Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antineoplásicos y fármacos inmunomoduladores, otros medicamentos antineoplásicos, código ATC: L01XX24.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la L-asparaginasa es la escisión enzimática del aminoácido L-asparagina en ácido aspártico y amoníaco. La disminución de la L-asparagina en la sangre provoca la inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN, especialmente en hemoblastos leucémicos que no son capaces de sintetizar la L-asparagina y que, en consecuencia, experimentan apoptosis.
Las células normales, por el contrario, pueden sintetizar la L-asparagina y se ven menos afectadas por el rápido descenso del aminoácido durante el tratamiento con la enzima L-asparaginasa. La pegilación no modifica las propiedades enzimáticas de la L-asparaginasa, pero afecta a la farmacocinética y a la capacidad inmunógena de la enzima.
Propiedades Farmacocinéticas:
Las propiedades farmacocinéticas de ONCASPAR® se evaluaron mediante un ensayo enzimático que mide la actividad de la asparaginasa tras su administración intramuscular (IM) (en el ensayo CCG-1962) e intravenosa (IV) (en los ensayos AALL07P4, DFCI 11-001).
En el estudio CCG-1962, la actividad de asparaginasa media alcanzó un valor máximo de 1 U/mL el día 5 después de la inyección. La vida media de absorción después de su administración en el sitio de inyección fue de 1.7 días y la vida media de eliminación fue de 5.5 días. El volumen de distribución en estado estacionario y la eliminación se estimaron en 1.86 L/m2 y 0.169 L/m2 por día, respectivamente.
En el estudio AALL07P4, se calcularon los parámetros farmacocinéticos (FC) después de una dosis única de 2,500 U/m2 IV durante la Inducción mediante un análisis FC no compartimental a partir de muestras secuenciales de plasma. Los resultados se presentan en la Tabla 1 (ver Farmacocinética y Farmacodinamia). La Cmax y el ABC de ONCASPAR® presentaron una tendencia más baja en los pacientes de sexo masculino, con un IMC mayor y > 10 años. Durante la Inducción, tras una dosis IV única de ONCASPAR® de 2,500 U/m2, se mantuvo la actividad de asparaginasa ≥0.1 U/mL hasta 18 días despues de la administración en el 95.3% de los pacientes.
Tabla 1 Parámetros farmacocinéticos después de una dosis IV única de ONCASPAR® 2,500 U/m2 superficie corporal (SC) durante la inducción (N = 47; Estudio AALL07P4) |
Parámetros FC | Media aritmética (DS) |
Cmax (mU/mL)* | 1.638 (459.1) |
Tmax (hr)* | 1.25 (1.08, 5.33) † |
ABC0-t (mU.día/mL)* | 14.810 (3555) |
ABC0–∞ (mU.día/mL)? | 16.570 (4810) |
t1/2 (día)? | 5.33 (2.33) |
CL (L/día)? | 0.2152 (0.1214) |
Vss (L)? | 1.95 (1.13) |
* N=47 pacientes evaluables.
† Mediana (percentiles 10° y 90°).
? N=46 pacientes evaluables.
En el Estudio DFCI 11-001, se realizaron evaluaciones de la actividad de la asparaginasa después de una dosis IV única de ONCASPAR® de 2,500 U/m2 superficie corporal (SC) durante la Inducción, y cada dos semanas después de la inducción (ver Farmacocinética y Farmacodinamia). Durante la Inducción, se mantuvo la actividad de la asparaginasa en plasma ≥0.1 U/mL en el 93.5% de los pacientes hasta 18 días después de la administración. Durante la fase posterior a la inducción, se mantuvo el valor mínimo de la actividad de asparaginasa superior a 0.4 U/mL en el 100% de los pacientes desde la semana 7 hasta la semana 25. Estos resultados indican que, cuando ONCASPAR® 2,500 U/m2 SC se administra en dosis únicas repetidas cada dos semanas, la actividad de asparaginasa clínicamente relevante se mantiene durante todo el intervalo de administración (es decir, dos semanas).
Los pacientes con LLA recién diagnosticada recibieron una sola inyección IM de ONCASPAR® (2,500 U/m2 SC), asparaginasa nativa de E. coli (25,000 U/m2 SC) o de Erwinia (25,000 U/m2 SC). La vida media de eliminación plasmática de ONCASPAR® fue significativamente mayor (5.7 días) desde el punto de vista estadístico que las vidas medias de eliminación plasmática de la asparaginasa nativa de E. coli (1.3 días) y Erwinia (0.65 días). La muerte celular inmediata in vivo de las células leucémicas, medida mediante fluorescencia de rodamina, fue la misma para los tres preparados de L-asparaginasa.
