Mensaje clave:

En este estudio de fase Ib/II de un solo centro, se evaluó la combinación de venetoclax, ibrutinib, prednisona, obinutuzumab y lenalidomida (ViPOR) en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recurrente o refractario. El estudio demostró una tasa de respuesta objetiva del 54%, con una respuesta completa lograda en el 38% de los pacientes. ViPOR mostró una alta eficacia en tumores de tipo célula B del centro germinal (GCB) con translocaciones de MYC y BCL2, resultando en una tasa de supervivencia libre de progresión a 2 años del 47% en estos pacientes, en comparación con el 8% en aquellos sin las translocaciones. Las respuestas completas se observaron específicamente en pacientes con DLBCL no GCB y linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 o BCL6 (HGBCL-DH-BCL2). Las tasas de supervivencia libre de progresión y de supervivencia global a 2 años fueron del 34% y 36%, respectivamente. Además, entre los pacientes que habían recibido previamente terapia con células CAR-T, ViPOR se asoció con una tasa de supervivencia libre de progresión a 2 años del 30%.

Los datos de seguridad revelaron neutropenia de grado 3 o 4, trombocitopenia y anemia en el 24%, 23% y 7% de los ciclos, respectivamente. Además, la hipocalemia de grado 3 y superior ocurrió en el 28% de los pacientes, destacando la necesidad de un monitoreo y reemplazo agresivo de electrolitos. La prometedora eficacia de ViPOR en pacientes con DLBCL no GCB recurrente o refractario y HGBCL-DH-BCL2 indica la necesidad de estudios de validación más amplios.

RESUMEN

ANTECEDENTES

La identificación de mutaciones oncogénicas en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) ha llevado al desarrollo de fármacos que atacan vías de supervivencia esenciales, pero aún se desconoce si atacar múltiples vías de supervivencia puede ser curativo en el DLBCL.

MÉTODOS

Realizamos un estudio de fase 1b–2 en un solo centro de un régimen de venetoclax, ibrutinib, prednisona, obinutuzumab y lenalidomida (ViPOR) en DLBCL recurrente o refractario. En la fase 1b, que incluyó pacientes con DLBCL y linfomas indolentes, se evaluaron cuatro niveles de dosis de venetoclax para identificar la dosis recomendada para la fase 2, con dosis fijas de los otros cuatro fármacos. Se realizó una expansión de la fase 2 en pacientes con DLBCL de tipo célula B del centro germinal (GCB) y no GCB. ViPOR se administró cada 21 días durante seis ciclos.

RESULTADOS

En la fase 1b del estudio, que involucró a 20 pacientes (10 con DLBCL), se produjo un único efecto tóxico limitante de dosis de hemorragia intracraneal de grado 3, lo que estableció el venetoclax a una dosis de 800 mg como la dosis recomendada para la fase 2. La fase 2 incluyó a 40 pacientes con DLBCL. Los efectos tóxicos observados en todos los pacientes incluyeron neutropenia de grado 3 o 4 (en el 24% de los ciclos), trombocitopenia (en el 23%), anemia (en el 7%) y neutropenia febril (en el 1%). Se produjeron respuestas objetivas en el 54% de los 48 pacientes evaluables con DLBCL, y respuestas completas en el 38%; las respuestas completas fueron exclusivamente en pacientes con DLBCL no GCB y linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 o BCL6 (o ambos). El ADN tumoral circulante era indetectable en el 33% de los pacientes al final de la terapia ViPOR. Con un seguimiento medio de 40 meses, la supervivencia libre de progresión a 2 años y la supervivencia global fueron del 34% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 21 a 47) y del 36% (IC del 95%, 23 a 49), respectivamente.

CONCLUSIONES

El tratamiento con ViPOR se asoció con remisiones duraderas en pacientes con subtipos moleculares específicos de DLBCL y se asoció con eventos adversos principalmente reversibles.

Referencias

Christopher Melani, Rahul Lakhotia, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2401532

Link: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2401532

Fuente

BioPress