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Desvenlafaxina

Cada comprimido recubierto de liberación prolongada de 50 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de liberación prolongada de 100 mg contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Antidepresivo.

CÓDIGO ATC: N06AX23

Desvenlafaxina está indicado para el tratamiento de adultos con Trastorno Depresivo Mayor (TDM).

Mecanismo de acción:
El mecanismo exacto de la acción antidepresiva de desvenlafaxina es desconocido, pero se cree que está relacionado con la potenciación de la serotonina y la norepinefrina en el sistema nervioso central, a través de la inhibición de su recaptación. Los estudios no clínicos han demostrado que la desvenlafaxina es un inhibidor selectivo y potente de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN).

Desvenlafaxina carece de una afinidad significativa para numerosos receptores, incluyendo los receptores muscarínicos, histaminérgicos H₁ o α₁-adrenérgicos in vitro. Desvenlafaxina también carece de actividad inhibitoria de la monoamino oxidasa (MAO).

FARMACOCINÉTICA:

La farmacocinética de una dosis única de desvenlafaxina es lineal y proporcional a la dosis en un rango de dosis de 50 a 600 mg/día. Con la dosificación de una vez por día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan dentro de aproximadamente 4-5 días. En estado estacionario, la acumulación de dosis múltiples de desvenlafaxina es lineal y predecible a partir del perfil de farmacocinética de dosis única.

Absorción:
La biodisponibilidad oral absoluta de desvenlafaxina después de la administración oral es de alrededor del 80%.

La ingestión de una comida rica en grasas (800 a 1000 calorías) aumentó la C_máx de desvenlafaxina en aproximadamente un 16% y no tuvo ningún efecto sobre el AUC.

Distribución:
El volumen de distribución de desvenlafaxina en estado estacionario es de 3,4 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas de desvenlafaxina es 30% e independiente de la concentración del fármaco.

Eliminación:

Metabolismo:
Desvenlafaxina es principalmente metabolizada mediante conjugación (mediada por UGT) y, en menor medida, a través del metabolismo oxidativo. CYP3A4 media el metabolismo oxidativo (N-desmetilación) de desvenlafaxina. La vía metabólica de CYP2D6 no está involucrada. La farmacocinética de desvenlafaxina fue similar en sujetos con fenotipo metabolizador lento y rápido de CYP2D6.

Excreción:
Aproximadamente el 45% de desvenlafaxina se excreta sin metabolizar en la orina a las 72 horas de la administración oral. Aproximadamente el 19% de la dosis administrada se excreta como el metabolito glucurónido y < 5% como el metabolito oxidativo (N, O-didesmetil-venlafaxina) en la orina.

Poblaciones especiales

Edad:
La C_max y el AUC es mayor en sujetos mayores de 75 años de edad, en comparación con sujetos de 18 a 45 años de edad. Los sujetos de 65 a 75 años de edad no tuvieron cambios en la Cmax, pero sí un aumento en el AUC, en comparación con los sujetos de 18 a 45 años de edad.

Sexo:
Las mujeres presentan una C_max y un ligeramente AUC mayores que los hombres igualados en edad.

Raza:
La raza no tuvo efecto evidente sobre la farmacocinética de desvenlafaxina.

Insuficiencia hepática:
El AUC se incrementa en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave en comparación con sujetos sanos.

Insuficiencia renal:
El AUC se incrementa en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr = 50 a 80 ml/min), moderada (ClCr = 30 a 50 ml/min), grave (ClCr ≤30 ml/min), y en los sujetos con insuficiencia renal terminal (ESRD), en comparación con los sujetos control sanos. La C_máx se incrementa en pacientes con insuficiencia renal grave y ESRD.

Carcinogénesis
Desvenlafaxina administrada por sonda oral a ratones y ratas durante 2 años no aumentó la incidencia de tumores en ninguno de los estudios.

