VILZERMET^®

METFORMINA CLORHIDRATO 500 mg + VILDAGLIPTINA 50 mg
METFORMINA CLORHIDRATO 850 mg + VILDAGLIPTINA 50 mg
METFORMINA CLORHIDRATO 1000 mg + VILDAGLIPTINA 50 mg

Cada comprimido recubierto de VILZERMET 500/50 contiene:

Cada comprimido recubierto de VILZERMET 850/50 contiene:

Cada comprimido recubierto de VILZERMET 1000/50 contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Fármaco utilizado en diabetes.

Combinación de fármacos hipoglucemiantes orales.

Clasificación ATC: A10BD08

VILZERMET está indicado en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

• – Como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes cuya diabetes no se controla adecuadamente con metformina clorhidrato sola o que ya están tratados con la combinación de vildagliptina y metformina clorhidrato, en comprimidos separados. El tratamiento no debe iniciarse con esta combinación de dosis fija.
• – En combinación con una sulfonilurea (es decir, una terapia de combinación triple) como complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes controlados inadecuadamente con metformina clorhidrato y una sulfonilurea.
• – Como complemento de la insulina, de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes cuando la dosis estable de insulina y metformina clorhidrato por sí sola no proporcionan un control glucémico adecuado.

Mecanismo de acción:
Vildagliptina + Metformina Clorhidrato combina dos fármacos antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2): Vildagliptina, un miembro de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y metformina clorhidrato, un miembro del grupo de las biguanidas.

Metformina clorhidrato actúa principalmente disminuyendo la producción hepática endógena de glucosa.

Metformina clorhidrato:
Metformina clorhidrato mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), disminuyendo la glucosa plasmática tanto basal como posprandial. Metformina clorhidrato disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la absorción y utilización de glucosa periférica. A diferencia de las sulfonilureas, metformina clorhidrato no causa hipoglucemia en pacientes con DM2 ni en sujetos normales (excepto en circunstancias especiales), y no causa hiperinsulinemia. En el tratamiento con metformina clorhidrato, la secreción de insulina permanece sin cambios, mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de insulina en plasma durante todo el día en realidad pueden disminuir.

Metformina clorhidrato estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la enzima glucógeno sintetasa y aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, metformina clorhidrato tiene efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos, independientemente de su acción sobre la glucemia. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados a mediano o largo plazo: metformina clorhidrato reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Vildagliptina:
Vildagliptina, un miembro de la clase de potenciadores de islotes, es un inhibidor de alta afinidad de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP4), que mejora el control glucémico.

La administración de vildagliptina produce una inhibición rápida y casi completa de la actividad de DPP-4. En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de vildagliptina condujo a la inhibición de la actividad de la enzima DPP-4 durante un período de 24 horas. La inhibición de vildagliptina de DPP-4 produce un aumento de los niveles endógenos en ayunas y posprandiales de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).
Mediante el aumento de los niveles endógenos de las hormonas incretinas, vildagliptina potencia la sensibilidad a la glucosa de las células beta, favoreciendo la secreción de insulina dependiente de glucosa.

El tratamiento con vildagliptina con 50 y 100 mg diarios en pacientes con diabetes tipo 2 mejora de forma significativa los marcadores de la función de las células beta. El grado de mejora en la función de las células beta depende del grado inicial de deterioro. En individuos no diabéticos (glucemia normal), vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce los niveles de glucosa.

Mediante el aumento de los niveles endógenos de GLP-1, vildagliptina también potencia la sensibilidad de las células alfa a la glucosa, adecuando mejor la secreción de glucagón en función de la glucosa. La reducción del glucagón inapropiado durante las comidas a su vez atenúa la resistencia a la insulina.

Al aumentar los niveles de la hormona incretina y con ello potenciar el aumento del cociente insulina/glucagón durante la hiperglucemia, disminuye la producción hepática de glucosa en la fase post-prandial o en ayunas, consiguiendo una reducción de la glucemia.

El efecto de retraso sobre el vaciado gástrico, conocido cuando aumentan los niveles de GLP-1, no se observa con el tratamiento con vildagliptina. Además, se ha observado una reducción en la lipemia posprandial que no está asociada con el efecto mediado por incretina de vildagliptina para mejorar la función de los islotes.

FARMACOCINÉTICA:

Metformina clorhidrato clorhidrato:

Absorción:
Metformina clorhidrato presenta una falta de proporcionalidad de la dosis, debido a que con dosis crecientes aumenta su absorción.

