Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) y bluebird bio, Inc. (Nasdaq: BLUE) han anunciado datos actualizados en los que se evalúa el tratamiento experimental de las compañías, consistente en linfocitos T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) frente al antígeno de maduración de los linfocitos B (BCMA), denominado idecabtagene vicleucel (ide-cel), que se han presentado en el 62º Congreso y en la Exposición Anual de la American Society of Hematology (ASH). Los datos incluyen resultados actualizados tras un mayor seguimiento del estudio inicial fase 1 CRB-401 de ide-cel en mieloma múltiple en recaída y refractario (MMRR), incluyendo el objetivo principal de seguridad y los objetivos exploratorios de Supervivencia Libre de Progresión (SLP) y Supervivencia Global (SG). También se han presentado en el congreso ASH resultados del ensayo pivotal de registro KarMMa, incluidos un análisis de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con MMRR tratados con ide-cel y un análisis de subgrupos en pacientes con MMRR de alto riesgo, así como, un análisis del subgrupo de pacientes ancianos con MMRR tratados con ide-cel. Además,hoy también se han presentado en el congreso datos del estudio fase 1 CRB-402 que está en marcha, de bb21217, un tratamiento experimental con células CAR-T dirigidas a BCMA.

“Aprovechando nuestra experiencia en mieloma múltiple, en Bristol Myers Squibb estamos dedicados a hacer realidad la promesa de la terapia celular CAR-T en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario”, indicó Kristen Hege, Vicepresidenta Senior de Desarrollo Clínico Temprano, Hematología/Oncología y Terapia Celular, de Bristol Myers Squibb. “Ide-cel y bb21217 son parte de nuestro amplio programa de desarrollo en tratamiento celular, pensado para llevar tratamientos transformadores a pacientes que los necesitan y estos datos de los diferentes estudios, incluido el seguimiento a largo plazo del tratamiento celular CAR-T anti-BCMA, en el estudio original CRB-401, así como los importantes análisis de nuestro ensayo pivotal KarMMa, subrayan aún más el potencial de ide-cel para mejorar los resultados de los pacientes a través de respuestas duraderas y de un beneficio clínico en pacientes con mieloma múltiple ya expuestos a tres tratamiento previos”.

“La magnitud de los datos presentados en ASH procedentes de nuestros diferentes estudios subraya nuestro compromiso con la innovación continua en terapia celular para pacientes con mieloma múltiple,” dijo el doctor David Davidson, principal responsable médico de bluebird bio. “Estamos muy animados por los resultados a largo plazo del estudio fase 1 CRB-401, que son consistentes con la profundidad y la duración de las respuestas observadas en el estudio fase 2 KarMMa y refuerzan el papel de ide-cel como posible opción terapéutica importante para pacientes con mieloma múltiple ya expuestos a tres tratamientos previos. Además, estamos satisfechos al ver los resultados actualizados del estudio fase 1 CRB‑402, que siguen sugiriendo tasas y duración de respuesta prometedoras. Como esperábamos, los datos iniciales sugieren que el enriquecimiento de bb21217 con linfocitos T de memoria podría asociarse a una respuesta más mantenida. Esperamos con gran interés presentar datos adicionales de nuestros programas de desarrollo de ide-cel y bb21217 en el futuro, a medida que trabajamos para transformar el panorama de tratamiento de pacientes que viven con esta devastadora enfermedad”.

Resultados actualizados del estudio CRB-401 de ide-cel

En el estudio fase 1 CRB-401, 62 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, que ya habían recibido muchos tratamientos previos, recibieron ide-cel a niveles de dosis de 50, 150, 450 o 800 × 10⁶ células T CAR positivas (Presentación n.º 131). El objetivo principal fue la seguridad y los objetivos secundarios y exploratorios fueron las tasas de respuesta, la SLP, la SG y la Enfermedad Mínima Residual (EMR).