Mutagénesis:
Desvenlafaxina no fue mutagénica en el ensayo de mutación bacteriana in vitro (prueba de Ames) y no fue clastogénica en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células CHO cultivadas, en el ensayo de micronúcleo de ratón in vivo ni en el ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratas.
Además, desvenlafaxina no fue genotóxica en el ensayo de mutación directa de células de mamífero CHO in vitro y fue negativa en el ensayo de transformación de células embrionarias de ratón BALB/c-3T3 in vitro.

Trastornos de la fertilidad:
Cuando se administró desvenlafaxina por vía oral a ratas macho y hembra, la fertilidad se redujo con la dosis alta de 300 mg/kg/día, que es 10 (macho) y 19 (hembra) veces la exposición AUC a una dosis humana adulta de 100 mg. por día. No hubo ningún efecto sobre la fertilidad a 100 mg/kg/día, que es 3 (macho) o 5 (hembra) veces la exposición AUC a una dosis humana adulta de 100 mg por día. Estos estudios no abordaron la reversibilidad del efecto sobre la fertilidad. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos.

Posología:

La dosis recomendada para desvenlafaxina es de 50 mg una vez por día, con o sin alimentos. La dosis de 50 mg es tanto la inicial como la terapéutica.

En estudios clínicos, las dosis de 50-400 mg/día mostraron ser efectivas, aunque no se demostró ningún beneficio adicional a dosis mayores de 50 mg/día y los eventos adversos y las discontinuaciones fueron más frecuentes a dosis más elevadas.

Al discontinuar la terapia, se recomienda una reducción de dosis gradual siempre que sea posible para minimizar los síntomas de abstinencia.

Posología en pacientes con insuficiencia renal:

La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr = 30-50 ml/min, calculado con la fórmula Cockcroft-Gault) es de 50 mg/día. La dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr = 15-29 ml/min) o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, ClCr < 15 ml/min) es de 25 mg/día o 50 mg en días alternos. No deben administrarse dosis suplementarias a los pacientes después de diálisis.

Posología en pacientes con insuficiencia hepática:

La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (puntuación de Child-Pugh entre 7 y 15) es de 50 mg/día. No se recomienda el incremento de la dosis por encima de 100 mg/día.

Tratamiento de mantenimiento/prolongado:

Es generalmente aceptado que los episodios agudos del trastorno depresivo mayor requieren varios meses de tratamiento o una terapia farmacológica sostenida. La eficacia a largo plazo de la desvenlafaxina (50 a 400 mg) fue establecida en estudios clínicos de mantenimiento. Los pacientes deben ser reevaluados en forma periódica para determinar la necesidad de continuar el tratamiento.

Discontinuación del tratamiento:

Pueden aparecer reacciones adversas con la discontinuación de desvenlafaxina. Se recomienda una reducción gradual en la dosis siempre que sea posible.

Cambio en el empleo de otros antidepresivos a desvenlafaxina:

Se han informado síntomas de discontinuación al cambiar la administración de otros antidepresivos, incluyendo venlafaxina, a desvenlafaxina. Puede ser necesario disminuir gradualmente el antidepresivo inicial para minimizar los síntomas de discontinuación.

Cambio en el empleo de un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO) para el tratamiento de trastornos psiquiátricos:

Deben transcurrir por lo menos 14 días entre la discontinuación de un IMAO utilizado para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico y el inicio de la terapia con desvenlafaxina. Y a la inversa, antes de comenzar la terapia con un IMAO deben esperarse por lo menos 7 días luego de dejar de tomar desvenlafaxina.

Uso de desvenlafaxina con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), tales como linezolid o azul de metileno:

No se debe comenzar el tratamiento con desvenlafaxina en un paciente que está siendo tratado con linezolid o azul de metileno intravenoso porque hay un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico. En un paciente que requiere un tratamiento urgente de su condición psiquiátrica, deben ser consideradas otras intervenciones, incluyendo hospitalización.