La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de metformina clorhidrato de 500 mg administrada en ayunas es de aproximadamente 50 a 60%. Los alimentos disminuyen la extensión y retrasan ligeramente la absorción de metformina clorhidrato, generando una concentración plasmática máxima media (C_max) aproximadamente un 40% más baja, un área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo 25% más baja, y una prolongación de 35 minutos el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (T_max) después de la administración de un solo comprimido de 850 mg de metformina clorhidrato con alimentos, en comparación con la misma dosis de un comprimido administrado en ayunas. Se desconoce la relevancia clínica de estas disminuciones.

Distribución:
El volumen aparente de distribución (V/F) de metformina clorhidrato después de dosis orales únicas de 850 mg promedia 654 ± 358 litros.

El clorhidrato de metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, que están unidas a proteínas en más del 90%

Metformina clorhidrato se particiona en eritrocitos, probablemente en función del tiempo. Con las dosis clínicas habituales y los horarios de dosificación de metformina clorhidrato, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de metformina clorhidrato se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son <1 μg/ml. En los estudios clínicos de metformina clorhidrato, los niveles plasmáticos máximos no superaron los 5 μg/ml, incluso a dosis máximas.

Biotransformación:
Metformina clorhidrato se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático. En pacientes con función renal significativamente disminuida, la vida media plasmática de metformina clorhidrato se prolonga y se reduce el aclaramiento renal.

Eliminación:
Metformina clorhidrato se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar. El aclaramiento renal es aproximadamente 3,5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.

Vildagliptina:

Absorción:
Vildagliptina se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad oral absoluta del 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas y el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo aumentan de manera aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéutica. Después de la administración oral en ayunas, vildagliptina se absorbe rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas observadas a las 1.75 horas. La administración conjunta con alimentos disminuye ligeramente la tasa de absorción de vildagliptina, que se caracteriza por una disminución del 19% en las concentraciones máximas y un retraso en el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima a 2.5 horas. No hay cambios en el grado de absorción, y los alimentos no alteran la exposición general (AUC).

Distribución:
La unión a proteínas plasmáticas de vildagliptina es baja (9,3%) y se distribuye equitativamente entre el plasma y los eritrocitos. El volumen de distribución medio en estado estacionario tras la administración intravenosa (V_ss) es 71 litros, lo que sugiere una distribución extravascular.

Biotransformación:
El metabolismo es la principal vía de eliminación de vildagliptina en humanos, afectando a un 69% de la dosis. El metabolito principal (LAY 151), farmacológicamente inactivo, se obtiene por hidrólisis del grupo ciano y representa un 57% de la dosis, seguido de los productos de la hidrólisis amídica (4% de la dosis). La enzima DPP-4 contribuye parcialmente en la hidrólisis de vildagliptina, según un estudio in vivo en ratas con deficiencia en DPP-4. Vildagliptina no se metaboliza por las enzimas del CYP 450 en grado cuantificable alguno. Los estudios in vitro demostraron que vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450.

Eliminación:
Tras la administración por vía oral de [C¹⁴]-vildagliptina, aproximadamente el 85% de la dosis se excretó en la orina y el 15% de la dosis se recuperó en las heces. La excreción renal de vildagliptina inalterada representó un 23% de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, el aclaramiento plasmático total y renal es de 41 y 13 l/h, respectivamente. La vida media de eliminación tras la administración intravenosa es de aproximadamente 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es de aproximadamente 3 horas y es independiente de la dosis.

Poblaciones Especiales:

Ancianos:

Vildagliptina

En sujetos ancianos sanos (≥ 70 años), la exposición general a vildagliptina aumenta en un 32% con un aumento del 18% en la concentración plasmática máxima en comparación con los sujetos sanos más jóvenes (18 a 40 años). Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. La inhibición de la DPP-4 por parte de vildagliptina no se ve afectada por la edad en los grupos de edad estudiados.

Metformina Clorhidrato

En sujetos ancianos el aclaramiento plasmático total de metformina clorhidrato disminuye, la vida media se prolonga y la C_máx aumenta, en comparación con los sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos el cambio en la farmacocinética de metformina clorhidrato se explica principalmente por un cambio en la función renal.

El tratamiento con Vildagliptina + Metformina Clorhidrato no debe iniciarse en pacientes ≥ 80 años de edad, a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no está reducida.

Niños:
No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños.

Género:

Vildagliptina

No se observaron diferencias en la farmacocinética de vildagliptina entre sujetos masculinos y femeninos con un rango diverso de edad e índice de masa corporal (IMC). La inhibición de DPP-4 por vildagliptina no se vio afectada por el género.

Metformina clorhidrato

Los parámetros farmacocinéticos de metformina clorhidrato no difirieron significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con DM2 cuando se analizaron según el género. Del mismo modo, el efecto antihiperglucemiante de metformina clorhidrato fue comparable en hombres y mujeres.