Los pacientes con LLA con recaídas graves se trataron con ONCASPAR® o con asparaginasa nativa de E. coli como parte del tratamiento de inducción. ONCASPAR® se administró a una dosis de 2,500 U/m2 SC, IM, los días 1 y 15 de la fase de inducción. La vida media plasmática de ONCASPAR® fue de 8 días en pacientes no hipersensibles (ABC 10.35 U/ml/día), y de 2.7 días en pacientes hipersensibles (ABC 3.52 U/ml/día).
Poblaciones específicas
Los estudios controlados no se diseñaron para evaluar formalmente la farmacocinética de ONCASPAR® en poblaciones específicas. Una evaluación farmacocinética poblacional de ONCASPAR® basada en datos obtenidos de los Estudios AALL07P4 (IV), DFCI 11-001 (IV) y CCG-1962 (IM) determinó que la eliminación (lineal y saturable) aumentó de forma aproximadamente proporcional a la SC y que el volumen de distribución aumentó de forma ligeramente más proporcional a la SC. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las características FC entre pacientes de sexo masculino y femenino en este análisis.
No se ha evaluado el impacto de la insuficiencia renal y hepática en la FC de ONCASPAR®. Dado que la pegaspargasa es una proteína de alto peso molecular, no se excreta por vía renal, y no se prevé ningún cambio en la farmacocinética de ONCASPAR® en pacientes con insuficiencia renal.
Como las enzimas proteolíticas que producen la metabolización de ONCASPAR® están ampliamente distribuidas en los tejidos, se desconoce la importancia exacta del hígado al respecto: no obstante, no se prevé que cualquier descenso de la actividad hepática suponga un problema clínico importante con el uso de ONCASPAR®.
No se dispone de datos sobre pacientes de edad avanzada.
Eficacia clinica y seguridad
Se evaluaron la eficacia y seguridad de ONCASPAR® en tres estudios clínicos que utilizaron ONCASPAR® solución inyectable y para infusión en el tratamiento de primera línea de la (LLA) en el caso del estudio CCG-1962, con pacientes de LLA de riesgo medio, en el estudio AALL07P4, con pacientes con LLA de riesgo alto; en el estudio DFCI 11-001 se reclutaron pacientes con LLA de riesgo medio y alto.
La eficacia de ONCASPAR® en la LLA en pacientes con enfermedad recidivante/resistente y antecedentes de reacción alérgica a la L asparaginasa de E. coli se basó en un grupo de 94 pacientes procedentes de seis estudios de tipo abierto [ASP 001, ASP 201A, ASP 302, ASP 304, ASP 400 y ASP 001C/003C].
Primer tratamiento (pacientes con LLA no hipersensibles a la L asparaginasa nativa de E. coli)
Se avaluó la seguridad y eficacia de ONCASPAR® en un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado, con control activo (Estudio CCG-1962). En este estudio, se aleatorizó a 118 pacientes menores, con edades comprendidas entre 1 y 9 años y sin tratamiento previo para LLA de riesgo medio, en una relación 1:1 para recibir tratamiento con ONCASPAR® o con L-asparaginasa nativa de E. coli como parte de un tratamiento combinado. ONCASPAR® se administró intramuscularmente a una dosis de 2,500 U/m2 SC el día 3 de la fase de inducción de 4 semanas y el día 3 de cada una de las dos fases de intensificación diferida (ID) de 8 semanas. La L-asparaginasa nativa de E. coli se administró por vía IM a una dosis de 6,000 U/m2 SC tres veces a la semana durante un total de 9 dosis durante la fase de inducción y durante un total de 6 dosis en cada una de las fases de intensificación diferida.
La determinación principal de la eficacia se realizó en función de la demostración de un descenso semejante de la asparagina (en cantidad y duración) en los grupos con ONCASPAR® y con L-asparaginasa nativa de E. coli. El objetivo especificado por el protocolo fue el descenso de la asparagina hasta una concentración sérica de ≤1 micromolar. La proporción de pacientes con este nivel de descenso fue semejante entre los 2 brazos del estudio durante la totalidad de las 3 fases del tratamiento en los momentos que especificaba el protocolo.
En todas las fases de tratamiento, las concentraciones de asparagina sérica descendieron en los 4 días posteriores a la primera dosis de asparaginasa y permanecieron bajos durante aproximadamente 3 semanas, tanto en el grupo tratado con ONCASPAR® como en el tratado con L-asparaginasa nativa de E. coli. En la figura 1 se indican las concentraciones de asparagina en suero durante la fase de inducción. Las pautas de descenso de asparagina en las 2 fases de intensificación diferida son semejantes a la pauta de descenso de la asparagina sérica en la fase de inducción.
Figura 1. Concentraciones medias de asparagina sérica (± Error Estándar) durante la Fase de Inducción del Estudio CCG-1962
Nota: ONCASPAR® (2,500 U/m2 SC por vía IM) se administró el día 3 de la fase de inducción de 4 semanas. La L-asparaginasa nativa de E. coli (6,000 U/m2 SC por vía IM) se administró 3 días a la semana en 9 dosis durante la fase de inducción.