En algunos casos, un paciente que ya está recibiendo tratamiento con desvenlafaxina puede requerir tratamiento urgente con linezolid o azul de metileno intravenoso. Si no existen otras alternativas aceptables a linezolid o azul de metileno intravenoso y los beneficios potenciales de los mismos se consideran superiores a los riesgos de padecer un síndrome serotoninérgico en un paciente en particular, debe interrumpirse inmediatamente el uso de desvenlafaxina, y administrarse linezolid o azul de metileno por vía intravenosa. El paciente debe ser monitoreado durante 7 días o hasta 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno por vía intravenosa, lo que ocurra primero. La terapia con desvenlafaxina puede reanudarse 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno intravenoso.

No está claro si también existe el mismo riesgo con la administración de azul de metileno por otras vías (tales como comprimidos orales o inyección local) o en dosis intravenosas mucho menores que 1 mg/kg. Sin embargo, el médico debe ser consciente de la posibilidad de aparición de síntomas del síndrome serotoninérgico con dicho uso.

Forma de administración:

Desvenlafaxina debe tomarse aproximadamente a la misma hora cada día. Los comprimidos deben tragarse enteros con líquidos y no se deben dividir, romper, masticar o disolver.

Hipersensibilidad a desvenlafaxina, clorhidrato de venlafaxina o a cualquier excipiente en la formulación. En pacientes tratados con desvenlafaxina, se han informado casos de Angioedema.

El uso de inhibidores de la MAO junto con desvenlafaxina o dentro de los 7 días de la interrupción del tratamiento con desvenlafaxina está contraindicado debido a un aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico. El uso de desvenlafaxina dentro de los 14 días de haber discontinuado un IMAO también está contraindicado.

El uso de desvenlafaxina en un paciente que está siendo tratado con otros inhibidores de la MAO, tales como linezolid o azul de metileno intravenoso también está contraindicado debido a un aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico.

ADVERTENCIAS

Pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes:
Los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM), tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o la aparición de ideas y conductas suicidas (tendencia suicida) o cambios inusuales en la conducta, estén tomando o no medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que haya una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y otros determinados trastornos psiquiátricos, y estos trastornos son por sí mismos los más fuertes predictores de suicidio. No obstante, ha habido una preocupación a largo plazo de que los antidepresivos puedan tener un papel para inducir el empeoramiento de la depresión y la aparición de tendencia suicida en determinados pacientes durante las fases tempranas del tratamiento. El análisis de estudios de corto plazo controlados con placebo de fármacos antidepresivos (ISRS y otros) mostraron que estos fármacos aumentan el riesgo de pensamientos y conductas suicidas (tendencia suicida) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (edades entre 18-24 años) con trastorno depresivo mayor (TDM) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios de corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de producir una tendencia suicida con los antidepresivos comparados con placebo en adultos mayores de 24 años; hubo una reducción con los antidepresivos en comparación con placebo en adultos de 65 años o más.

Los análisis agrupados de estudios controlados con placebo en niños y adolescentes con TDM, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 estudios a corto plazo con 9 fármacos antidepresivos en más de 4400 pacientes. Los análisis agrupados de estudios controlados con placebo en adultos con TDM u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 estudios a corto plazo (duración media de 2 meses) con 11 fármacos antidepresivos en más de 77.000 pacientes. Hubo una variación considerable en el riesgo de suicidio entre los fármacos, pero una tendencia hacia un aumento en los pacientes más jóvenes para casi todos los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio entre las diferentes indicaciones, con la mayor incidencia para el TDM. Sin embargo, las diferencias de riesgo (fármaco frente a placebo) fueron relativamente estables dentro de los estratos de edad y entre indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de tendencias suicidas por cada 1000 pacientes tratados) se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1

No se produjeron suicidios en ninguno de los estudios pediátricos. Hubo suicidios en los estudios de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio.

Se desconoce si el riesgo de tendencia suicida se prolonga con el uso a largo plazo, es decir, después de varios meses. No obstante, hay evidencia considerable en estudios de mantenimiento controlados con placebo realizados en adultos con depresión, de que el uso de antidepresivos puede demorar la recurrencia de la depresión.

Todos los pacientes que son tratados con antidepresivos por cualquier indicación deben ser monitoreados de forma apropiada y observados de cerca para detectar empeoramiento clínico, tendencia suicida y cambios inusuales en la conducta, especialmente durante los primeros meses del tratamiento farmacológico, o en momentos de cambios de dosis, ya sean aumentos o disminuciones.