Obesidad:

Vildagliptina

El IMC no muestra ningún impacto en los parámetros farmacocinéticos de vildagliptina. La inhibición de DPP-4 por vildagliptina no se vio afectada por el IMC.

Insuficiencia hepática:

Vildagliptina

El efecto de la función hepática alterada en la farmacocinética de vildagliptina se estudió en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave según los puntajes de Child-Pugh en comparación con sujetos con función hepática normal. La exposición a vildagliptina (100 mg) después de una dosis única en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada disminuyó (20% y 8%, respectivamente), mientras que la exposición para sujetos con insuficiencia grave aumentó en un 22%. El cambio máximo (aumento o disminución) en la exposición a vildagliptina es de ~30%, lo que no se considera clínicamente relevante. No hubo correlación entre la gravedad del deterioro de la función hepática y los cambios en la exposición a vildagliptina. No se recomienda el uso de vildagliptina en pacientes con insuficiencia hepática, incluidos los pacientes con ALT o AST pretratamiento > 2.5 veces el límite superior de la normalidad (ULN).

Metformina clorhidrato

No se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina clorhidrato en sujetos con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal:

Vildagliptina

El AUC de vildagliptina aumentó en promedio 1.4, 1.7 y 2 veces en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos sanos normales. El AUC de los metabolitos LAY151 aumentó 1.6, 3.2 y 7.3 veces y el de BQS867 aumentó 1.4, 2.7 y 7.3 veces en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. Los datos limitados de pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) indican que la exposición a vildagliptina es similar a la de pacientes con insuficiencia renal grave. Las concentraciones de LAY151 en pacientes con ESRD fueron aproximadamente 2-3 veces más altas que en pacientes con insuficiencia renal grave. Puede ser necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Vildagliptina se eliminó por hemodiálisis en un grado limitado (3% durante una sesión de hemodiálisis de 3-4 horas comenzando 4 horas después de la dosis).

Metformina clorhidrato

En pacientes con función renal disminuida (según el aclaramiento de creatinina medido), la vida media plasmática y sanguínea de metformina clorhidrato se prolonga y el aclaramiento renal disminuye en proporción a la disminución del aclaramiento de creatinina.

Raza:

Vildagliptina

No hay evidencia de que el origen étnico afecte la farmacocinética de vildagliptina.

Metformina clorhidrato

No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de metformina clorhidrato según la raza. En pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucemiante fue comparable en pacientes blancos, negros e hispanos.

Debido a la acumulación de metformina clorhidrato puede ocurrir acidosis láctica potencialmente mortal. El principal factor de riesgo es la insuficiencia renal, otros factores de riesgo incluyen a la edad asociada con una función renal reducida y altas dosis de metformina clorhidrato por encima de 2 g por día.

Para minimizar el riesgo de acidosis láctica, solo se debe prescribir y usar una dosis de VILZERMET a la vez. También se debe recomendar a los pacientes que descarten su medicación previa con metformina clorhidrato cuando se inician con VILZERMET.

Adultos:
El uso de la terapia antihiperglucemiante en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe individualizarse en función de la eficacia y la tolerabilidad. La dosis inicial recomendada de VILZERMET debe basarse en el régimen actual de vildagliptina y/o metformina clorhidrato del paciente.

VILZERMET debe administrarse con las comidas para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina clorhidrato.

Al usar VILZERMET, no se debe exceder la dosis diaria máxima de vildagliptina (100 mg).

Dosis inicial para pacientes controlados inadecuadamente con metformina clorhidrato en monoterapia:
Según la dosis actual de metformina clorhidrato del paciente, VILZERMET puede iniciarse con la dosis de 50/500 mg, 50/850 mg o 50/1.000 mg dos veces al día.

Dosis inicial para pacientes que cambian de la terapia combinada de vildagliptina más metformina clorhidrato en comprimidos separados:
VILZERMET puede iniciarse con la dosis de 50/500 mg, 50/850 mg o 50/1.000 mg en base a la dosis de vildagliptina o metformina clorhidrato que ya se está tomando.

Uso en combinación con una sulfonilurea o con insulina:
La dosis de VILZERMET debe proporcionar 50 mg de vildagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 100 mg) y una dosis de metformina clorhidrato similar a la dosis que ya se está tomando.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:
Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento con fármacos que contienen metformina clorhidrato (como VILZERMET) y al menos una vez al año a partir de entonces. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en los ancianos, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3 a 6 meses.

La dosis diaria máxima de metformina clorhidrato se debe dividir preferiblemente en 2 a 3 dosis diarias.

Deben revisarse los factores que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica antes de considerar el inicio de la terapia con fármacos que contienen metformina clorhidrato (como VILZERMET) en pacientes con TFG <60 ml/min.

