Las reacciones inflamatorias son mecanismos esenciales de defensa inmune innata y adaptativa. Sirven para proteger al organismo de infecciones y daños tisulares. Sin embargo , en enfermedades autoinmunes como  la artritis reumatoide (AR), esta función protectora está desregulada. En lugar de combatir patógenos exógenos, las células inmunitarias atacan el propio tejido sano del cuerpo, especialmente la membrana sinovial. Esto conduce a una respuesta inflamatoria crónica que puede provocar una destrucción articular progresiva y complicaciones sistémicas.

Mayores necesidades de energía durante la inflamación.

En los procesos inflamatorios, la necesidad de energía en el tejido afectado aumenta significativamente porque las células inmunes como los monocitos y los macrófagos se activan y los procesos metabólicos aumentan. Este aumento del recambio energético se expresa, entre otras cosas, en un calentamiento local, como se observa, por ejemplo, en las articulaciones inflamadas de pacientes reumáticos. El calor se genera mediante el aumento de la circulación sanguínea y el aumento del metabolismo celular, necesario para combatir el estímulo inflamatorio.

Pruebas de estrés en monocitos: ¿Qué pasa cuando falta energía?

El equipo alrededor del Prof. Dr. Ulf Wagner, jefe del departamento de reumatología del Hospital Universitario de Leipzig, investigó cómo se relacionan las necesidades energéticas de las células con las reacciones inflamatorias [1]. En experimentos de laboratorio, los investigadores realizaron pruebas de estrés específicas en monocitos. Cuando se producen estímulos inflamatorios, los glóbulos blancos migran de la sangre al tejido y se convierten en macrófagos. Estos juegan un papel clave en la defensa inicial contra las infecciones.

Al extraer oxígeno y glucosa, examinamos cómo reaccionan los monocitos ante esta situación estresante. El estudio demostró que los monocitos no sufren una desintegración apoptótica por falta de oxígeno y glucosa, sino que aumentan la respuesta inflamatoria. El responsable de este efecto es el llamado inflamasoma NLRP3, un complejo multiproteico que actúa como sensor intracelular y se activa durante el estrés metabólico. Su activación conduce a la liberación de citoquinas proinflamatorias como la interleucina-1 beta (IL-1β), que desempeña un papel central en la amplificación y el mantenimiento de los procesos inflamatorios.

El mecanismo molecular: el papel clave de Rac1

Un hallazgo central del estudio [2] se refiere a la proteína Rac1, que es esencial para el funcionamiento de los monocitos. Rac1 normalmente está unido a la membrana celular mediante un proceso bioquímico llamado prenilación.

“Cuando falta oxígeno y azúcar, esta proteína no se modifica correctamente y con ello se activa el inflamasoma NLRP3. Esto aumenta la reacción inflamatoria”, explica el profesor Wagner.

¿Potencial para nuevos enfoques terapéuticos?

Otro hallazgo importante del estudio es que la inhibición de Rac1 puede atenuar la respuesta inflamatoria. En experimentos, la inhibición de la proteína resultó en una reducción de la liberación de IL-1β. Este resultado podría abrir nuevas posibilidades para enfoques terapéuticos.

Hasta ahora, se han llevado a cabo experimentos con ingredientes activos que no están aprobados para el tratamiento de la artritis reumatoide y, por lo tanto, se utilizan fuera de etiqueta. El profesor Wagner todavía ve potencial para el futuro: "El objetivo debe ser desarrollar inhibidores de Rac1 específicos y mejor tolerados".

Importancia para la práctica clínica.

Un medicamento ya aprobado que puede funcionar de manera similar es  la azatioprina . Sin embargo, este ingrediente activo, que tiene propiedades inmunosupresoras, ahora rara vez se usa para la AR debido a la disponibilidad de terapias más modernas. Sin embargo, los resultados de la investigación de Leipzig muestran que los medicamentos establecidos pueden servir como base para nuevos enfoques terapéuticos.

"Esperamos que los resultados de nuestra investigación conduzcan a largo plazo a nuevas opciones diagnósticas y terapéuticas para las enfermedades inflamatorias reumáticas y inflamatorias", resume el profesor Wagner.

De la investigación básica a la aplicación

Los resultados del estudio subrayan la importancia de la investigación reumatológica e inmunológica básica. El siguiente paso es el desarrollo de ingredientes activos que puedan regular específicamente el mecanismo descrito. De este modo, la investigación podría allanar el camino hacia terapias mejoradas que no sólo sean más efectivas sino también mejor toleradas.

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