Síntomas como ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía, han sido informados en pacientes adultos y pediátricos que fueron tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones psiquiátricas y no psiquiátricas. Aunque no se ha establecido una vinculación causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan ser precursores de la tendencia suicida emergente.

Se debe considerar un cambio en el régimen terapéutico, incluyendo posiblemente la discontinuación del medicamento, en pacientes cuya depresión empeora persistentemente, o que estén experimentando una tendencia suicida emergente o síntomas que podrían ser precursores del empeoramiento de la depresión o de la tendencia suicida, especialmente si estos síntomas son graves, de comienzo abrupto, o no eran parte de los síntomas que presentaba el paciente.

Si decide discontinuar el tratamiento, se debe disminuir gradualmente el medicamento, tan rápido como sea factible, pero sabiendo que la discontinuación abrupta puede estar vinculada a determinados síntomas mencionados anteriormente.

Las familias y los cuidadores de los pacientes que son tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo grave u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertados acerca de la necesidad de monitorear a los pacientes para detectar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en la conducta, y los otros síntomas descriptos anteriormente, así como la aparición de tendencia suicida, y de informar tales síntomas a los profesionales de la salud inmediatamente. Tal monitoreo debe incluir una observación diaria por parte de las familias y los cuidadores.

Desvenlafaxina se debe prescribir por la menor cantidad de comprimidos compatible con el buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis.

Examen de pacientes con trastorno bipolar:
Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial del trastorno bipolar. Se cree en general (aunque no está establecido en estudios controlados) que tratar tal episodio con un antidepresivo solo puede aumentar la probabilidad de precipitación hacia un episodio mixto/maníaco en pacientes con riesgo de padecer trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas descriptos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, antes de comenzar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser examinados de forma adecuada para determinar si están en riesgo de padecer trastorno bipolar. Tal examen debe incluir una historia psiquiátrica detallada, incluyendo antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Desvenlafaxina no está aprobado para su uso en el tratamiento de la depresión bipolar.

Síndrome serotoninérgico:
Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRSN) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), incluyendo desvenlafaxina, pueden precipitar el síndrome serotoninérgico una condición con potencial riesgo de vida para el paciente. El riesgo se incrementa cuando se utilizan concomitantemente con otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo triptanes, antidepresivos triciclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona, anfetaminas y hierba de San Juan), y con fármacos que pueden disminuir el metabolismo de serotonina como los IMAO.

Los signo y síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios del estado mental (por ej., agitación, alucinaciones, delirio, coma), inestabilidad autonómica (por ej., taquicardia, presión arterial lábil, mareos, sudoración, sofocos, hipertermia), alteraciones neuromusculares (por ej., temblor, rigidez, mioclonía, hiperreflexia, incoordinación), convulsiones, y/o síntomas gastrointestinales (por ej., náuseas, vómitos, diarrea).

El uso concomitante de desvenlafaxina con IMAO está contraindicado. No se debe administrar desvenlafaxina en un paciente que está siendo tratado con inhibidores de la MAO, como linezolid o azul de metileno intravenoso. No hubo reportes con la administración de azul de metileno por otras vías (como comprimidos orales o inyección tisular local).Si fuera necesario iniciar el tratamiento con un IMAO, como linezolid o azul de metileno intravenoso en un paciente que toma desvenlafaxina, debe interrumpirse el tratamiento con desvenlafaxina antes de iniciar la terapia con el IMAO.

Se debe controlar a todos los pacientes que toman desvenlafaxina para detectar la aparición del síndrome serotoninérgico. Se debe suspender el tratamiento con desvenlafaxina y cualquier agente serotoninérgico concomitante inmediatamente si se presentan los síntomas anteriores e iniciar un tratamiento sintomático de sostén. Si el uso concomitante de desvenlafaxina con otros fármacos serotoninérgicos está clínicamente justificado, se debe informar a los pacientes del aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico y vigilar los síntomas.