VILZERMET está contraindicado en pacientes con TFG <30 ml/min.

Las siguientes recomendaciones de dosificación se aplican a metformina clorhidrato y vildagliptina, usadas por separado o en combinación, en pacientes con insuficiencia renal. Si no hay disponible una concentración adecuada de VILZERMET, se deben usar componentes individuales en lugar de la combinación de dosis fija.

Tabla 1: Ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

* Si se consideran necesarias dosis de metformina clorhidrato superiores a las que se pueden lograr con VILZERMET solo.

• – Hipersensibilidad a metformina clorhidrato, a vildagliptina o a alguno de los excipientes del producto.
• – Insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min).
• – Vildagliptina + Metformina clorhidrato está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico.
• – Vildagliptina + Metformina clorhidrato está contraindicado en pacientes con acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la acidosis láctica o la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
• – Vildagliptina + Metformina clorhidrato debe suspenderse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste yodados, porque el uso de tales productos puede provocar una alteración aguda de la función renal.

ADVERTENCIAS:

Generales:
Vildagliptina + Metformina clorhidrato no es un sustituto de la insulina en pacientes que requieran insulina y no debe administrarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Monitoreo de la función renal:
La TFG debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y posteriormente regularmente.

Vildagliptina + Metformina clorhidrato está contraindicado en pacientes con TFG <30ml/min debido a su componente de metformina clorhidrato y debe suspenderse temporalmente en presencia de afecciones que alteren la función renal. Se sabe que metformina clorhidrato se excreta sustancialmente por los riñones y el riesgo de acumulación de metformina clorhidrato y acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia de la función renal. Los pacientes con niveles de creatinina sérica superiores al límite superior de la normalidad (ULN) para su edad no deben recibir Vildagliptina + Metformina clorhidrato. Dado que la edad avanzada se asocia con una función renal reducida, los fármacos que contienen metformina clorhidrato deben titularse cuidadosamente en los ancianos para establecer la dosis mínima para un control glucémico adecuado, y la función renal debe controlarse regularmente.

Medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la eliminación de metformina clorhidrato:
Los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, provocar cambios hemodinámicos significativos o interferir con la eliminación de metformina clorhidrato, como los medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal deben usarse con precaución.

Insuficiencia cardiaca:
Vildagliptina + Metformina clorhidrato está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, que puede interactuar potencialmente con metformina clorhidrato.

Vildagliptina en pacientes con clase funcional I-III de la NYHA no se asoció con un cambio en la función ventricular izquierda o un empeoramiento de la ICC preexistente. La experiencia clínica en pacientes con clase funcional NYHA III tratados con vildagliptina aún es limitada y los resultados no son concluyentes.

No existe experiencia en el uso de vildagliptina en pacientes con clase funcional NYHA IV y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.

Insuficiencia hepática:
El uso de vildagliptina no se recomiendan en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia hepática, incluidos los pacientes con ALT o AST pretratamiento >2.5 veces el ULN. Dado que la función hepática deteriorada se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica (un riesgo asociado con metformina clorhidrato), los fármacos que contienen metformina clorhidrato generalmente deben evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Monitoreo de enzimas hepáticas:
Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con vildagliptina. En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos, cursaron sin secuelas clínicas y las pruebas de función hepática volvieron a la normalidad después de la interrupción del tratamiento. Las pruebas de función hepática se deben realizar antes del inicio del tratamiento con Vildagliptina + Metformina clorhidrato.

No se recomienda el uso de Vildagliptina + Metformina clorhidrato en pacientes con ALT o AST previos al tratamiento >2.5 veces el ULN.

La función hepática debe monitorearse durante el tratamiento con Vildagliptina + Metformina clorhidrato a intervalos de tres meses durante el primer año y periódicamente a partir de entonces. Los pacientes que desarrollan niveles aumentados de transaminasas deben ser monitoreados con una segunda evaluación de la función hepática para confirmar el hallazgo y seguidos posteriormente con pruebas frecuentes de la función hepática hasta que los valores vuelvan a la normalidad. Si persiste un aumento de AST o ALT de 3 veces el ULN o mayor, se recomienda suspender el tratamiento con Vildagliptina + Metformina clorhidrato.

Los pacientes que desarrollan ictericia u otros signos sugestivos de disfunción hepática deben interrumpir el tratamiento con Vildagliptina + Metformina clorhidrato y contactar a su médico de inmediato. Tras la retirada del tratamiento y la normalización de las pruebas de función hepática, Vildagliptina + Metformina clorhidrato no debe reiniciarse. No se recomienda el uso de Vildagliptina + Metformina clorhidrato en pacientes con insuficiencia hepática.

