Johnson & Johnson Innovative Medicine ha anunciado la publicación en la revista The New England Journal of Medicine (NEJM) de los resultados del ensayo fase 2b FRONTIER 1 de JNJ-2113¹ JNJ-2113 es el primer y único péptido dirigido en estudio que se administra por vía oral y está diseñado para bloquear el receptor de la IL-23.^1,2 IL-23 desempeña un papel esencial en la activación patogénica de los linfocitos T en la psoriasis en placas de moderada a grave y sustenta la respuesta inflamatoria en la psoriasis y en otras enfermedades dermatológicas y gastroenterológicas mediadas por la IL-23.^3,4 El ensayo clínico FRONTIER 1 alcanzó el criterio de valoración principal y todos los secundarios al evaluar el uso de JNJ-2113 en adultos con psoriasis en placas de moderada a grave.¹

El criterio de valoración principal del estudio fue la reducción respecto al valor basal de al menos un 75% en la puntuación del índice de gravedad y área de la psoriasis (respuesta PASI 75) en la semana 16. Los resultados del ensayo demostraron una respuesta PASI 75 significativa dependiente de la dosis en la semana 16 en pacientes adultos que recibieron JNJ-2113 en comparación con los pacientes tratados con placebo, con un 79% de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 75 en el grupo de la dosis más alta probada de 100 mg dos veces al día. Los datos fueron coherentes con los criterios de valoración secundarios, de modo que los pacientes que recibieron la dosis más alta de JNJ-2113 alcanzaron una respuesta PASI 100 del 40% y una IGA 0 (aclaramiento completo) del 45%.¹

“El conocimiento científico que respalda los tratamientos avanzados para las enfermedades inflamatorias inmunomediadas, como la psoriasis, ha avanzado en las últimas décadas y los pacientes desean poder contar con opciones terapéuticas que combinen la eficacia de los tratamientos de referencia con un perfil de seguridad aceptable y con vías de administración flexibles”, ha señalado el Dr. Robert Bissonnette, director ejecutivo y médico de Innovaderm Research en Montreal (Canadá)^c. “Los datos del estudio fase 2b FRONTIER 1, tal y como se publican en NEJM , son muy alentadores para el programa de desarrollo clínico en curso y ofrecen razones para confiar en poder seguir investigando el agente experimental JNJ-2113 como tratamiento oral que pueda suponer una opción terapéutica atractiva y cómoda para los pacientes”.

Las mejoras también fueron coherentes con los resultados reportados por los pacientes (PROs) hasta la semana 16.¹ Los pacientes tratados con JNJ-2113 presentaron una mejoría superior respecto al inicio en la gravedad de los síntomas relacionados con la enfermedad en la semana 16, según la evaluación del diario de síntomas y signos de la psoriasis (PSSD)^d.¹ Entre los pacientes con puntuaciones basales superiores a 1 en el índice dermatológico de calidad de vida (DLQI)^e, la proporción de pacientes tratados con JNJ-2113 que alcanzaron puntuaciones del DLQI de 0/1 (sin impacto en la calidad de vida) en la semana 16 fue superior a la de los tratados con placebo.¹

En este estudio fase 2, las tasas de acontecimientos adversos (AA) fueron en general similares entre los grupos tratados con JNJ-2113 y con placebo.¹ Los AA más frecuentes (≥5% de cualquier grupo de tratamiento) fueron infección por COVID-19, nasofaringitis, infección de vías respiratorias altas, diarrea, cefalea y tos. No se observó ninguna relación entre el grupo que recibió JNJ-2113 y la aparición de AA o AA graves.¹

El tratamiento con JNJ-2113 también se asoció con niveles séricos más bajos de beta-defensina 2 (hBD-2) en comparación con placebo, ya desde la semana 4.¹ El nivel más bajo de hBD-2 se observó con la dosis de 100 mg dos veces al día, a partir de la semana 8.¹ Anteriormente se había observado que niveles más bajos de hBD-2 se correlacionan con respuesta clínica e indican inhibición del eje IL-17/IL-23.^5,6,7

“Los efectos de la psoriasis en placas de moderada a grave se dejan sentir en todos los aspectos de la vida y muchos pacientes no buscan tratamientos avanzados porque les preocupa su administración por vía inyectable y prefieren una opción terapéutica oral”, ha señalado el Dr. Lloyd Miller, vicepresidente y jefe del área terapéutica de Inmunodermatología de Johnson & Johnson Innovative Medicine. “Los resultados del estudio publicados en NEJM nos animan, incluida la consistencia entre los resultados clínicos y los referidos por los pacientes y los biomarcadores objetivos. Si se aprueba, JNJ-2113 puede llegar a mejorar tanto los resultados clínicos como la calidad de vida de los pacientes”.