Presión arterial elevada:
Los pacientes que reciben desvenlafaxina deben tener un monitoreo regular de la presión arterial ya que se observaron aumentos en la presión arterial en los estudios clínicos. Se debe controlar la hipertensión preexistente antes de iniciar el tratamiento con desvenlafaxina. Se debe tener cuidado al tratar a pacientes con hipertensión u otras condiciones cardiovasculares o cerebrovasculares preexistentes que pudieran verse comprometidas por los aumentos en la presión arterial. Se han informado casos de presión arterial elevada con desvenlafaxina que requirieron tratamiento inmediato.

Los aumentos sostenidos de presión arterial podrían tener consecuencias adversas. En los pacientes que experimentan un aumento sostenido en la presión arterial mientras reciben desvenlafaxina, se debe considerar la reducción o la discontinuación de las dosis.

Aumento del riesgo de sangrado:
Los medicamentos que interfieren con la inhibición de la recaptación de serotonina, incluyendo desvenlafaxina, pueden aumentar el riesgo de hemorragias. El uso concomitante de aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, warfarina, y otros anticoagulantes pueden aumentar este riesgo. Los informes de casos y los estudios epidemiológicos han demostrado una relación entre el uso de fármacos que interfieren con la recaptación de serotonina y la ocurrencia de sangrado gastrointestinal. Los eventos de sangrado relacionados con los ISRS y los IRSN han variado entre equimosis, hematomas, epistaxis, petequias y hemorragias con riesgo de vida. Los pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de sangrado vinculado al uso concomitante de desvenlafaxina y antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes. En los pacientes que toman warfarina, se deben controlar cuidadosamente los índices de coagulación al iniciar, ajustar o suspender desvenlafaxina.

Glaucoma de ángulo estrecho:
La dilatación pupilar que se produce después del uso de muchos fármacos antidepresivos, incluyendo desvenlafaxina, puede desencadenar un glaucoma de ángulo cerrado en un paciente con ángulos anatómicamente estrechos que no tiene una iridectomía permeable. Se debe evitar el uso de antidepresivos, incluyendo desvenlafaxina, en pacientes con ángulos anatómicamente estrechos no tratados.

Activación de manía/hipomanía:
En estudios clínicos con pacientes con TDM tratados con desvenlafaxina se informó la aparición de manía. La activación de la manía/hipomanía también se informó en una pequeña proporción de pacientes con trastorno afectivo mayor que fueron tratados con otros antidepresivos. Al igual que con todos los antidepresivos, desvenlafaxina debe usarse con precaución en los pacientes con antecedentes personales o familiares de manía e hipomanía.

Síndrome de abstinencia:
Las reacciones adversas después de la interrupción del tratamiento con antidepresivos serotoninérgicos, particularmente después de la interrupción abrupta, incluyen: náuseas, sudoración, disforia, irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones sensoriales (por ejemplo, parestesia, como sensaciones de descarga eléctrica), temblor, ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y convulsiones. Siempre que sea posible, se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de una interrupción abrupta.

Convulsiones:
Se han informado casos de convulsiones en estudios clínicos con desvenlafaxina antes de la comercialización. El uso de desvenlafaxina no ha sido evaluado de forma sistemática en pacientes con trastornos convulsivos. Los pacientes con antecedentes de convulsiones fueron excluidos de los estudios clínicos previos a la comercialización. Desvenlafaxina debe ser prescripto con precaución en pacientes con trastornos convulsivos.

Hiponatremia:
Puede ocurrir hiponatremia durante el tratamiento con ISRS y IRSN, incluyendo desvenlafaxina. En muchos casos, esta hiponatremia parece ser el resultado del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIHAD). Se han informado casos con sodio sérico menor a 110 mmol/l. Los pacientes ancianos, los pacientes que toman diuréticos o los que tienen reducción de volumen, pueden tener mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con el uso de ISRS y IRSN.

Debe considerarse la discontinuación de desvenlafaxina en pacientes con hiponatremia sintomática e iniciarse la intervención médica apropiada.