Acidosis láctica:
La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave que ocurre con mayor frecuencia con el empeoramiento agudo de la función renal, o enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. La acumulación de metformina clorhidrato ocurre con un empeoramiento agudo de la función renal y aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (por ejemplo, debido a diarrea grave o vómitos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), el paciente debe dejar de tomar Vildagliptina + Metformina clorhidrato y buscar atención médica inmediata.

Los medicamentos que pueden afectar gravemente la función renal (como los antihipertensivos, los diuréticos y los AINE) deben utilizarse con precaución en pacientes tratados con Vildagliptina + Metformina clorhidrato. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes inadecuadamente controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier afección asociada con la hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que pueden causar acidosis láctica.

Diagnóstico de acidosis láctica:
Los pacientes y/o cuidadores deben ser informados del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia seguidos de coma. Si se presentan síntomas sospechosos, el paciente debe dejar de tomar Vildagliptina + Metformina clorhidrato y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución del pH sanguíneo (<7.35), aumento de los niveles plasmáticos de lactato (> 5 mmol/l) y aumento de la brecha aniónica y la relación lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, el tratamiento con Vildagliptina + Metformina clorhidrato debe suspenderse y el paciente debe ser hospitalizado de inmediato.

Administración de contraste yodado intravascular:
La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede conducir a una nefropatía inducida por contraste, lo que resulta en la acumulación de metformina clorhidrato y un mayor riesgo de acidosis láctica. Vildagliptina + Metformina clorhidrato debe suspenderse antes o en el momento de los procedimientos de imagen y no reiniciarse hasta 48 horas después del procedimiento y reinstituirse solo después de que la función renal haya sido reevaluada y se encuentre estable.

Estados hipóxicos:
El colapso cardiovascular (shock), la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el infarto agudo de miocardio y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azotmeia prerrenal. Si tales eventos ocurren en pacientes que reciben Vildagliptina + Metformina clorhidrato, el medicamento debe suspenderse de inmediato.

Procedimientos quirúrgicos:
Vildagliptina + Metformina clorhidrato debe suspenderse al momento de la cirugía bajo anestesia general, espinal o epidural (excepto los procedimientos menores no asociados con la ingesta restringida de alimentos y líquidos) y puede reiniciarse no antes de las 48 horas posteriores a la cirugía o hasta que la nutrición oral del paciente se haya reanudado y la función renal haya sido reevaluada y se encuentre estable.

Consumo de alcohol:
Se sabe que el alcohol potencia el efecto de metformina clorhidrato en el metabolismo del lactato. Se debe advertir a los pacientes acerca de evitar el consumo excesivo de alcohol mientras estén en tratamiento con Vildagliptina + Metformina clorhidrato.

La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, particularmente en casos de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.

Niveles de vitamina B₁₂:
Metformina clorhidrato se ha asociado con una disminución de los niveles de la vitamina B₁₂ sérica sin manifestaciones clínicas, in aproximadamente 7% de los pacientes. Tal disminución rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción del tratamiento con metformina clorhidrato y/o con la suplementación con vitamina B₁₂. Se recomienda medir los parámetros hematológicos al menos una vez al año en los pacientes que reciben Vildagliptina + Metformina clorhidrato y cualquier anormalidad aparente debe investigarse y manejarse adecuadamente. Ciertos individuos (por ejemplo, aquellos con ingesta o absorción inadecuada de vitamina B₁₂ o calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B₁₂. En estos pacientes, pueden ser útiles las mediciones de rutina de vitamina B₁₂ en suero a intervalos mínimos de dos a tres años.

Cambio en el estado clínico de pacientes con DM2 previamente controlada:
Un paciente con DM2 previamente bien controlado con Vildagliptina + Metformina clorhidrato que desarrolla anormalidades de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe ser evaluado de inmediato para detectar cetoacidosis y/o acidosis láctica. Si se produce acidosis de cualquier forma, Vildagliptina + Metformina clorhidrato debe suspenderse de inmediato y deben tomarse las medidas apropiadas.

Hipoglucemia:
Generalmente no ocurre hipoglucemia en pacientes que reciben Vildagliptina + Metformina clorhidrato solo, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no se compensa con suplementos calóricos o con el uso de etanol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación por alcohol son susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que toman medicamentos bloqueantes beta adrenérgicos.

Pérdida de control de la glucemia:
Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético está expuesto a estrés como fiebre, trauma, infección, cirugía, etc., puede producirse una pérdida temporal del control glucémico. En esos momentos, puede ser necesario suspender el tratamiento con Vildagliptina + Metformina clorhidrato y administrar temporalmente insulina. El tratamiento con Vildagliptina + Metformina clorhidrato puede reinstituirse después de que se resuelva el episodio agudo.