“Aproximadamente doce millones de personas en Europa padecen psoriasis, una enfermedad que puede afectar de manera importante a todos los aspectos de la vida de una persona, incluidas sus relaciones y su bienestar emocional”, ha señalado el Dr. Andreas Pinter, director de investigación clínica de la Universidad Goethe de Frankfurt am Main (Alemania). “Estos datos de un estudio fase 2 nos aportan información sobre JNJ-2113, un péptido dirigido inhibidor del receptor de la IL-23 de administración oral, y demuestran el potencial que puede ofrecer para un cambio en el manejo de la psoriasis de moderada a grave”.

El programa de desarrollo clínico fundamental ICONIC fase 3 de JNJ-2113 en pacientes adultos y adolescentes con psoriasis en placas de moderada a grave se puso en marcha con dos estudios en el cuarto trimestre de 2023 (ICONIC-LEAD y ICONIC-TOTAL) en virtud del acuerdo de licencia y colaboración entre Protagonist Therapeutics, Inc. y Janssen Biotech, Inc.^8,9,10 ICONIC-LEAD es un estudio controlado aleatorizado (ECA) para evaluar el perfil de seguridad y eficacia de JNJ-2113 en comparación con placebo en participantes con psoriasis en placas de moderada a grave, con una barra de eficacia superior de PASI 90 y puntuación IGA de 0 o 1 con al menos una mejora de 2 grados como criterios de valoración coprincipales.⁹ ICONIC-TOTAL es un ECA para evaluar la eficacia y seguridad de JNJ-2113 en comparación con placebo para el tratamiento de la psoriasis en participantes con una gravedad al menos moderada que afecta a zonas especiales (por ejemplo, cuero cabelludo, genitales y/o palmas de las manos y plantas de los pies) con una puntuación IGA global de 0 a 1 con una mejoría de al menos 2 grados como criterio de valoración principal.¹⁰ Otros estudios fase 3 del programa de desarrollo tienen previsto dar comienzo en el primer trimestre de 2024, incluidos ICONIC-ADVANCE 1 y ICONIC-ADVANCE 2, que evaluarán la seguridad y eficacia de JNJ-2113 en comparación con placebo y deucravacitinib.^11,12

Los resultados del ensayo clínico FRONTIER 1 sugieren el potencial de JNJ-2113 en todo el espectro de enfermedades adicionales mediadas por la IL-23.^2,13 La compañía ha iniciado el estudio ANTHEM-UC fase 2b para evaluar la seguridad y eficacia de JNJ-2113 en comparación con placebo en participantes con colitis ulcerosa de actividad moderada a grave.¹³

Notas del redactor:

1. La puntuación PASI clasifica la cantidad de superficie corporal cubierta por placas psoriásicas y la intensidad del enrojecimiento, infiltración y descamación de las placas.¹⁴
2. La escala IGA tiene cinco puntos para calificar la gravedad del 0 al 4, donde 0 indica una piel aclarada, 2 que la enfermedad es leve, 3 moderada y 4 grave.¹
3. El Dr. Robert Bissonnette es consultor remunerado de Johnson & Johnson Innovative Medicine. No ha sido compensado por ningún trabajo para los medios.
4. El PSSD es un diario de síntomas y signos reportados por los pacientes que evalúa la gravedad de seis síntomas (picor, tirantez de la piel, quemazón, escozor y dolor) y cinco signos (sequedad, agrietamiento, descamación, desprendimiento, enrojecimiento y sangrado) de la psoriasis. Una mejora (reducción) de 40 puntos o más se considera clínicamente significativa.¹
5. El DLQI mide cómo afecta cualquier enfermedad cutánea a la vida diaria y evalúa síntomas, sentimientos, actividades diarias, ocio, trabajo/estudios, relaciones/sexo y efectos del tratamiento.¹⁵

Acerca de FRONTIER 1 (EudraCT 2021-003700-41)

El ensayo FRONTIER 1 fase 2b (EudraCT 2021-003700-41) es un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que evalúa la administración de tres dosis una vez al día y de dos dosis dos veces al día de JNJ‑2113 por vía oral.^1,16 Se ha diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de JNJ-2113 en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave.¹ Se distribuyó aleatoriamente a 255 participantes en seis grupos de tratamiento (placebo [n=43], 25 mg una vez al día [n=43], 25 mg dos veces al día [n=41], 50 mg una vez al día [n=43], 100 mg una vez al día [n=43] y 100 mg dos veces al día [n=42]).¹ La duración total del ensayo fue de 24 semanas, que incluyeron un periodo de selección de cuatro semanas, un periodo de tratamiento de 16 semanas y un periodo de seguimiento de la seguridad de cuatro semanas.¹