Los signos y síntomas de hiponatremia incluyen dolor de cabeza, dificultad para concentrarse, deterioro de la memoria, confusión, debilidad e inestabilidad, que puede conducir a caídas. Los signos y síntomas vinculados a casos más graves y/o agudos han incluido alucinaciones, síncope, convulsiones, coma, paro respiratorio y muerte.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonía eosinofílica:
Se han informado pocas veces enfermedad pulmonar intersticial y neumonía eosinofílica vinculadas a la terapia con venlafaxina (precursor de desvenlafaxina). Debe considerarse la posibilidad de estos eventos adversos en los pacientes tratados con desvenlafaxina que presentan disnea progresiva, tos o malestar en el pecho. Tales pacientes deben someterse a una rápida evaluación médica, y debe considerarse la discontinuación de desvenlafaxina.

PRECAUCIONES

Uso pediátrico:
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos para el tratamiento del TDM.

Los antidepresivos, como desvenlafaxina, aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico:
No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes (≥ 65 años) y los pacientes más jóvenes. Sin embargo, en los estudios a corto plazo, hubo una mayor incidencia de hipotensión ortostática sistólica en pacientes ≥ 65 años de edad tratados con desvenlafaxina. Para los pacientes de edad avanzada, es posible que la eliminación renal de desvenlafaxina este reducida, por lo que esto se debe considerar al determinar la dosis.

Los ISRS y IRSN, incluyendo desvenlafaxina, se han asociado con casos de hiponatremia clínicamente significativa en pacientes de edad avanzada, que pueden tener un mayor riesgo de este evento adverso.

Insuficiencia renal:
Se debe ajustar la dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ClCr 15 a 50 ml/min) o enfermedad renal en etapa terminal (ClCr <15 ml/min).

Insuficiencia hepática:
Se debe ajustar la dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (puntuación de Child-Pugh de 7 a 15).

Fármacos que tienen interacciones clínicamente importantes con desvenlafaxina:

Tabla 2: Interacciones farmacológicas clínicamente importantes con desvenlafaxina

Medicamentos que no tienen interacciones clínicamente importantes con desvenlafaxina:

Según los estudios farmacocinéticos, no se requiere ajuste de dosis para los medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (por ejemplo, midazolam), o para medicamentos que son metabolizados por CYP2D6 y CYP3A4 (por ejemplo, tamoxifeno, aripiprazol), cuando se administran concomitantemente con desvenlafaxina.

Alcohol:

Un estudio clínico ha demostrado que desvenlafaxina no aumenta el deterioro de las habilidades mentales y motoras causado por el etanol. Sin embargo, al igual que con todos los fármacos activos en el SNC, se debe advertir a los pacientes que eviten el consumo de alcohol mientras toman desvenlafaxina.

Pruebas de laboratorio:

Se han informado pruebas de detección mediante inmunoensayo en orina falsos positivos para fenciclidina (PCP) y anfetamina en pacientes que tomaban desvenlafaxina. Esto se debe a la falta de especificidad de las pruebas de detección. Se pueden esperar resultados falsos positivos durante varios días después de la interrupción del tratamiento con desvenlafaxina. Las pruebas de confirmación, como la cromatografía de gases/ espectrometría de masas, distinguirán a desvenlafaxina del PCP y la anfetamina.

EMBARAZO

No hay estudios publicados sobre desvenlafaxina en mujeres embarazadas; sin embargo, los estudios epidemiológicos publicados de mujeres embarazadas expuestas a venlafaxina, el compuesto original, no han informado una asociación clara con resultados adversos del desarrollo.

En estudios de desarrollo reproductivo en ratas y conejos tratados con succinato de desvenlafaxina, no hubo evidencia de teratogenicidad a una exposición plasmática (AUC) hasta 19 veces (ratas) y 0,5 veces (conejos) la exposición a una dosis humana adulta de 100 mg por día. Sin embargo, se observó fetotoxicidad y muerte de cachorros en ratas a 4.5 veces la exposición AUC observada con una dosis humana adulta de 100 mg por día.