Artralgia:
Ha habido notificaciones de dolor en las articulaciones, que puede ser grave, en pacientes que toman inhibidores de la DPP-4. El inicio de los síntomas después del inicio del tratamiento puede ser rápido o puede ocurrir después de períodos más largos. Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que presenten o experimenten una exacerbación de los síntomas articulares durante el tratamiento con inhibidores de la DPP-4.

Penfigoide ampolloso:
Se han informado casos de penfigoide ampolloso que requirieron hospitalización con el uso de inhibidores de la DPP-4. En los casos informados, los pacientes generalmente se recuperaron con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y la suspensión del inhibidor de la DPP 4. Se debe advertir a los pacientes que informen sobre la aparición de ampollas o erosiones mientras reciben Vildagliptina + Metformina clorhidrato. Si se sospecha penfigoide ampolloso, se debe suspender el tratamiento con Vildagliptina + Metformina clorhidrato y se debe considerar la derivación a un dermatólogo para el diagnóstico y el tratamiento adecuado.

PRECAUCIONES:

Uso pediátrico:
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Vildagliptina + Metformina clorhidrato en pacientes pediátricos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Vildagliptina + Metformina clorhidrato en niños menores de 18 años.

Uso en ancianos (≥ 65 años):
Como metformina clorhidrato se excreta a través del riñón y los pacientes de edad avanzada tienen una tendencia a disminuir la función renal, los pacientes ancianos que toman Vildagliptina + Metformina clorhidrato deben controlar su función renal regularmente. Vildagliptina + Metformina clorhidrato solo debe usarse en pacientes de edad avanzada con función renal normal.

Excipientes:
Los comprimidos recubiertos contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes cuando se administró vildagliptina (100 mg una vez al día) con clorhidrato de metformina clorhidrato (1.000 mg una vez al día). Las interacciones farmacológicas para cada componente de Vildagliptina + Metformina clorhidrato se han estudiado ampliamente. Sin embargo, el uso concomitante de las sustancias activas en estudios clínicos y en el uso clínico generalizado no ha dado lugar a ninguna interacción inesperada.

A continuación se describe la información disponible sobre los principios activos individuales (vildagliptina y metformina clorhidrato).

Vildagliptina:
Vildagliptina tiene un bajo potencial de interacciones farmacológicas, ya que no es un sustrato enzimático del citocromo P (CYP) 450 ni inhibe ni induce las enzimas CYP 450, no es probable que interactúe con los medicamentos conjuntos que son sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.

Además, vildagliptina no afecta el aclaramiento metabólico de los medicamentos concomitantes metabolizados por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4/5. Los estudios de interacción farmacológica se realizaron con medicamentos comúnmente recetados conjuntamente para pacientes con DM2 o medicamentos con una ventana terapéutica estrecha. Como resultado de estos estudios, no se observaron interacciones clínicamente relevantes con otros antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, clorhidrato de metformina clorhidrato), amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán o warfarina después de la administración conjunta con vildagliptina.

Metformina clorhidrato:

• – La furosemida aumentó la C_máx y el AUC de metformina clorhidrato sin cambios en su aclaramiento renal. La metformina clorhidrato disminuyó la C_máx y el AUC de furosemida, sin cambios en su aclaramiento renal.
• – La nifedipina aumentó la absorción, la C_máx, el AUC de y la excreción en la orina de metformina clorhidrato. La metformina clorhidrato tuvo efectos mínimos sobre la nifedipina.
• – La gliburida no produjo cambios en los parámetros FC/FD de metformina clorhidrato. Se observaron disminuciones en la C_máx, y el AUC de gliburida, pero fueron muy variables. Por lo tanto, la importancia clínica de este hallazgo no estaba clara.
• – En relación al uso de agentes de contraste yodados, los fármacos que contienen metformina clorhidrato (como Vildagliptina + Metformina clorhidrato) deben discontinuarse antes o en el momento del procedimiento de imagen y no reiniciarse hasta al menos 48 horas después, siempre que la función renal haya sido reevaluada y se encuentre estable.
• – Los fármacos catiónicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan mediante la secreción tubular renal en teoría tienen el potencial de interactuar con la metformina clorhidrato al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. De este modo, con la administración de cimetidina se observaron aumentos en la concentración plasmática de metformina clorhidrato sanguínea y el AUC en 60% y 40% respectivamente. La metformina clorhidrato no tuvo efecto sobre la FC de cimetidina. Aunque tales interacciones siguen siendo teóricas (a excepción de la cimetidina), se recomienda un control cuidadoso de los pacientes y las dosis de Vildagliptina + Metformina clorhidrato y dichos medicamentos.
• – Algunos medicamentos pueden afectar negativamente la función renal, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, como los AINE, incluyendo a inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa II (COX), inhibidores de la ECA, inhibidores del receptor de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa. Cuando comience o use dichos productos en combinación con Vildagliptina + Metformina clorhidrato), es necesaria una estrecha monitorización de la función renal.
• – Ciertos medicamentos tienden a causar hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida del control glucémico. Estos medicamentos incluyen tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueantes de los canales de calcio e isoniazida. Se recomienda una estrecha supervisión del control glucémico y los ajustes de dosis de metformina clorhidrato cuando se administran o retiran dichos medicamentos para estos pacientes.
• – Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación aguda por alcohol (particularmente en el caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) debido a la metformina clorhidrato. Se debe evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol.