El criterio de valoración principal del ensayo clínico fue la proporción de pacientes que alcanzó una respuesta PASI 75 en semana 16.¹ Los criterios de valoración secundarios en la semana 16 incluyeron la variación respecto al inicio en la puntuación PASI total, la proporción de participantes que alcanzó una respuesta PASI 90 y PASI 100, la proporción de participantes que alcanzó una puntuación de la evaluación global de investigador (IGA) de piel aclarada (0) o mínimamente afectada (1), la variación respecto al inicio de la superficie corporal afectada (BSA, por sus siglas en inglés), el cambio respecto al inicio en las puntuaciones de los síntomas del diario de síntomas y signos de la psoriasis (PSSD), la proporción de participantes que alcanzó una puntuación de los síntomas de PSSD de 0 entre los participantes con una puntuación inicial de los síntomas ≥1, la proporción de participantes que alcanzó un índice dermatológico de calidad de vida (DLQI) de 0 o 1 entre los participantes con una puntuación inicial del DLQI >1, la variación respecto al inicio en la puntuación del dominio del sistema de información de medición de resultados referidos por los pacientes (PROMIS-29), la proporción de participantes que alcanzó una mejora de ≥5 puntos desde el valor inicial en la puntuación del dominio PROMIS-29 y el número de participantes con acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves hasta las 24 semanas.¹⁶

Acerca de la psoriasis en placas

La psoriasis es una enfermedad inmunomediada que da lugar a una sobreproducción de células cutáneas, lo que provoca placas inflamadas y descamativas que pueden causar picor o dolor.¹⁷ Se calcula que más de 125 millones de personas en todo el mundo viven con la enfermedad.¹⁸ Se considera que casi una cuarta parte de las personas con psoriasis tiene un cuadro de moderado a grave.¹⁸ Padecer psoriasis puede suponer un reto y repercutir en la vida más allá de la salud física de una persona, incluida la salud emocional, las relaciones y el manejo de los factores estresantes de la vida.¹⁹

Acerca de JNJ-77242113 (JNJ-2113)

JNJ-2113 se descubrió conjuntamente y se está desarrollando en virtud del acuerdo de licencia y colaboración entre Protagonist Therapeutics y Johnson & Johnson. Johnson & Johnson conserva los derechos mundiales exclusivos para desarrollar JNJ-2113 en ensayos clínicos de fase 2 y posteriores, y para comercializar compuestos derivados de la investigación realizada en virtud del acuerdo para una amplia gama de indicaciones.^20,21,22

El agente experimental JNJ-2113 es el primer péptido dirigido de administración oral diseñado para bloquear el receptor de la IL-23,² que sustenta la respuesta inflamatoria en la psoriasis en placas de moderada a grave y otras enfermedades mediadas por la IL-23.^3,4 JNJ-2113 se une al receptor de la IL-23 con una afinidad picomolar de un solo dígito y ha demostrado una inhibición potente y selectiva de la señalización de la IL-23 en linfocitos T humanos.²³ El acuerdo de licencia y colaboración establecido entre Protagonist y Janssen Biotech, Inc. en 2017 permitió a ambas compañías colaborar para descubrir y desarrollar compuestos de nueva generación que, en última instancia, dieron lugar a JNJ-2113.²⁴