Existen riesgos asociados con la depresión no tratada durante el embarazo y con la exposición a los ISRS y ISRS, incluyendo desvenlafaxina, durante el embarazo. Un estudio longitudinal prospectivo de 201 mujeres con antecedentes de depresión mayor que eran eutímicas al comienzo del embarazo mostró que las mujeres que interrumpieron la medicación antidepresiva durante el embarazo tenían más probabilidades de experimentar una recaída de la depresión mayor que las mujeres que continuaron con la medicación antidepresiva.

La exposición a los IRSN a mediados o finales del embarazo puede aumentar el riesgo de preeclampsia, y la exposición a los IRSN cerca del parto puede aumentar el riesgo de hemorragia posparto.

La exposición a IRSN o ISRS al final del embarazo puede aumentar el riesgo de complicaciones neonatales que requieran hospitalización prolongada, asistencia respiratoria y alimentación por sonda. Tales complicaciones pueden surgir inmediatamente después del parto. Se debe monitorear a los recién nacidos que estuvieron expuestos a desvenlafaxina en el tercer trimestre del embarazo para detectar el síndrome de abstinencia.

Los hallazgos clínicos informados han incluido dificultad respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad de temperatura, dificultad para alimentarse, vómitos, hipoglucemia, hipotonía, hipertonía, hiperreflexia, temblor, nerviosismo, irritabilidad y llanto constante. Estas características concuerdan con un efecto tóxico directo de los ISRS y los IRSN o, posiblemente, con un síndrome de abstinencia. Cabe señalar que, en algunos casos, el cuadro clínico es compatible con el síndrome serotoninérgico.

LACTANCIA
Los datos limitados disponibles de la literatura publicada muestran niveles bajos de desvenlafaxina en la leche materna y no han mostrado reacciones adversas en bebés amamantados.

No hay datos sobre los efectos de la desvenlafaxina en la producción de leche.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de recibir desvenlafaxina y cualquier efecto adverso potencial en el niño amamantado por la desvenlafaxina o por la afección materna subyacente.

Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otras secciones de la información para prescribir.

• Hipersensibilidad
• Pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes pediátricos y adultos jóvenes
• El síndrome serotoninérgico
• Presión sanguínea elevada
• Aumento anormal del riesgo de hemorragia
• Glaucoma de ángulo cerrado
• Activación de manía / hipomanía
• Síndrome de discontinuación
• Convulsiones
• Hiponatremia
• Enfermedad pulmonar intersticial y neumonía eosinofílica

Exposición de los pacientes:
La seguridad de desvenlafaxina fue evaluada en pacientes diagnosticados con trastorno depresivo mayor que participaron en estudios cínicos de dosis múltiples, por un período de 6 meses a 1 año.

Reacciones adversas frecuentes en estudios de TDM controlados con placebo:
La Tabla 2 muestra las reacciones adversas frecuentes que tuvieron lugar en ≥ 2% de los pacientes con TDM tratados con desvenlafaxina. En general, las reacciones adversas fueron más frecuentes en la primera semana del tratamiento y consistieron en: náuseas, mareos, insomnio, hiperhidrosis, constipación, somnolencia, disminución del apetito, ansiedad y desórdenes sexuales masculinos específicos.

Tabla 2: Reacciones adversas que se observaron en ≥ 2% de los pacientes con TDM en estudios controlados con placebo.

Alteraciones de la función sexual:
La Tabla 3 muestra el índice de alteraciones de la función sexual que tuvieron lugar en ≥ 2% de los pacientes con TDM tratados con desvenlafaxina en os estudios clínicos).

Tabla 3: Reacciones adversas sexuales

Otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos previos y posteriores a la tcomercialización:
Otras reacciones adversas infrecuentes, que tuvieron lugar en < 2% de los pacientes con TDM tratados con desvenlafaxina fueron:

• - Trastornos cardíacos: Taquicardia.
• - Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Astenia.
• - estudios complementarios: Aumento de peso, prueba de función hepática anormal, aumento de prolactina en sangre.
• - Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Rigidez musculoesquelética.
• - Trastornos del sistema nervioso: Síncope, convulsiones, distonías
• - Trastornos psiquiátricos: Despersonalización, bruxismo.
• - Trastornos renales y urinarios: Retención urinaria.
• - Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema, alopecia, reacciones de fotosensibilidad, angioedema.