La seguridad siguió siendo consistente con los resultados notificados previamente del ensayo CRB-401. Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes fueron neutropenia (92%), síndrome de liberación de citocinas (SLC; 76%), anemia (76%) y trombocitopenia (74%). Los AA de grado 3/4 más frecuentes fueron neutropenia (89%), leucopenia (61%), anemia (57%) y trombocitopenia (57%). La mayoría de los acontecimientos de SLC fueron de grado 1 o 2. Cuatro pacientes (7%) tuvieron SLC de grado 3; no se notificaron acontecimientos de SLC de grado 4 o 5.¹

En los 62 pacientes tratados con ide-cel en este estudio, la Tasa de Respuesta Global (TRG) fue del 76%, incluidos 24 pacientes (39%) que alcanzaron una Respuesta Completa (RC). La mediana de Duración de la Respuesta (DdR) fue de 10,3 meses. La mediana de SLP fue de 8,8 meses y la mediana de SG fue de 34,2 meses, con una mediana de seguimiento de 14,7 meses. Los resultados completos del estudio CRB-401 se presentarán hoy en una presentación oral (Presentación n.º 131).¹  

“El estudio CRB-401 sigue demostrando el potencial de ide-cel para aportar respuestas profundas y duraderas en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario que habían sido muy pretratados”, señaló Yin Lin, M.D., Ph.D., autor presentador, profesor asociado de hematología en la Clínica Mayo. “Estos datos a largo plazo son también importantes porque reflejan una mediana de duración de la respuesta significativa en pacientes difíciles de tratar, lo que destaca aún más la importancia de ide-cel como posible tratamiento innovador en pacientes con necesidades de tratamiento significativas no cubiertas”.

Análisis del estudio pivotal KarMMa: análisis de subgrupos de los resultados con ide-cel en pacientes de alto riesgo, en ancianos y la calidad de vida relacionada con la salud

Ide-cel demostró respuestas profundas y duraderas en el estudio pivotal fase 2 KarMMa de pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario expuesto a tres tratamientos previos. Se realizó un análisis de subgrupos para evaluar los resultados del tratamiento con ide-cel en los niveles de dosis de 150 a 450 × 10⁶ células T positivas para CAR en pacientes con mal pronóstico, incluidos aquellos con enfermedad extramedular, citogenética de alto riesgo y alta carga tumoral.

En el análisis de 128 pacientes, ide-cel demostró respuestas profundas y duraderas en la mayoría de los subgrupos, incluidos los de mayor riesgo. La TRO y la tasa de RC fueron ≥65% y ≥20%, respectivamente, en la mayoría de los subgrupos de alto riesgo. Además, en la mayoría de los subgrupos de alto riesgo, la mediana de DdR fue >9,2 meses y la mediana de SLP fue >7,5 meses. Los resultados se presentarán en una presentación de póster el lunes 7 de diciembre (Presentación n.º 3234).²

Se realizó un análisis separado de subgrupos para evaluar los resultados del tratamiento con ide-cel en pacientes ancianos (Presentación n.º 1367). El mieloma múltiple suele producirse en pacientes de edad avanzada, con una mediana de edad al diagnóstico de 69 años. Se ha demostrado que la edad avanzada afecta negativamente al pronóstico y limita las opciones de tratamiento.³

De los 128 pacientes tratados con ide-cel en el estudio KarMMa, 45 pacientes (35%) tenían ≥65 años y 20 pacientes (16%) tenían ≥70 años. Las tasas de respuesta en ambos grupos de edad fueron comparables y consistentes con las de la población global tratada con ide-cel, en todos los niveles de dosis objetivo, con TRO del 84% al 90% y tasas de RC del 31% al 35%.³

Del mismo modo, la mediana de DdR entre los pacientes con respuesta en ambos grupos de edad (10,7 meses en los pacientes ≥65 años y 11,0 meses en los pacientes ≥70 años) fue similar a la de la población global tratada con ide-cel. La mediana de SLP fue de 8,6 meses (IC del 95%, 4,9-12,2) en los pacientes ≥65 años y de 10,2 meses (IC del 95%, 3,1-12,3) en los pacientes ≥70 años. Además, no se observaron nuevas señales de seguridad.³

En un análisis del impacto del tratamiento con ide-cel sobre medidas de la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario del estudio KarMMa, ide-cel se asoció a beneficios clínicamente significativos de la CdV, sin comprometer ningún dominio de la CdVRS (Presentación n.º 437). Los pacientes demostraron una mejoría clínicamente importante en la mayoría de las puntuaciones de función y síntomas entre el momento basal y los meses 3 a 15, alcanzándose la significación estadística (p<0,05) en diversos momentos para las diferentes subescalas durante el periodo de seguimiento. Los resultados completos del análisis de CdVRS se presentaron el pasado 6 de diciembre, en una presentación oral (Presentación n.º 437).⁴

Estudio fase 1 CRB-402 de bb21217

Se presentaron resultados actualizados de seguridad y eficacia del estudio fase 1 en marcha (CRB-402) de bb21217, un tratamiento celular de CAR-T dirigido a BCMA que se está estudiando en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, en una presentación oral (Presentación n.º 130). bb21217 utiliza la molécula CAR de ide-cel y se cultiva con el inhibidor de la PI3 cinasa (bb007) para enriquecer con linfocitos T que muestran un fenotipo parecido al de los de memoria, con la intención de aumentar la persistencia in vivo de las células CAR-T.

