; de manera poco frecuente, dichos anticuerpos iban asociados a reacciones de hipersensibilidad. También se registraron anticuerpos neutralizantes con capacidad de reducir la eficacia clínica.
Durante el tratamiento pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a ONCASPAR^®, que incluyen anafilaxia potencialmente mortal, angioedema, hinchazón de los labios, hinchazón de los ojos, eritema, presión arterial disminuida, broncoespasmo, disnea, prurito y erupción cutánea (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Trastornos hepatobiliares

Es frecuente la alteración de los parámetros hepáticos. Se observa un aumento independiente de la dosis en los niveles de transaminasas séricas y de bilirrubina sérica.

Con mucha frecuencia puede aparecer esteatosis hepática. Se han notificado casos raros de colestasis, ictericia, necrosis hepatocítica e insuficiencia hepática con desenlace mortal.

La alteración de la síntesis proteica puede derivar en un descenso de las proteínas séricas. En la mayoría de los pacientes se produce un descenso independiente de la dosis en la albúmina sérica durante el tratamiento.

El tipo de reacciones adversas de ONCASPAR^® es similar al de la L-asparaginasa no pegilada (por ejemplo, la asparaginasa natural de E. coli).

Monitoreo recomendado y modificaciones de dosis por reacciones adversas
Monitorear a los pacientes al menos semanalmente, evaluando bilirrubina, transaminasas, glucosa y exámenes clínicos hasta la recuperación del ciclo de terapia. Si ocurriera una reacción adversa, modifique el tratamiento de acuerdo con la Tabla 1.

Tabla 1: Modificaciones de dosis

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Favor de notificar las sospechas de reacciones adversas presentadas a los correos electrónicos [email protected] y [email protected] (ver Leyendas de protección).

El descenso de las proteínas séricas provocado por la pegaspargasa puede aumentar la toxicidad de otros medicamentos que se unen a proteínas.

Además, al inhibir la síntesis proteica y la división celular, la pegaspargasa puede afectar al mecanismo de acción de otras sustancias que requieren la división celular para producir su efecto, por ejemplo el metotrexato.
El metotrexato y la citarabina pueden interactuar de manera distinta con ONCASPAR^®: la administración previa de estos fármacos puede aumentar el efecto de la pegaspargasa de manera sinérgica. Si se administran después de la pegaspargasa, el efecto de esta puede debilitarse de manera antagónica.

La pegaspargasa puede interferir en el metabolismo y la eliminación de otros medicamentos debido sus efectos en la síntesis proteica y la función hepática, así como a su uso combinado con otros medicamentos quimioterapéuticos que interactúan con las enzimas CYP.

El uso de ONCASPAR^® puede producir fluctuación en los factores de coagulación. Esto puede favorecer una tendencia a la hemorragia y/o la trombosis.

Por tanto, se debe proceder con cautela a la hora de administrar de manera conjunta anticoagulantes como coumarinicos, heparina, dipiridamol, ácido acetilsalicílico o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, o cuando se administra un régimen de quimioterapia concomitante que incluye metotrexato, daunorrubicina y corticosteroides.

Cuando se administren glucocorticoides (por ejemplo, prednisona) y pegaspargasa de manera simultánea, pueden intensificarse las alteraciones en los parámetros de coagulación (por ejemplo, disminución del fibrinógeno y deficiencia de antitrombina III [ATIII]).

El tratamiento inmediatamente anterior o simultáneo con vincristina puede aumentar la toxicidad de la pegaspargasa. La administración de ONCASPAR^® antes de vincristina puede aumentar la neurotoxicidad de vincristina. Por tanto, vincristina se debe administrar al menos 12 horas antes de la administración de ONCASPAR^® a fin de disminuir la toxicidad.

No se puede descartar que exista una interacción indirecta entre la pegaspargasa y los anticonceptivos orales, ya que la hepatotoxicidad de la pegaspargasa puede perjudicar el aclaramiento hepático de los anticonceptivos orales. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de ONCASPAR^® con anticonceptivos orales. En mujeres en edad fértil se debe utilizar otro método que no sea un anticonceptivo oral (ver Precauciones generales y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

La vacunación simultánea con vacunas elaboradas con microorganismos vivos puede elevar el riesgo de contraer infecciones graves a causa de la actividad inmunosupresora de la pegaspargasa, la presencia de la enfermedad subyacente y la quimioterapia combinada (ver Precauciones generales). Por consiguiente, se debe dejar un intervalo no inferior a 3 meses desde que se termine el tratamiento antileucémico completo antes de administrar una vacuna elaborada con microorganismos vivos.

La pegaspargasa puede aumentar el riesgo de toxicidad inducida por glucocorticoides, incluida la osteonecrosis, a través de un aumento potencial en la exposición a la dexametasona (ver “Reacciones secundarias y adversas”)

Ver reacciones adversas.