Referencias

1. Bissonnette R, et al. An oral interleukin-23–receptor antagonist peptide for plaque psoriasis. N Engl J Med. 2024;390:510-21. DOI: 10.1056/NEJMoa2308713.
2. Bissonnette R, et al. Data presentation. A phase 2, randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of oral JNJ-77242113 for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis: FRONTIER 1. Presentado en WCD 2023, July 3-8.
3. Razawy W, et al. The role of IL-23 receptor signaling in inflammation mediated erosive autoimmune arthritis and bone remodeling. Eur J Immunol. 2018 Feb; 48(2): 220–229.
4. Tang C, et al. Interleukin-23: as a drug target for autoimmune inflammatory diseases. Immunology. 2012 Feb; 135(2): 112–124.
5. Kolbinger F, et al. β-Defensin 2 is a responsive biomarker of IL-17A-driven skin pathology in patients with psoriasis. J Allergy Clin Immunol 2017;139:923-32.
6. Morita A, et al. Assessment of serum biomarkers in patients with plaque psoriasis on secukinumab. J Dermatol 2020;47:452-7.
7. Jansen PA, et al. β-Defensin-2 protein is a serum biomarker for disease activity in psoriasis and reaches biologically relevant concentrations in lesional skin. PLoS One. 2009 Mar; 4(3): e4725. doi: 10.1371/journal.pone.0004725. PMID: 19266104; PMCID: PMC2649503.
8. Protagonist Therapeutics: Nota de prena. Protagonist Announces Advancement of JNJ-2113 Across Multiple Indications. Available at  https://www.accesswire.com/791174/protagonist-announces-advancement-of-jnj-2113-across-multiple-indications. Acceso febrero 2024
9. Clinicaltrials.gov. A study of JNJ-2113 in adolescent and adult participants with moderate-to-severe plaque psoriasis (ICONIC-LEAD). Identifier NCT06095115.  https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06095115. Acceso febrero 2024
10. Clinicaltrials.gov. A study of JNJ-2113 for the treatment of participants with plaque psoriasis involving special areas (scalp, genital, and/or palms of the hands and the soles of the feet) (ICONIC-TOTAL). Identifier NCT06095102. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06095102. . Acceso febrero 2024.
11. Clinicaltrials.gov. A Study of JNJ-77242113 for the Treatment of Participants With Moderate to Severe Plaque Psoriasis. Identifier NCT06143878. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06143878 . Acceso febrero 2024.
12. Clinicaltrials.gov. A Study of JNJ-77242113 for the Treatment of Participants With Moderate to Severe Plaque Psoriasis (ICONIC-ADVANCE 2) Identifier NCT06220604. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06220604 >Acceso febrero 2024.
13. Clinicaltrials.gov. A study of JNJ-2113 in participants with moderately-to-severely active ulcerative colitis (ANTHEM-UC). Identifier NCT06049017. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06049017 Acceso febrero 2024.
14. Thompson Jr, D. How the Psoriasis Area and Severity Index works. Everyday Health. Disponible en: https://www.everydayhealth.com/psoriasis/living-with/how-the-pasi-index-works . Acceso febrero 2024.
15. Paudyal P, et al. “DLQI Seems to be ‘Action’, and Skindex-29 Seems to be ‘Emotion’”: Qualitative Study of the Perceptions of Patients with Psoriasis or Eczema on Two Common Dermatology-specific Quality of Life Measures. Acta Derm Venereol. 2020 Apr; 100(8).
16. EU Clinical Trials Register. A study of JNJ-2113 in participants with moderate-to-severe plaque psoriasis (FRONTIER 1). EudraCT 2021-003700-41. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2021-003700-41/ES Acceso febrero 2024. 
17. National Psoriasis Foundation. About psoriasis. Disponible en:  https://www.psoriasis.org/about-psoriasis Acceso febrero 2024.
18. National Psoriasis Foundation. Psoriasis statistics. Disponible en:  https://www.psoriasis.org/content/statistics . Acceso febrero 2024.
19. National Psoriasis Foundation. Life with psoriasis. Disponible en: https://www.psoriasis.org/life-with-psoriasis/ . Acceso febrero 2024.
20. Protagonist Therapeutics. Press release. Protagonist Therapeutics announces amendment of agreement with Janssen Biotech for the continued development and commercialization of IL-23 antagonists. Disponible en: https://www.prnewswire.com/news-releases/protagonist-therapeutics-announces-amendment-of-agreement-with-janssen-biotech-for-the-continued-development-and-commercialization-of-il-23-antagonists-301343621.html . Acceso febrero 2024
21. Protagonist Therapeutics. Press release. Protagonist reports positive results from Phase 1 and pre-clinical studies of oral Interleukin-23 receptor antagonist JNJ-2113. https://www.prnewswire.com/news-releases/protagonist-reports-positive-results-from-phase-1-and-pre-clinical-studies-of-oral-interleukin-23-receptor-antagonist-jnj-2113-301823039.html . Acceso febrero 2024
22. Protagonist Therapeutics. Press release. Protagonist Therapeutics announces positive topline results for Phase 2b FRONTIER 1 clinical trial of oral IL-23 receptor antagonist JNJ-2113 (PN-235) in psoriasis. >Disponible en: https://www.prnewswire.com/news-releases/protagonist-therapeutics-announces-positive-topline-results-for-phase-2b-frontier-1-clinical-trial- of-oral-il-23-receptor-antagonist-jnj-2113-pn-235-in-psoriasis-301764181.html . Acceso febrero
23. Pinter A, et al. Data Presentation. JNJ-77242113 Treatment Induces a Strong Systemic Pharmacodynamic Response Versus Placebo in Serum Samples of Patients with Plaque Psoriasis: Results from the Phase 2, FRONTIER 1 Study. Presented at EADV 2023, October 11-14.
24. Johnson & Johnson. Press release. Janssen enters into worldwide exclusive license and collaboration agreement with Protagonist Therapeutics, Inc. for the oral Interlukin-23 receptor antagonist drug candidate for the treatment of Inflammatory Bowel Disease. Disponible en: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-enters-into-worldwide-exclusive-license-and-collaboration-agreement-with-protagonist-therapeutics-inc-for-the-oral-interlukin-23-receptor-antagonist-drug-candidate-for-the-treatment-of-inflammatory-bowel-disease . Acceso febrero 2024.

Fuente: Johnson & Johnson