EMBARAZO:

Se han realizado estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos con la combinación de vildagliptina y metformina clorhidrato en una proporción de 1:10. No hubo evidencia de teratogenicidad a dosis orales que produjeran niveles de exposición plasmática de hasta 14-20 veces (ratas) o 1.3 - 2 veces (conejos) la dosis clínica máxima recomendada en pacientes.

Se observó un aumento en la incidencia de osificación incompleta en ratas y un aumento en las resorciones tempranas en conejos a estas dosis.

Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, y los estudios en animales no siempre predicen la respuesta humana. Por lo tanto, Vildagliptina + Metformina clorhidrato no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

Debido a que la información actual sugiere que los niveles anormales de glucemia durante el embarazo están asociados con una mayor incidencia de anomalías congénitas, así como con un aumento de la morbilidad y mortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan que se use monoterapia con insulina durante el embarazo para mantener los niveles de glucemia tan cerca de lo normal como fuere posible.

LACTANCIA:

No se han realizado estudios con los componentes combinados de Vildagliptina + Metformina clorhidrato. La metformina clorhidrato se excreta en la leche materna humana. No se sabe si vildagliptina se excreta en la leche humana o no.

Vildagliptina + Metformina clorhidrato no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia.

FERTILIDAD:

No se han realizado estudios con vildagliptina y metformina clorhidrato en combinación para evaluar los posibles efectos sobre la fertilidad.

Se han realizado estudios de fertilidad con vildagliptina en ratas a dosis que producen exposiciones equivalentes a hasta 160 veces la dosis humana y no han revelado evidencia de deterioro de la fertilidad masculina o femenina o desarrollo embrionario temprano debido a la vildagliptina.

La fertilidad de ratas machos o hembras tampoco se vio afectada por la administración de metformina clorhidrato a dosis de hasta 600 mg/kg/día, o aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos sobre una base de superficie corporal.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con los componentes combinados de Vildagliptina + Metformina clorhidrato.

Los estudios a largo plazo con vildagliptina en ratas y ratones mostraron evidencia de hemangiosarcomas a altas exposiciones. La incidencia tumoral aumentó a niveles de exposición 46-235 veces (ratones) y 150 veces (ratas) en relación a la exposición humana a la dosis clínica máxima, según el AUC. La incidencia de tumores mamarios aumentó en ratones hembras con niveles aproximadamente 185 veces la exposición humana máxima. Se cree que los tumores son el resultado de trastornos hormonales específicos de la especie.

Según los datos disponibles, no se prevé que vildagliptina presente un riesgo carcinogénico en exposiciones clínicamente relevantes.

Se realizaron estudios de carcinogénesis a largo plazo con metformina clorhidrato en ratas (104 semanas) y ratones (91 semanas) con dosis de hasta 900 y 1.500 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente de tres a cuatro veces la dosis diaria recomendada en humanos sobre una base de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogénesis con metformina clorhidrato en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no se observó potencial tumorigénico con metformina clorhidrato en ratas macho. Sin embargo, se observó una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día.

GENOTOXICIDAD:

Vildagliptina no fue mutagénica en un ensayo de mutación inversa bacteriana y en un ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos. Se exhibió algo de potencial clastogénico en una prueba de micronúcleo in vitro en células de hámster chino V79 después de una larga exposición a altas concentraciones citotóxicas. Sin embargo, no se observó clastogenicidad en las pruebas de micronúcleo de ratón o rata in vivo hasta aproximadamente 400 veces la exposición humana máxima, según el AUC. Además, un ensayo con hígado de ratón in vivo usando la misma dosis también fue negativo. El peso de la evidencia indica que es poco probable que vildagliptina sea genotóxica en humanos a dosis clínicamente relevantes.

Metformina clorhidrato no fue mutagénica en el ensayo de mutación inversa bacteriana, prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón), prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos) o prueba de formación de micronúcleos in vivo (médula ósea de ratón).

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimenten mareos como reacción adversa deben evitar conducir vehículos o utilizar máquinas.