En los estudios clínicos, hubo informes poco comunes de eventos adversos cardíacos isquémicos, incluyendo isquemia miocárdica, infarto de miocardio, y oclusión coronaria que requirió revascularización; estos pacientes tenían múltiples factores de riesgo cardíacos subyacentes. Más pacientes experimentaron estos eventos durante el tratamiento con desvenlafaxina en comparación con placebo.

Cambios en análisis de laboratorio, ECG y signos vitales en estudios clínicos de TDM:
Los siguientes cambios se observaron en estudios previos a la comercialización, controlados con placebo y a corto plazo en pacientes tratados con desvenlafaxina:

• - Lípidos: se observaron elevaciones relacionadas con la dosis de: colesterol total, colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) y los triglicéridos en ayunas. Algunas de estas anormalidades se consideraron potencial y clínicamente significativas.
• - Proteinuria: Se observó proteinuria, mayor o igual a trazas, en los estudios controlados a dosis fijas. Esta proteinuria no estuvo vinculada a aumentos en BUN o creatinina y fue en general pasajera.
• - Signos vitales: desvenlafaxina produjo aumentos en la TA y el pulso, directamente proporcionales a la dosis. También se produjeron descensos en el peso corporal en relación con la dosis.
• - Hipotensión ortostática: se observó hipotensión ortostática sistólica (disminución ≥ 30 mm Hg de la posición supina a parado) más frecuentemente en pacientes ≥ 65 años de edad.

Reacciones adversas notificadas durante el uso posterior a la comercialización:

• - Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: síndrome de Stevens-Johnson.
• - Trastornos gastrointestinales: pancreatitis aguda
• - Trastornos cardiovasculares: Miocardiopatía de Takotsubo

Hay poca experiencia clínica con la sobredosis de desvenlafaxina en humanos. Desvenlafaxina es el principal metabolito activo de venlafaxina. La experiencia de sobredosis informada con venlafaxina (precursor de desvenlafaxina) se presenta a continuación.

En la experiencia posterior a la comercialización, la sobredosis con venlafaxina ha ocurrido predominantemente en combinación con alcohol y/o otros fármacos. Los eventos más comúnmente informados con la sobredosis incluyen: taquicardia, cambios en el nivel de conciencia (desde somnolencia a coma), midriasis, convulsiones y vómitos. Se han informado cambios en el electrocardiograma (por ej., prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación de QRS), taquicardia sinusal y ventricular, bradicardia, hipotensión, rabdomiólisis, vértigo, necrosis hepática, síndrome serotoninérgico y muerte.

Los estudios retrospectivos publicados informan que la sobredosis de venlafaxina puede estar vinculada a un mayor riesgo de resultados fatales en comparación con el riesgo observado con otros antidepresivos ISRS, pero menor que el riesgo para los antidepresivos tricíclicos. Los estudios epidemiológicos han mostrado que los pacientes tratados con venlafaxina tienen una mayor carga preexistente de factores de riesgo para el suicidio que los pacientes tratados con ISRS. No está claro en qué medida el hallazgo de un mayor riesgo de resultados fatales puede ser atribuido a la toxicidad de venlafaxina en la sobredosis, en contraposición a algunas características de los pacientes tratados con venlafaxina.

Manejo de la sobredosis:
No se conoce un antídoto específico.
Se recomiendan medidas generales de sostén y sintomáticas.

Al manejar una sobredosis, considerar la posibilidad de la participación de múltiples fármacos.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe de administrarse después de la fecha de fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

Para mayor información científica sobre el producto comunicarse con Tecnofarma S.A. al teléfono 700 3000 o vía e-mail: [email protected]

FECHA DE A ÚLTIMA REVISIÓN: Noviembre de 2020