Carcinogenicidad, mutagenicidad, fertilidad

No se han realizado exploraciones complementarias a largo plazo con pegaspargasa sobre su carcinogenicidad ni estudios sobre su efecto en la fertilidad en animales.

La pegaspargasa no resultó mutágena según la prueba de Ames con cepas de Salmonella typhimurium.

Toxicidad aguda

Solamente las dosis muy altas de pegaspargasa administradas a ratones por vía intraperitoneal en monodosis (de 25,000 a 100,000 U/kg de peso corporal) provocaron la muerte del 14 % de todos los ratones tratados. Se observó hepatotoxicidad leve con esas mismas pautas de dosis. Las reacciones adversas fueron pérdida de peso, piloerección y descenso de la actividad. Una disminución del peso del bazo puede ser un signo del efecto inmunodepresor potencial del tratamiento.
La pegaspargasa resultó bien tolerada tanto en ratas como en perros, administrada por VI en monodosis de hasta 500 U/kg de peso corporal.

Toxicidad con dosis repetidas

Un estudio de 4 semanas en ratas tratadas con una pauta de pegaspargasa de 400 U/kg/día, por vía intraperitoneal, dio lugar a un descenso de la ingesta de alimentos y del peso comparado con el grupo de control.

En un estudio de 3 meses de duración en ratones tratados con pegaspargasa a dosis de hasta 500 U/kg por vía intraperitoneal o IM se observaron ligeros cambios hepatocelulares solamente con la dosis intraperitoneal más alta.
Se notificó una supresión temporal del aumento del peso corporal, así como una reducción temporal en los recuentos leucocitarios totales en perros tratados con 1.200 U/kg semanales de pegaspargasa durante 2 semanas. Además, en uno de cuatro perros se produjo un aumento de la actividad de la enzima glutamato piruvato aminotransferasa sérica.

Inmunogenicidad

En un estudio de 12 semanas con ratones a los que se administró pegaspargasa a dosis de 10.5 U/ratón a la semana, por vía IM o intraperitoneal, no se detectó respuesta inmunógena.

Toxicidad para la reproducción

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción con pegaspargasa.
Los estudios de embriotoxicidad con L asparaginasa han dado indicios de su potencial teratógeno en ratas tratadas desde el día 6 al 15 de gestación con un nivel sin efecto observado (NOEL) para los efectos teratógenos de 300 U/kg por VI. En conejos, las dosis de 50 o 100 U/kg por VI en los días 8 y 9 de gestación indujeron fetos viables con malformaciones congénitas: no se ha determinado un NOEL. Se observaron numerosas malformaciones y efectos embrioletales con dosis dentro del intervalo terapéutico. No se llevaron a cabo exploraciones complementarias sobre su efecto en la fertilidad ni sobre los desarrollos peri- y posnatal.

ONCASPAR^® debe ser prescrito y administrado por médicos y/o personal sanitario con experiencia en el uso de productos antineoplásicos. Solamente se debe administrar en un entorno hospitalario donde se disponga del equipo de reanimación cardiopulmonar adecuado. Se debe realizar un seguimiento exhaustivo y cuidadoso de los pacientes para detectar si muestran reacciones adversas durante el período de administración (ver Precauciones generales).

Dosis recomendada
ONCASPAR^® se administra normalmente como parte de protocolos de quimioterapia combinada junto a otros medicamentos antineoplásicos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes pediátricos y adultos ≤21 años de edad.

La dosis recomendada en pacientes con una SC ≥ 0.6 m² y ≤ 21 años de edad es de 2,500 U de pegaspargasa (lo que equivale a 3.3 ml de ONCASPAR^®)/m² de SC cada 14 días.

Los niños con una SC < 0.6 m² deben recibir 82.5 U de pegaspargasa (lo que equivale a 0.1 ml de ONCASPAR^®)/kg de peso cada 14 días.

Adultos >21 años de edad

A no ser que se prescriba de otra manera, la dosis recomendada en adultos >21 años de edad es de 2,000 U/m² de pegaspargasa (equivalentes a 2.67 mL de ONCASPAR^®)/m² de SC cada 14 días.

Premedicación
Se podrá premedicar a los pacientes con paracetamol, un bloqueador de los receptores H-1 (como la difenhidramina) y un bloqueador de los receptores H-2 (como la famotidina) de 30 a 60 minutos antes de la administración de ONCASPAR^® para disminuir el riesgo y la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad y la administración.

El tratamiento debe ser monitorizado en función de la actividad asparaginasa en suero, medida antes de la siguiente administración de pegaspargasa. Si la actividad asparaginasa no alcanza los niveles deseados, se podrá plantear el cambio a una preparación distinta de asparaginasa (ver Precauciones generales).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Dado que la pegaspargasa es una proteína de alto peso molecular, no se excreta por vía renal y no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de pocos datos en el caso de pacientes mayores de 65 años de edad.

Forma de administración

ONCASPAR^® se puede administrar mediante inyección IM o IV.