En la fecha de corte de 1 de septiembre de 2020, 69 pacientes habían sido tratados con bb21217 y los resultados actualizados incluyen nuevos datos después de la introducción de un cambio en el proceso de fabricación. El estudio ha terminado el reclutamiento y el seguimiento sigue, a medida que los datos siguen madurando y se evalúa la durabilidad de la respuesta a la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2)⁵.

Acerca de ide-cel

Ide-cel es una inmunoterapia con linfocitos T autólogos modificados genéticamente con receptores de antígenos quiméricos (CAR) dirigidos contra el antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA). El CAR ide-cel está compuesto por un fragmento variable de cadena sencilla (scFv) extracelular murino específico para el reconocimiento de BCMA, unido a una bisagra de la cadena α de CD8 humano y un dominio transmembrana fusionado a los dominios de señalización citoplasmática de linfocitos T de CD137 4-1BB y CDR-ζ, en tándem. Ide-cel reconoce y se une a BCMA en la superficie de las células de mieloma múltiple lo que conduce a la proliferación de linfocitos CAR-T, la secreción de citoquinas y la consiguiente destrucción citolítica de las células que expresan BCMA.

El extenso programa de desarrollo clínico de Celgene, una compañía de Bristol Myers Squibb, y bluebird para ide-cel incluye estudios clínicos (KarMMa-2, KarMMa-3, KarMMa-4) en líneas tempranas de tratamiento para pacientes con mieloma múltiple, incluido el mieloma múltiple de nuevo diagnóstico. Para más información, visite clinicaltrials.gov.

Ide-cel se está desarrollando como parte de un acuerdo de codesarrollo, copromoción y distribución de beneficios entre Celgene, una compañía de Bristol Myers Squibb, y bluebird bio.

Ide-cel no está aprobado para ninguna indicación en ningún país.

Acerca de bb21217

bb21217 es una terapia experimental de células CAR-T dirigida a BCMA que utiliza la molécula de CAR de ide-cel y se cultiva con el inhibidor de la PI3 cinasa (bb007) para enriquecer en linfocitos T que muestran un fenotipo parecido al de los de memoria, con la intención de aumentar la persistencia in vivo de las células CAR T. bb21217 se está estudiando en pacientes con mieloma múltiple en una colaboración entre bluebird bio y Bristol Myers Squibb.

El programa de desarrollo clínico de bb21217 de las dos empresas incluye el estudio fase 1 CRB-402 que está en marcha. CRB-402 es el primer estudio en seres humanos de bb21217 en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario (MMRR), diseñado para evaluar la seguridad, la farmacocinética, la eficacia y la duración de la respuesta. El ensayo CRB-402 es un estudio fase 1 de dos partes (escalada de dosis y expansión de dosis), abierto, multicéntrico, de bb21217 en adultos con MMRR. Se ha tratado a un total de 69 pacientes con bb21217 y el estudio ha finalizado el reclutamiento. Para más información, visite: clinicaltrials.gov usando el identificador NCT03274219.

bb21217 no está aprobado para ninguna indicación en ninguna región geográfica.

Referencias:

[1] Lin, Y., et al., Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121), a BCMA-Directed CAR T Cell Therapy, in Patients with Relapsed and Refractor Multiple Myeloma: Updated Results from Phase 1 CRB-401 Study. American Society of Hematology Annual Meeting. Presentation #131.

[2] Raje, N., et al., Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121) in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Analyses of High-Risk Subgroups in the KarMMa Study. American Society of Hematology Annual Meeting. Presentation #3234.

[3] Berdeja, J., et al., Efficacy and Safety of Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121) in Elderly Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: KarMMa Subgroup Analysis. American Society of Hematology Annual Meeting. Presentation #1367.

[4] Shah, N., et al., Secondary Quality-of-Life Domains in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma Treated with the BCMA-Directed CAR T Cell Therapy Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121): Results from the KarMMa Clinical Trial. American Society of Hematology Annual Meeting. Presentation #437.

[5] Alsina, M., et al., Updated Results from the Phase 1 CRB-402 Study of Anti-BCMA CAR T Cell Therapy bb21217 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Correlation of Expansion and Duration of Response with T Cell Phenotypes. American Society of Hematology Annual Meeting. Presentation #130.

Fuente: Berbés Asociados