Los datos presentados aquí se refieren a la administración de vildagliptina y metformina clorhidrato como una combinación de dosis libre o fija.

Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptina. Se notificó una mayor proporción de casos cuando vildagliptina se administró en combinación con un IECA. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron durante el tratamiento con vildagliptina.

Con vildagliptina, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y la función hepática volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. También hubo algunos casos de elevaciones de las enzimas hepáticas ALT y AST, por encima de 3 veces los valores normales. Dichas elevaciones de transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no progresaron ni se asociaron a colestasis o ictericia.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina en estudios publicados doble ciego, como complemento de metformina clorhidrato y como monoterapia, se enumeran en la Tabla 2 para cada indicación, por clasificación de órganos y sistemas y frecuencia absoluta.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente 50 mg (n=233) o dos veces al día 50 mg (n=183) de vildagliptina como complemento al tratamiento previo con metformina clorhidrato.

Los estudios clínicos publicados y a largo plazo de hasta más de 2 años de duración no mostraron señales de seguridad adicionales o riesgos imprevistos cuando se añadió vildagliptina a metformina clorhidrato.

Combinación con insulina:
Los datos de estudios clínicos controlados que usaron vildagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con insulina, con o sin metformina clorhidrato concomitante, se clasifican en la Tabla 3.

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron dos veces al día vildagliptina 50 mg en combinación con insulina (con o sin metformina clorhidrato).

Combinación con sulfonilureas:
Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos en pacientes que recibieron vildagliptina más metformina clorhidrato y una sulfoniluera vs placebo más metformina clorhidrato y una sulfonilurea se enumeran en la tabla 4.

Tabla 4: Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron dos veces al día vildagliptina 50 mg en combinación con metformina clorhidrato y una sulfonilurea.

Vildagliptina:
Las reacciones adversas asociada al uso de vildagliptina en monoterapia de los estudios doble ciego publicados se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5: Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente (n=409) o dos veces al día vildagliptina 50 mg (n=1373) en monoterapia.

Los estudios clínicos publicados a largo plazo de hasta 2 años no mostraron señales de seguridad adicionales o riesgos imprevistos con la monoterapia con vildagliptina

Experiencia post-comercialización con vildagliptina:
Durante la experiencia posterior a la comercialización de vildagliptina, se han informado las siguientes reacciones adversas:

Tabla 6: Reacciones adversas reportadas con el uso posterior a la comercialización de vildagliptina.

* Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia, que por lo tanto se clasifica como "no conocida".

Metformina clorhidrato:
Las reacciones adversas conocidas para la metformina clorhidrato se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7: Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron metformina clorhidrato en monoterapia.

*En pacientes tratados a largo plazo con metformina clorhidrato muy raramente se ha observado una disminución en la absorción de la vitamina B12 con disminución en los niveles séricos. Se recomienda considerar esta etiología si un paciente presenta una anemia megaloblástica.
**Se han notificado casos aislados de anormalidades en las pruebas de la función hepática o hepatitis que se resolvieron tras la interrupción del tratamiento con metformina clorhidrato.

Las reacciones adversas gastrointestinales se observan con mayor frecuencia al iniciar el tratamiento y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlas, se recomienda administrar metformina clorhidrato en dos dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Puede ocurrir una sobredosis accidental en caso de continuartomando los fármacos individuales recetados previamente. Para evitar una sobredosis accidental, se debe aconsejar a los pacientes que descarten su medicación previa que contenga metformina clorhidrato cuando se prescribe con Vildagliptina + Metformina clorhidrato.

Vildagliptina:
Se ha obtenido información en sujetos sanos, sobre los síntomas probables en caso de sobredosis. Con dosis de 400 mg se observaron casos de dolor muscular, parestesia leve y transitoria, fiebre, edema y aumento transitorio de los niveles de lipasa (2x ULN). Con 600 mg se observaron edema en pies y manos y aumentos en los niveles de creatinina fosfokinasa (CPK), aspartato aminotransferasa (AST), proteína C-reactiva (CRP) y mioglobina. También se observaron casos de edema en los pies, con parestesia. Tras interrumpir la administración del medicamento en estudio, todos los síntomas y los valores de laboratorio anormales se resolvieron sin necesidad de tratamiento.

Vildagliptina no es dializable, sin embargo, el principal metabolito de hidrólisis (LAY151) puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Metformina clorhidrato:
Se han producido casos de sobredosis con metformina clorhidrato, incluyendo la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con metformina clorhidrato. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis con metformina clorhidrato.

Metformina clorhidrato es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado de pacientes en quienes se sospecha una sobredosis.

En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento que aparece en el envase y en el blíster. La fecha de vencimiento es el último día del mes que se indica.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A. al teléfono 700-3000 o vía e-mail: [email protected]