Durante la fase de inducción se midieron las concentraciones de asparagina en el LCR de 50 pacientes. La asparagina en LCR disminuyó desde una concentración media pretratamiento de 3.1 micromolar hasta 1.7 micromolar el día 4 ± 1 y 1.5 micromolar a los 25 ± 1 días después de la administración de ONCASPAR®. Estos resultados fueron semejantes a los observados en el grupo de tratamiento con L-asparaginasa natural de E. coli.
En la tabla 2 se indica la supervivencia sin episodios (EFS, por sus siglas en inglés) en los grupos de tratamiento con ONCASPAR® y con L-asparaginasa natural de E. coli; el estudio CCG-1962 no se diseñó para evaluar las diferencias en los indices de EFS.
Tabla 2. Índice de supervivencia sin episodios a los 3, 5 y 7 años (Estudio CCG-1962)
| ONCASPAR® | L-asparaginasa nativa de E. coli |
Índice EFS a los 3 años, en % (IC al 95 %) | 83 (73, 93) | 79 (68, 90) |
Índice EFS a los 5 años, en % (IC al 95 %) | 78 (67, 88) | 73 (61, 85) |
Índice EFS a los 7 años, en % (IC al 95 %) | 75 (63, 87) | 66 (52, 80) |
En el estudio CCG-1962, las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones, entre ellas dos infecciones potencialmente mortales (1 paciente en cada grupo). En general, la incidencia y el tipo de reacciones adversas de grados 3 y 4 fueron parecidas entre los dos grupos de tratamiento. Dos pacientes en el grupo con ONCASPAR® presentaron reacciones alérgicas durante la intensificación diferida (ID) n.° 1 (reacción alérgica de grado 1 y urticaria de grado 3).
Se realizó un estudio piloto para pacientes recién diagnosticados, con edades comprendidas entre 1 y < 31 años de edad, con LLA de células B precursoras de alto riesgo (estudio AALL07P4). Fue un estudio sin enmascaramiento, controlado y aleatorizado para comparar una asparaginasa pegilada en investigación con ONCASPAR® como componente de una quimioterapia combinada en primera línea de tratamiento. Los criterios de recuento de leucocitos fueron: a) edad de 1 a 10 años: nivel de leucocitos ≥50,000/μL; b) edad de 10 a 30 años: cualquier nivel de leucocitos; c) tratamiento anterior con esteroides: cualquier nivel de leucocitos. No se admitieron pacientes con quimioterapia citotóxica anterior, excepto esteroides y citarabina intratecal. Se reclutaron un total de 166 pacientes en el estudio, 54 fueron aleatorizados al tratamiento con 2,500 U/m2 SC de ONCASPAR® y 111 pacientes al tratamiento con la asparaginasa pegilada en investigación. ONCASPAR® se administró por vía IV a una pauta de 2,500 U/m2 SC durante las fases de inducción, consolidación, intensificación retardada y mantenimiento provisional en pacientes con LLA de alto riesgo sometidos a un régimen de quimioterapia Berlin Frankfurt Münster aumentada. El porcentaje de pacientes del grupo tratado con ONCASPAR® sin enfermedad mínima residual (EMR) evaluable (< 0.1 % de células leucémicas en la médula ósea) el día 29 de la inducción fue del 80 % (40/50). A los 4 años, la EFS y la supervivencia global (SG) para el grupo tratado con ONCASPAR® fueron del 81.8 % [IC al 95 %: del 62.9 al 91.7 %] y del 90.4 % [IC al 95 %: del 78.5 al 95.9 %], respectivamente. En total, en el grupo tratado con ONCASPAR®, la tasa de hipersensibilidad de cualquier grado supuso un 5.8 %, las reacciones anafilácticas un 19.2 % y la pancreatitis un 7.7 %. Apareció neutropenia febril de grado 3 o superior en un 15.4 % de los pacientes.
El estudio DFCI 011-001, llevado a cabo por el Instituto del Cáncer Dana-Farber (DFCI por sus siglas en inglés), es un estudio multicéntrico, aleatorizado, con control activo en curso de una asparaginasa pegilada intravenosa en investigación frente a ONCASPAR®, en niños y adolescentes de 1 a < 22 años con LLA de reciente diagnóstico que han recibido un tratamiento de fondo del consorcio DFCI ALL. En total, se aleatorizaron 239 pacientes, 237 de los cuales se trataron con el fármaco del estudio (146 de sexo masculino y 91 de sexo femenino). De estos, 119 pacientes (115 con diagnóstico de LLA) se trataron con ONCASPAR® 2,500 U/m2. El tratamiento se administró durante la inducción (día 7) y a continuación cada 2 semanas durante un total de 30 semanas después del tratamiento de inducción. La aleatorización de pacientes se estratificó en función del grupo de riesgo (riesgo medio/ alto/ muy alto), incluido LLA de células B y T.