Para cantidades más pequeñas, la vía preferente de administración es la vía IM. Cuando ONCASPAR^® se administre mediante inyección IM, el volumen inyectado en un mismo punto no debe superar los 2 ml en niños y adolescentes, ni los 3 ml en adultos. Si se inyecta un volumen mayor, la dosis se repartirá entre varios puntos de inyección.

La perfusión de ONCASPAR^® normalmente se administrará a lo largo de un periodo de 1 a 2 horas en una solucion inyectable de 100 mL de cloruro sódico a concentración de 9 mg/ml (0.9%) o una solución de glucosa al 5 %.
La solución diluida se puede administrar junto con una perfusión IV ya en curso, de cloruro sódico a una concentración de 9 mg/ml o glucosa al 5 %. No perfundir ningún otro medicamento a través de la misma vía IV durante la administración de ONCASPAR^®.

Después de que se diluya la solución para uso intravenoso, esta, se deberá utilizar de forma inmediata. Si el uso inmediato no es posible, la solución diluida se deberá almacenar refrigerada entre 2 °C y 8 °C (36 °F y 46 °F). El almacenamiento después de la dilución no deberá exceder 48 horas desde el momento de la preparación hasta la conclusión de la administración. Proteja las bolsas de infusión de la luz solar directa.

Preparación y precauciones para el manejo

No administre ONCASPAR^® si el medicamento ha sido:

• Congelado.
• Almacenado a temperatura ambiental de 15 °C a 25 °C (59 °F a 77 °F) durante más de 48 horas.
• Agitado o se ha agitado vigorosamente.

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas, turbiedad, o decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el contenedor lo permitan. Si alguno de estos está presente, deseche el vial.

Este medicamento puede provocar irritación por contacto. Por tanto, la solución se debe manipular y administrar con especial cuidado. Se debe evitar inhalar los vapores y el contacto con la piel y las membranas mucosas, especialmente los ojos. En caso de contacto, lavar con abundante agua durante al menos 15 minutos.

La solución puede diluirse en una solución de glucosa al 5 % o en una solución inyectable de cloruro sódico a concentración de 9 mg/ml (al 0.9 %) antes de la inyección intravenosa.

No utilizar si la solución está turbia o se ha formado un precipitado.
ONCASPAR^® es para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Se han notificado casos de sobredosis accidental con ONCASPAR^®. Tras la sobredosis, se observó un aumento de las enzimas hepáticas, erupción cutánea e hiperbilirrubinemia. No hay un tratamiento farmacológico específico para la sobredosis. Si se produce sobredosis, se debe vigilar atentamente a los pacientes en busca de signos y síntomas de reacciones adversas, que deben tratarse adecuadamente con tratamiento sintomático y complementario.

ONCASPAR^® (pegaspargasa) es suministrado como una solución estéril en viales de un solo uso de tipo I que contienen 3,750 Unidades Internacionales de L-asparaginasa por solución de 5 ml. Cada mililitro contiene 750 ± 150 Unidades Internacionales de pegaspargasa, fosfato de sodio dibásico, USP (5.58 mg), fosfato de sodio monobásico, USP (1.20) y cloruro de sodio, USP (8.50 mg) en agua para inyección, USP.
Instructivo anexo.

Almacene ONCASPAR^® en refrigeración entre 2 °C y 8 °C (36 °F a 46 °F). No agite ni congele el producto. Protéjase de la luz. No use ONCASPAR^® después de la fecha de caducidad en el vial.

Se ha demostrado la estabilidad físico-química de la solución diluida en uso durante 48 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizase inmediatamente. En caso de no hacerlo, los tiempos y las condiciones de conservación del producto en uso antes de su utilización son responsabilidad del usuario y, por lo general, no superarán las 24 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Medicamento de alto riesgo.
Su venta requiere receta.
No lo deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
No debe administrarse si la solución no es transparente, si contiene partículas suspendidas o sedimento.
No se administre si se ha violado el cierre.
No agitar.
Todo producto medicinal no utilizado o material de desecho se deberá descartar en conformidad con los requisitos locales.
ONCASPAR^® deberá ser prescrito y administrado por médicos y profesionales de la salud con experiencia en el uso de productos antineoplásicos. Solo se deberá administrar en un ámbito hospitalario en donde haya disponible el equipo de resucitación adecuado.
Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: [email protected] y [email protected]

Hecho en Estados Unidos por:
Exelead Inc.
6925 Guion Road, Indianapolis,
Indiana 46268, Estados Unidos

Para:
Les Laboratoires Servier Industrie
905 route de Saran,GIDY,
45520, Francia.

Representante Legal, distribuido e importado por:
Beckman Laboratories de México, S.A. de C.V.
Dr. Barragán No. 531 Col. Narvarte,
C.P. 03020, Benito Juárez, Ciudad de México, México.

Última revisión: 14Jun2022