El porcentaje de pacientes del grupo tratado con ONCASPAR® con Enfermedad Residual Mínima (MRD) baja al final de la inducción evaluable (<0.001 de enfermedad detectable) al día 32 fue de 87.9% (80/91). En este estudio, la supervivencia sin episodios (EFS) a un año fue de 98.0 [95% CI 92.3 al 99.5] y la supervivencia total (ST) a un año fue igual a 100 [95% CI 100, 100].
Pacientes con LLA hipersensibles a la L-asparaginasa nativa de E. coli
Seis estudios de tipo abierto evaluaron ONCASPAR® en enfermedades hematológicas recidivantes/resistentes. En dichos estudios, se administró ONCASPAR® a un total de 94 pacientes diagnosticados con LLA con antecedentes clínicos de reacciones alérgicas a la L-asparaginasa nativa de E. coli. Uno de los pacientes recibió dosis de ONCASPAR® de 250 y 500 U/m2 SC por vía IV. Al resto de los pacientes se les trató con 2,000 o 2,500 U/m2 SC administradas por vía IM o IV. Los pacientes recibieron ONCASPAR® como único fármaco o acompañado de quimioterapia combinada.
Globalmente, de los cinco estudios analizados y a partir de 65 pacientes de LLA tratados con ONCASPAR® y teniendo en cuenta la mayor respuesta terapéutica durante todo el estudio, se observó remisión completa en 30 pacientes (46%), remisión parcial en 7 pacientes (11%) y mejora en los parámetros sanguíneos en 1 paciente (2%). En el otro estudio con 29 pacientes de LLA con hipersensibilidad tratados con ONCASPAR®, se evaluó la respuesta durante la fase de inducción en 11 pacientes. De estos, 3 pacientes (27%) lograron una remisión completa, 1 paciente (9%) presentó remisión parcial, 1 mostró mejoras sanguíneas (9%) y en 2 pacientes (18%) se observó eficacia terapéutica del tratamiento. Se definió la eficacia terapéutica como aquella mejoría clínica que no cumple con los criterios para el resto de resultados beneficiosos. Durante la fase de mantenimiento, se evaluóa 19 pacientes, de los cuales 17 (89%) mostraron una remisión completa y en 1 paciente (5%) se observó eficacia terapéutica.
Propiedades Farmacodinámicas:
El efecto antileucémico de la L-asparaginasa se asocia a un descenso sostenido de la L-asparagina en la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR). El efecto farmacodinámico (FD) de ONCASPAR® se evaluó después de la administración IM (estudio CCG-1962) e IV (AALL07P4).
En el Estudio CCG-1962, se evaluó el efecto FD de ONCASPAR® a través de mediciones seriadas de la asparagina en suero (n=57) y el LCR (n=50) de pacientes pediátricos recientemente diagnosticados con (LLA) de riesgo medio, que recibieron tres dosis intramusculares de ONCASPAR® (2,500 U/ m2 SC), una durante la fase de inducción y dos durante la fase de intensificación diferida del tratamiento. El cuarto día después de la primera dosis de inducción se observó una reducción en la concentración sérica de la asparagina, que alcanzó una cifra mínima aparente el décimo día después de la administación de la dosis. Durante aproximadamente 3 semanas la concentración sérica de asparagina se mantuvo cerca de 1 μM. Disminuyó a <3 μM cuando la actividad de asparaginasa midió >0.1 U/mL. La concentración de asparagina en el LCR de 2.3 μM antes del tratamiento disminuyó a 1.1 μM el día 7 y a 0.6 μM el día 28 de la Inducción (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).
En el estudio AALL07P4, se evaluó el efecto FD de ONCASPAR® en 47 pacientes evaluables que presentaban una LLA de precursor B de alto riesgo. Todos ellos habían recibido dosis IV de ONCASPAR® de 2,500 U/m2 SC durante las fases de inducción y consolidación. Las concentraciones plasmáticas de L-asparagina se redujeron por debajo del límite de cuantificación del ensayo dentro de las 24 horas posteriores a la dosis de inducción y la primera dosis de consolidación de ONCASPAR®, y se mantuvieron durante aproximadamente dos semanas. Las concentraciones de asparagina en LCR se redujeron hacie el cuarto día después de la dosis de inducción y se mantuvieron en gran medida indetectables hasta el día 18 después de la administración de la dosis.
Los resultados de estos dos estudios demuestran que una dosis de 2,500 U/m2 de ONCASPAR® por vía IM (CCG-1962) e IV (AALL07P4) permite mantener el descenso de la L-asparagina durante aproximadamente dos semanas después de la administración de la dosis.